CN110483412B - 一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：5‑溴甲基‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与(4R‑Cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到瑞舒伐他汀叔丁酯。本发明绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，立体选择性好，收率高，制备得到的瑞舒伐他汀叔丁酯纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin CalciumL)，是Astra Zeneca公司的他汀类药物，于2003年在美国上市，商品名Crestor，它具有强大的HMG-CoA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。
瑞舒伐他汀叔丁酯经水解和成盐可以得到瑞舒伐他汀钙，因此是瑞舒伐他汀钙的关键中间体，研究其合成路线具有重要意义，瑞舒伐他汀叔丁酯的结构如下所示：
综述现有的文献报道，目前瑞舒伐他汀叔丁酯的合成路线主要有以下几条：
合成路线一是美国专利US20050124639A1报道的最经典的路线，三苯基磷溴盐与侧链醛经维悌希反应，再经稀盐酸水解得到瑞舒伐他汀叔丁酯。
该路线原料简单易得，是目前工业化生产的主要路线，但是维悌希反应会产生约25％的异构体，经分离纯化后的总收率约60％左右，且产生大量的副产物，物料和环保成本均较高，存在明显不足，需要改进和优化。
合成路线二中国专利CN102219780披露了全取代嘧啶醛与手性四氮唑砜酯通过茱莉亚烯烃化反应、脱保护水解制备瑞舒伐他汀叔丁酯，其合成路线如下：
该路线虽然对接的立体选择性得到了很好的解决，但是侧链难以氧化完全，收率低，成本高，反应的原子经济性差，且烯烃化反应温度为-60℃，对设备要求较高，能耗高，使得该路线的工业化生产困难。
合成路线三是世界专利WO2011132172A1报道的一条新的茱莉亚烯烃化合成瑞舒伐他汀叔丁酯的路线，该路线以2-巯基-5-甲基-1，3，4噻二唑为巯基化合物，经茱莉亚烯烃反应、水解得到瑞舒伐他汀叔丁酯。
该路线解决了路线二侧链难以氧化完全，原料不易获得的不足，但是文中对接反应是超低温反应(-60℃)，且收率仅仅50％左右，因此能耗高、成本高，此难以实现工业生产。
通过上述综述可知，目前关于瑞舒伐他汀叔丁酯的合成或因为路线复杂总收率低，或因为反应条件苛刻难以实现工业化生产，或因为立体选择性差导致路线成本高，因此发展原料廉价易得，反应条件温和，原子经济性好，收率高的路线具有广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，本发明绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，立体选择性好，收率高，制备得到的瑞舒伐他汀叔丁酯纯度好。
本发明提出的一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到瑞舒伐他汀叔丁酯，其中，物质A、物质B、物质C、物质D的结构式如下：
其中，
表示在苯环上有任意位置的单个R取代或任意位置的两个以上R取代；
R为H、卤素、硝基、碳原子数为1～4的烷基或氰基。
优选地，R为H。
优选地，第一碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。
优选地，第一碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。
优选地，物质A与第一碱催化剂的摩尔比为1：0.5～5。
优选地，物质A与第一碱催化剂的摩尔比为1：1.5。
优选地，氧化剂为双氧水和催化剂的混合物，其中，催化剂为四水合钼酸或钨酸钠。
优选地，物质B与催化剂的摩尔比为1：0.01～0.5。
优选地，物质B与催化剂的摩尔比为1：0.05。
优选地，物质B与过氧化氢的摩尔比为1：1～20。
优选地，物质B与过氧化氢的摩尔比为1：8。
优选地，第二碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钠钾。
优选地，第二碱催化剂为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
优选地，物质C与第二碱催化剂的摩尔比为1：0.5～10。
优选地，物质C与第二碱催化剂的摩尔比为1：2。
优选地，合成物质B的温度为10～100℃。
优选地，合成物质B的温度为30～80℃。
优选地，氧化的温度为0～100℃。
优选地，氧化的温度为20～50℃。
优选地，合成物质D的温度为-40～60℃。
优选地，合成物质D的温度为-20～40℃。
上述合成物质D时，将物质C、第二碱催化剂于-40～0℃反应一段时间，如反应1～3h，再加入(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，于0～60℃继续反应。
优选地，酸为盐酸水溶液。
优选地，盐酸水溶液的浓度为0.01～1mol/L。
优选地，盐酸水溶液的浓度为0.02～0.2mol/L。
优选地，合成物质B的反应溶剂为丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮中的至少一种。
优选地，合成物质B的反应溶剂为丙酮。
优选地，合成物质B的反应溶剂与5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶的体积重量(ml/g)比为1～20：1。
优选地，合成物质B的反应溶剂与5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶的体积重量(ml/g)比为10：1。
优选地，合成物质C的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
优选地，合成物质C的反应溶剂为乙醇。
优选地，合成物质C的反应溶剂与物质B的体积重量(ml/g)比为1～20：1。
优选地，合成物质C的反应溶剂与物质B的体积重量(ml/g)比为5～10：1。
本发明的合成路线参见图1，本发明绿色环保，反应的路线短、收率高、特别是本发明采用茱莉亚烯烃化反应所构建的双键几乎无顺式异构体的产生，与传统的维悌希反应比较，大大减少了传统工艺的顺式副产物及后处理精制带来的废弃物污染问题，立体选择性好；并且本发明中由物质C制备物质D的对接的反应条件温和，并且其他各步的反应条件均温和可控，操作方便简单，适合工业化生产放大操作，所得瑞舒伐他汀叔丁酯的纯度好，收率高，这些有益效果说明了本发明具有广阔的前景和工业化应用价值。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
图2为实施例1中物质B的核磁图谱。
图3为实施例1中物质C的核磁图谱。
图4为实施例1中物质D的核磁图谱。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：
在1000mL的四口圆底烧瓶中依次加入38g(0.36mol)碳酸钠，150mL水，250mL丙酮开启搅拌，再依次加入5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶100g(0.24mol)，2-巯基-5-苯基-1.3.4-噻二唑56g(0.288mol)，缓慢升温至50℃，搅拌反应4h，取样进行TLC(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1v/v)检测原料转化完全，降温至0℃，继续搅拌1h，过滤，500mL水打浆得到物质B湿品；
在1000mL的四口圆底烧瓶中依次加入物质B湿品(理论重量127.3g，0.24mol)，乙醇635mL，四水合钼酸铵14.9g(0.012mol)，室温条件下缓慢滴加30％双氧水163.5g(即过氧化氢为1.44mol)，0.5h滴加完毕，然后升温至50℃，保温反应24h，取样进行TLC(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1v/v)检测原料转化完全，降温至0℃，过滤，200mL水洗涤滤饼得类白色物质C湿品，经55℃鼓风干燥24h得131g物质C；
在1000mL的四口圆底烧瓶中加入物质C131g(0.23mol)，四氢呋喃500mL开启搅拌，降温至-10℃，分批次加入叔丁醇钠33.6g(0.35mol)，控制温度不超过0℃，加完后在0℃下搅拌1h，再缓慢滴加用155mL四氢呋喃溶解的(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯63g(0.25mol)，0.5h内滴加完毕，升温至25℃，继续反应2h，取样进行TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1v/v)原料转化完全，向反应体系中加100mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，浓缩除去四氢呋喃得物质D粗品，经500mL甲苯溶解，萃取取甲苯相，干燥，浓缩得到固体，再经600mL甲醇重结晶得物质D纯品121g；
在2000mL的四口圆底烧瓶中加入物质D100g(0.173mol)，乙腈700mL，缓慢升温至40℃左右搅拌溶清，缓慢滴加浓度为0.02mol/L的盐酸200mL，滴加完毕后保温反应2h，经HPLC检测原料转化完全，降温至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液调节反应体系的pH至7左右，继续搅拌3h，过滤，洗涤，烘干得白色瑞舒伐他汀叔丁酯纯品86g；
上述物质B、C、D的核磁图谱依次参见图2、图3、图4。
实施例2
将2-巯基-5-苯基-1.3.4-噻二唑替换成2-巯基-5-(2-甲苯基)-1.3.4-噻二唑，碳酸钠替换成氢氧化钾，2-巯基-5-(2-甲苯基)-1.3.4-噻二唑和氢氧化钾的摩尔比为1：0.5；
将四水合钼酸替换成钨酸钠，物质B与钨酸钠的摩尔比为1：0.5，物质B与过氧化氢的摩尔比为1：1；
将叔丁醇钠替换成甲醇钠，物质C与甲醇钠的摩尔比为1：0.5；其他同实施例1。
实施例3
将2-巯基-5-苯基-1.3.4-噻二唑替换成2-巯基-5-(2-溴苯基)-1.3.4-噻二唑，碳酸钠替换成碳酸锂，2-巯基-5-(2-溴苯基)-1.3.4-噻二唑和碳酸锂的摩尔比为1：5；
物质B与四水合钼酸的摩尔比为1：0.01，物质B与过氧化氢的摩尔比为1：20；
将叔丁醇钠替换成二(三甲基硅基)氨基锂，物质C与二(三甲基硅基)氨基锂的摩尔比为1：10；其他同实施例1。
实施例4
合成物质B的温度为10℃，时间为8h；物质C的合成过程中，氧化的温度为0℃，氧化的时间为48h；
合成物质D时，分批次加入叔丁醇钠，控制温度不超过0℃，加完后在-40℃下搅拌1h，再缓慢滴加用四氢呋喃溶解的(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，0.5h内滴加完毕，升温至40℃，继续反应6h，其他同实施例1。
实施例5
合成物质B的温度为100℃，时间为2h；物质C的合成过程中，氧化的温度为100℃，氧化的时间为12h；
合成物质D时，分批次加入叔丁醇钠，控制温度不超过0℃，加完后在-20℃下搅拌2h，再缓慢滴加用四氢呋喃溶解的(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，0.5h内滴加完毕，升温至60℃，继续反应3h，其他同实施例1。
上述水均为去离子水。
检测并计算实施例1～5各步产物的纯度、收率，以及瑞舒伐他汀叔丁酯中异构体的含量，结果如下表所示：
由上述实施例和上表可以看出，本发明反应条件温和，立体选择性好，所得瑞舒伐他汀叔丁酯中非对映异构体含量低，纯度高，收率高。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (28)
1.一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到瑞舒伐他汀叔丁酯，其中，物质A、物质B、物质C、物质D的结构式如下：
其中，
表示在苯环上有任意位置的单个R取代或任意位置的两个以上R取代；
R为H、卤素、硝基、碳原子数为1～4的烷基或氰基；
合成物质B的温度为10～100℃；
氧化的温度为20～50℃；
合成物质D的温度为-40～60℃。
2.根据权利要求1所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，R为H。
3.根据权利要求1所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，第一碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，第一碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。
5.根据权利要求1所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，物质A与第一碱催化剂的摩尔比为1：0.5～5。
6.根据权利要求1所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，物质A与第一碱催化剂的摩尔比为1：1.5。
7.根据权利要求1或2所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，氧化剂为双氧水和催化剂的混合物，其中，催化剂为四水合钼酸或钨酸钠。
8.根据权利要求1或2所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，物质B与催化剂的摩尔比为1：0.01～0.5。
9.根据权利要求1或2所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，物质B与催化剂的摩尔比为1：0.05。
10.根据权利要求1或2所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，物质B与过氧化氢的摩尔比为1：1～20。
11.根据权利要求1或2所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，物质B与过氧化氢的摩尔比为1：8。
12.根据权利要求1～3任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，第二碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钠钾。
13.根据权利要求1～3任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，第二碱催化剂为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
14.根据权利要求1～3任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，物质C与第二碱催化剂的摩尔比为1：0.5～10。
15.根据权利要求1～3任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，物质C与第二碱催化剂的摩尔比为1：2。
16.根据权利要求1～4任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质B的温度为30～80℃。
17.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质D的温度为-20～40℃。
18.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，酸为盐酸水溶液。
19.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，盐酸水溶液的浓度为0.01～1mol/L。
20.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，盐酸水溶液的浓度为0.02～0.2mol/L。
21.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质B的反应溶剂为丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮中的至少一种。
22.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质B的反应溶剂为丙酮。
23.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质B的反应溶剂与5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶的体积重量(ml/g)比为1～20：1。
24.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质B的反应溶剂与5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶的体积重量(ml/g)比为10：1。
25.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质C的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
26.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质C的反应溶剂为乙醇。
27.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质C的反应溶剂与物质B的体积重量(ml/g)比为1～20：1。
28.根据权利要求1～6任一项所示瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法，其特征在于，合成物质C的反应溶剂与物质B的体积重量(ml/g)比为5～10：1。
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