CN110878032A - 一种n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑苄基乙脒盐酸盐的合成方法,主要包括三个步骤1、将苄基羟胺盐酸盐加入甲苯中,低温下加入氢氧化钠水溶液,分去水层,得到苄基羟胺甲苯溶液;2、将乙腈加入上述基羟胺甲苯溶液中,升温反应,反应完毕后浓缩去除溶剂,得到中间体1;3、将中间体1、乙酸乙酯、雷尼镍加入高压釜中,于一定温度通氢氢化,滤除催化剂,加入氯化氢甲醇溶液,冷却析晶,得到目标产物,纯度>95%。本合成路线条件温和,产品质量好、三废少、后处理简便,符合当前绿色化学的要求具有明显的经济、社会效益,有良好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及一种脒类化合物的合成工 艺。
技术背景
脒类化合物作为医药、农药应用上重要的中间体,在医药及化工 领域有广泛的应用,其合成方法一直是重点关注的对象。其中N-苄 基乙脒盐酸盐是重要的医药中间体,其化学结构如下:
该中间体于专利WO2015/5615,2015,A1中报道的合成路线如图 1所示,该工艺产物含量低,生产过程中产生大量的氯化氢气体,强 腐蚀性,不利于工业化生产,且产生大量三废问题,造成环境污染。
发明内容
针对上述不足,本发明提供一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法, 合成路线如图2所示,克服了原生产工艺的环境污染问题,且产品产 率高,纯度佳,具有良好的工业化前景。
为实现上述目,本发明采用以下技术方案:
一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,包括以下步骤:
I:将苄基羟胺盐酸盐加入过量的甲苯中,在氮气保护下搅拌冷 却至0~15℃,反应2-4h,加入氢氧化钠水溶液调节PH至9-10,静 置,分去水层,加入干燥剂吸水,过滤得到苄基羟胺甲苯溶液;
II:将乙腈加入上述苄基羟胺甲苯溶液中,升温至50~80℃反 应3-8h,反应完毕后浓缩去除甲苯溶剂,得到中间体1;所述苄基羟 胺甲苯:乙腈的摩尔比为1:2;
III:将中间体1、乙酸乙酯、雷尼镍加入高压釜中,氮气置换 后通入氢气至0.6-1.0Mpa,升温至50-80℃,滤除雷尼镍,加入氯化 氢甲醇溶液调节PH至2-3,冷却至0~5℃析晶,得到目标产物N-苄 基乙脒盐酸盐。本合成路线反应条件温和,易于实现,对生产条件的要求低,节约成本,同时本合成路线不产生氯化氢等腐蚀性气体,绿 色环保,对生产人员友好。
进一步的,上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,所述步骤I中 的冷却温度为0~5℃,反应时间3h。本反应条件温和,易于实现。
进一步的,上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,所述干燥剂为 硫酸钠。硫酸钠作为干燥剂,原料易得,成本低。
进一步的,上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,所述步骤II中 的反应温度为65~70℃,反应时间5h。步骤II的反应温度控制在 65-70℃时产率最高。
进一步的,上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,所述步骤III 中的氮气置换的次数为3次。多次试验发现,氮气置换3次以上,产 率最高。
进一步的,上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,所述步骤III 中高压釜的压力为0.8Mpa,反应温度65~70℃,反应时间5h。在压力 为0.8Mpa时,即可达到较为满意的产率。
进一步的,上述N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法在药物合成中的 应用。N-苄基乙脒盐酸盐是医药工业中重要的中间体,具有广阔的应 用前景和巨大的需求量。
根据以上技术方案可以得出,本发明具有以下有益效果:本合成 路线反应条件温和,产品质量好、三废少、不产生腐蚀性气体,后处 理简便,符合当前绿色化学的要求,具有明显的经济、社会效益,有 良好的工业化应用前景。
附图说明
图1为现有技术中N-苄基乙脒盐酸盐的合成路线;
图2为本发明N-苄基乙脒盐酸盐的合成路线。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例,进一步阐明本发明,这些实施例只 是为了说明问题,并不是一种限制。
实施例1
N-苄基乙脒盐酸盐的合成,包括以下步骤:
I:将苄基羟胺盐酸盐20g(0.125mol)、甲苯100ml加入250ml 反应瓶,氮气保护下搅拌冷却至0℃反应2小时,用2M氢氧化钠水 溶液调PH至,9-10,静置,分去下层水层,有机层加入硫酸钠5g干 燥,过滤,将滤液加入反应瓶;
II:在上述反应瓶中加入乙腈10.25g(0.25mol),氮气保护下 升温至50℃,保温3小时,负压浓缩至不出液,得中间体1 17.2g, 收率84%。;
III:将中间体1 17.2g、乙酸乙酯100ml、雷尼镍2g加入高压 釜,氮气置换2次后通入氢气至0.6MPa,升温至50℃反应3小时, 冷却至室温,过滤,母液用氯化氢甲醇溶液调PH至2-3,搅拌冷却 至0℃,过滤,得N-苄基乙脒盐酸盐16.4g,纯度95%,收率77%。
实施例2
N-苄基乙脒盐酸盐的合成,包括以下步骤:
I:将苄基羟胺盐酸盐20g(0.125mol)、甲苯100ml加入250ml 反应瓶,氮气保护下搅拌冷却至5℃反应3小时,用2M氢氧化钠 水溶液调PH至,9-10,静置,分去下层水层,有机层加入硫酸钠 5g干燥,过滤,将滤液加入反应瓶;
II:在上述反应瓶中加入乙腈10.25g(0.25mol),氮气保护 下升温至70℃,保温5小时,负压浓缩至不出液,得中间体1 18.9g, 收率92%;
III:将中间体1 18.9g、乙酸乙酯100ml、雷尼镍2g加入高压 釜,氮气置换3次后通入氢气至0.8MPa,升温至70℃反应5小时, 冷却至室温,过滤,母液用氯化氢甲醇溶液调PH至2-3,搅拌冷却 至5℃,过滤,得N-苄基乙脒盐酸盐19.1g,纯度98.5%,收率90%。
实施例3
N-苄基乙脒盐酸盐的合成,包括以下步骤:
I:将苄基羟胺盐酸盐20g(0.125mol)、甲苯100ml加入250ml 反应瓶,氮气保护下搅拌冷却至5℃反应4小时,用2M氢氧化钠 水溶液调PH至,9-10,静置,分去下层水层,有机层加入硫酸钠 5g干燥,过滤,将滤液加入反应瓶;
II:在上述反应瓶中加入乙腈10.25g(0.25mol),氮气保护 下升温至80℃,保温8小时,负压浓缩至不出液,得中间体1 18.2g, 收率88%;
III:将中间体1 18.2g、乙酸乙酯100ml、雷尼镍2g加入高压 釜,氮气置换3次后通入氢气至1.0MPa,升温至80℃反应8小时, 冷却至室温,过滤,母液用氯化氢甲醇溶液调PH至2-3,搅拌冷却 至0℃,过滤,得N-苄基乙脒盐酸盐17.6g,纯度99%,收率83%。
总结,根据上述3个实施例可以得出结论,本合成路线反应条件 温和,产品收率高、三废少、后处理简便,符合当前绿色化学的要求。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领 域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出 若干改进,这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
I:将苄基羟胺盐酸盐加入过量的甲苯中,在氮气保护下搅拌冷却至0~15℃,反应2-4h,加入氢氧化钠水溶液调节PH至9-10,静置,分去水层,加入干燥剂吸水,过滤得到苄基羟胺甲苯溶液;
II:将乙腈加入上述苄基羟胺甲苯溶液中,升温至50~80℃反应3-8h,反应完毕后浓缩去除甲苯溶剂,得到中间体1;所述苄基羟胺甲苯:乙腈的摩尔比为1:2;
III:将中间体1、乙酸乙酯、雷尼镍加入高压釜中,氮气置换后通入氢气至0.6-1.0Mpa,升温至50-80℃反应3-8h,滤除雷尼镍,加入氯化氢甲醇溶液调节PH至2-3,冷却至0~5℃析晶,得到目标产物N-苄基乙脒盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述步骤I中的冷却温度为0~5℃,反应时间3h。
3.根据权利要求2所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述干燥剂为硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述步骤II中的反应温度为65~70℃,反应时间5h。
5.根据权利要求1所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述步骤III中的氮气置换的次数为3次。
6.根据权利要求5所述的一种N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述步骤III中高压釜的压力为0.8Mpa,反应温度65~70℃,反应时间5h。
7.根据权利要求1-6任一项所述的N-苄基乙脒盐酸盐的合成方法在药物合成中的应用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114957042A (zh) * | 2022-07-01 | 2022-08-30 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺 |
CN115043757A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-09-13 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
CN115745838A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-03-07 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种脒类化合物及n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105377819A (zh) * | 2013-07-09 | 2016-03-02 | Cj医药健康株式会社 | 制备苯并咪唑衍生物的方法 |
WO2019016393A1 (en) * | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Antabio Sas | CHEMICAL COMPOUNDS |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105377819A (zh) * | 2013-07-09 | 2016-03-02 | Cj医药健康株式会社 | 制备苯并咪唑衍生物的方法 |
WO2019016393A1 (en) * | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Antabio Sas | CHEMICAL COMPOUNDS |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ZINNER, GERWALT 等: "N1-Hydroxy amidines: syntheses and reactions with isocyanates and 1,1"-carbonyldiimidazole", 《ARCHIV DER PHARMAZIE (WEINHEIM, GERMANY)》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114957042A (zh) * | 2022-07-01 | 2022-08-30 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺 |
CN114957042B (zh) * | 2022-07-01 | 2024-06-07 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺 |
CN115043757A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-09-13 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
CN115745838A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-03-07 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种脒类化合物及n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 |
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