CN104030936A

CN104030936A - 一种制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法

Info

Publication number: CN104030936A
Application number: CN201310075544.XA
Authority: CN
Inventors: 安晓霞; 吕峰; 邓义; 刘宝玉; 于洋
Original assignee: DAFENG CHUANGNUO PHARMACEUTICAL Co Ltd; SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd; Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: DAFENG CHUANGNUO PHARMACEUTICAL Co Ltd; SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd; Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-03-08
Filing date: 2013-03-08
Publication date: 2014-09-10

Abstract

本发明涉及一种制备3-氨甲酰甲基-5甲基己酸的方法，所述方法包括如下步骤：a)将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸用缩合剂进行缩合反应得到式Ⅰ所示的中间体：3-异丁基戊二酰亚胺；b)将式Ⅰ所示的中间体在碱性条件下进行水解得到式Ⅱ所示的化合物：3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸；具体反应路线如下所示：

Description

一种制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法

技术领域

本发明涉及一种制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

普瑞巴林(pregabalin,1)，化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，结构式如下：

普瑞巴林是新一代神经痛治疗药物，是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物，钙离子通道调节剂。通过调节过度兴奋的神经元，减少兴奋性神经递质的过度释放，用于治疗带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛。

该药由美国辉瑞公司研究开发，于2004年6月首次在欧洲上市，用于治疗癫痫病。目前，FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)。

专利WO9638405最早报道了普瑞巴林的制备方法如下：

即，3-异丁基戊二酸经脱水生成3-异丁基戊二酸酐，而后氨解得到3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，然后进行手性拆分得到R-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸，该手性中间体经霍夫曼重排后得到S-3-氨甲基-5-甲基己酸（普瑞巴林），其中拆分得到的副产物S-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸可经消旋后回收利用进而降低生产成本。

上述合成方法得到的副产物S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是普瑞巴林工艺中中间体R-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸的对映异构体，其消旋回收的方法主要有如下两种方法：

方法一、专利WO9638405中公开了如下方法：

将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸经浓盐酸水解后得到消旋的3-异丁基戊二酸，后者再经脱水、氨解得到消旋的3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，总收率在60%左右，但是该方法反应时间长、步骤多、氨解转化率不高（部分酸酐水解为3-异丁基戊二酸）、后处理过程废酸废水多，不适合工业化要求。

方法二、印度专利IN2009MU01327和IN2009CH03175中公开了如下方法：

将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸在有机碱例如哌啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺等有机碱催化下（IN2009MU01327报道）或在酸例如对甲苯磺酸、盐酸、硫酸等催化下（IN2009CH03175报道），用甲苯回流10-24h得到3-异丁基戊二酰亚胺，再经水解得到消旋的3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。该方法虽然步骤较短，但是转化率较低，会有部分原料水解为3-异丁基戊二酸，且反应时间长，反应温度高，也不利于工业化应用。

综上所述，现有技术中回收S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法存在条件苛刻、反应时间长、产率较低、工业废水多等缺陷，不能满足工业化生产要求。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种适合工业化制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，所述方法包括如下步骤：

a)将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸用缩合剂进行缩合反应得到式Ⅰ所示的中间体：3-异丁基戊二酰亚胺；

b)将式Ⅰ所示的中间体在碱性条件下进行水解，得到式Ⅱ所示的化合物：3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸；

具体反应路线如下所示：

其特征在于：所述缩合剂选用N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)、4,5-二氰基咪唑及N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯中的至少一种。

作为优选方案，所述缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐中的至少一种。

作为优选方案，所述步骤a）包括如下操作：将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和缩合剂加入有机溶剂A中，在20～100℃下进行缩合反应；反应完成，过滤，收集滤液。

作为优选方案，步骤a）中所述的缩合反应的温度为40～80℃。

作为优选方案，步骤a）中所述的有机溶剂A选用四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

作为优选方案，步骤a）中所述的缩合剂与S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比为0.5:1～2.0:1，进一步优选为1.0:1～1.2:1。

作为优选方案，步骤b）中所述的碱性条件由无机碱水溶液形成。

作为进一步优选方案，步骤b）中所述的无机碱水溶液选用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液及氨水溶液中的至少一种。

作为进一步优选方案，步骤b）中所述的无机碱水溶液的质量浓度为10～30%。

另外，本发明中所述缩合剂的中文名称与英文简称的对照见表1所示：

表1：缩合剂的名称对照表

英文简称	中文名称
		DIC	N,N-二异丙基碳二亚胺
DCC	N,N-二环己基碳二亚胺
		HOBT	1-羟基苯并三唑
EDC·HCl	1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐
		CDI	羰基二咪唑
BOP-Cl	双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯
		CDT	N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)
DCI	4,5-二氰基咪唑
		DSC	N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯

与现有技术相比，本发明所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，因所选用的缩合剂，具有反应条件温和、反应时间短、后处理简单，可以大幅减少废水、废酸的排放，工艺更加安全环保，并且质量总收率可达85%以上且HPLC纯度可达98%以上等优点，可大大降低普瑞巴林的生产成本低，更加适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

实施例1

将（18.7g，0.10mol）S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和(24.7g，0.12mol)DCC加入（100mL）四氢呋喃中，在40℃进行缩合反应；当TLC监测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，V/V）原料反应完毕（约5小时），降温至室温，过滤，收集滤液；向滤液中加入20%NaOH水溶液100mL，在30℃搅拌1h；浓缩除去四氢呋喃，向浓缩得到的水相中滴加浓盐酸至pH为1.0，体系析出大量白色固体；降温至0～5℃，继续搅拌1h，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥12h，即得白色固体3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸16.5g（质量收率为88.2%，HPLC纯度为98.7%)。

实施例2

将（18.7g，0.1mol）S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、(22.8g，0.15mol)HOBT和（19.2g，0.1mol）EDC·HCl加入（200mL）甲苯中，在100℃进行缩合反应；当TLC监测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，V/V）原料反应完毕（约3小时），降温至室温，过滤，收集滤液；在滤液中加入20%NaOH溶液80mL，在30℃搅拌1h；浓缩除去甲苯，向浓缩得到的水相中滴加浓盐酸至pH为1.0，体系析出大量白色固体；降温至0～5℃，继续搅拌1h，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥12h，即得白色固体3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸16.4g（质量收率为87.7%，HPLC纯度为98.3%)。

实施例3

将（18.7g，0.10mol）S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和(28.0g，0.11mol)BOP-Cl加入（80mL）DMF中，在50℃进行缩合反应；当TLC监测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，V/V）原料反应完毕（约7小时），降温至室温，过滤，收集滤液；在滤液中加入20%NaOH溶液100mL，在30℃搅拌1h；浓缩除去DMF，向浓缩得到的水相中滴加浓盐酸至pH为1.0，体系析出大量白色固体；降温至0～5℃，继续搅拌1h，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥12h，即得白色固体3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸16.1g（质量收率为86.3%，HPLC纯度为98.1%)。

实施例4

将（18.7g，0.10mol）S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和(16.2g，0.10mol)CDI加入（100ml）二氧六环中，在80℃进行缩合反应；当TLC监测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，V/V）原料反应完毕（约3小时），降温至室温，过滤，收集滤液；在滤液中加入20%NaOH溶液50mL，在30℃搅拌1h；浓缩除去二氧六环，向浓缩得到的水相中滴加浓盐酸至pH为1.0，体系析出大量白色固体；降温至0～5℃，继续搅拌1h，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥12h，即得白色固体3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸16.2g（质量收率为86.6%，HPLC纯度为99.3%)。

实施例5

将（18.7g，0.10mol）S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和(20.5g，0.08mol)DSC加入（100mL）乙腈中，在60℃进行缩合反应；当TLC监测（展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，V/V）原料反应完毕（约3小时），降温至室温，过滤，收集滤液；在滤液中加入20%NaOH溶液100mL，在30℃搅拌1h；浓缩除去乙腈，向浓缩得到的水相中滴加浓盐酸至pH为1.0，体系析出大量白色固体；降温至0～5℃，继续搅拌1h，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥12h，即得白色固体3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸16.0g（质量收率为85.5%，HPLC纯度为98.3%)。

最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，所述方法包括如下步骤：

具体反应路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述步骤a）包括如下操作：将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和缩合剂加入有机溶剂A中，在20～100℃下进行缩合反应；反应完成，过滤，收集滤液。

4.根据权利要求3所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为40～80℃。

5.根据权利要求3所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述的有机溶剂A选用四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

6.根据权利要求3所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述缩合剂与S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比为0.5:1～2.0:1。

7.根据权利要求6所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述缩合剂与S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比为1.0:1～1.2:1。

8.根据权利要求1所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：步骤b）中所述的碱性条件由无机碱水溶液形成。

9.根据权利要求8所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述的无机碱水溶液选用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液及氨水溶液中的至少一种。

10.根据权利要求8所述的制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于：所述的无机碱水溶液的质量浓度为10～30%。