CN114796136A - 一种溶出度高的伏格列波糖片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可快速溶出的伏格列波糖片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明中伏格列波糖片首先采用溶剂法和喷雾干燥技术制备伏格列波糖和载体材料的固体分散体，然后与填充剂、崩解剂及润滑剂混匀直接压片。本发明制备的伏格列波糖片提高了溶出度和含量均匀度，同时质量稳定、可控，适用于工业放大化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种可快速溶出的伏格列波糖片剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或相对不足导致的一系列临床综合症。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降，以及血糖高、尿糖高等，如治疗不当还可引起很多严重的并发症，如心血管疾病、视网膜病变、慢性肾衰竭等。
目前，市场上用于治疗糖尿病的药物主要磺脲类、双胍类和α-糖苷酶抑制剂。但磺脲类药物容易引起持久性的低血糖症，双胍类则会产生严重的胃肠道反应和肝肾损伤，而α-糖苷酶抑制剂除腹内气体增加外，其他不良反应较少，α-葡萄糖苷酶的选择性更高，肠道副作用更低。已经被广泛用来降低餐后高血糖，被认为是2型糖尿病的首选药和1型糖尿病的胰岛素治疗的辅助药物，具有广阔的应用前景。目前上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有伏格列波糖和阿卡波糖，与阿卡波糖比较，伏格列波糖活性更高，用药剂量更小，副作用也较小。
专利CN 108309946 A和CN 110101671 A均公开了一种伏格列波糖片的制备方法，但表面活性剂聚山梨酯80的加入可能会带来胃肠道的刺激，同时采用辅料种类较多，且制备工艺复杂，难以实现大规模工业化生产。专利CN 101219127A公开了一种伏格列波糖胶囊剂的制备方法，但该制剂的胶囊壳溶胀速率慢，必然降低伏格列波糖在体内的吸收率。因此，对于伏格列波糖的口服制剂，如何解决在保证溶出度的同时还能够提高体内生物利用度，是制备伏格列波糖口服制剂亟需解决的难题。
虽然伏格列波糖水溶性较好，但由于其晶形为矩阵排列的针状，因而遇到溶出介质后，溶解缓慢，起效时间较长。目前普通片剂30min的体外溶出度只有83％左右，其溶出度相对不佳，在不同程度上影响了伏格列波糖疗效的发挥。药物的吸收主要取决于药物的溶出度，以上专利公开的现有片剂制剂技术中虽取得一定的有益效果，但仍存在一些不足，如制备工艺复杂、辅料种类和用量多，进而会增加不良反应的风险，以及设备要求高等其他不适合工业化大生产的缺陷。因此，急需一种可操作性强的伏格列波糖片剂处方工艺，以满足制备工艺简单及溶出度高的要求。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种生物利用度高、颗粒流动性好，适合混粉直压的伏格列波糖片剂。
为了实现上述技术目的，本发明人通过对辅料的选择以及制备工艺的优化，采用一种工艺简单、自动化程度高、适于工业化大生产的技术：喷雾干燥技术制备伏格列波糖固体分散体，过筛后的固体分散体流动性好，只需要加入适量填充剂、崩解剂和润滑剂，就可以满足直接压片的要求。
具体地，本发明的技术目的是通过如下技术方案实现的：一种可快速溶出的伏格列波糖片剂，其由含药固体分散体与填充剂、崩解剂及润滑剂的混粉直接压片而成；所述的含药固体分散体是将伏格列波糖和水溶性载体材料溶解于乙醇水溶液后喷雾干燥而得，所述的水溶性载体材料为共聚维酮、聚乙烯醇或PEG-4000/PEG-6000。
进一步优选地，如上所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其中的含药固体分散体中伏格列波糖和水溶性载体材料的质量比为1：(1～3)。
进一步优选地，如上所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其中的 PEG-4000/PEG-6000是指当水溶性载体材料选用PEG时，必须要将PEG-4000与 PEG-6000联用，联用时优选PEG-4000与PEG-6000的质量比为1：(0.5～1)。
在本发明的一个最优选的实施例中，如上所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其中的水溶性载体材料为共聚维酮，所述的含药固体分散体中伏格列波糖和共聚维酮的质量比控制在1：(1.5～2.5)范围内。
进一步优选地，如上所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其中的乙醇水溶液的体积质量分数为35％～68％。再进一步优选地，其中的所述乙醇水溶液的体积质量分数为42％～55％。
再进一步优选地，如上所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其中的含药固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂的质量用量比为(4-8)：(1000-1250)：(60-105)：(8-15)。
再进一步优选地，如上所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其中所述的填充剂选自如下的一种或两种以上：甘露醇、预胶化淀粉、乳糖T80、无水直压乳糖、微晶纤维素、纤维素乳糖(更优选为纤维素乳糖)；所述的崩解剂选自如下的一种或两种以上：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素(更优选为交联羧甲基纤维素钠)；所述的润滑剂选自如下的一种或两种以上：微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬酯富马酸钠、二氧化硅(更优选为硬脂酸镁)。
另外，本发明还提供了一种上述伏格列波糖片的制备方法，该方法包括如下步骤：
(a)溶解：将水溶性载体材料分散于体积分数35％～68％的乙醇水溶液中至完全溶解，再加入伏格列波糖，得到混合溶液；(b)喷雾干燥：对步骤(a)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量40～60m3/h，进风温度50～70℃，喷雾速度 8-10g/min，雾化压力0.3-0.5MPa，出风温度45～55℃，得到伏格列波糖固体分散体粉末；(c)将步骤(b)所得固体分散体与填充剂、崩解剂及润滑剂混合均匀，压片。
与现有技术相比，本发明提供的伏格列波糖片剂及其制备方法具有如下优点和显著进步性：
(1)本发明应用水溶性载体制备伏格列波糖固体分散体，使药物的可润湿性增强，并保证了药物的高度分散性，增加了药物的溶出表面积，从而大大提高了伏格列波糖的溶出性能，有利于伏格列波糖在胃肠道体液中快速溶出。
(2)本发明采用溶剂法和喷雾干燥技术制备伏格列波糖固体分散体，制备工艺实现了可连续化操作；采用了溶剂法制备固体分散体，以及采用了普通的粉末直压工艺，工艺步骤简单，无需非常规设备，从而大幅度降低了生产成本低，适用于放大化工业生产。
附图说明
图1是实施例、对比例1和原研片在pH5.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面通过具体制备例和试验例对本发明的技术方案和技术效果作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：伏格列波糖片的制备
本实施例伏格列波糖固体分散体由伏格列波糖原料与载体材料PEG-4000和 PEG-6000按照重量比1：1：0.5组成；片剂辅料处方组成如下：
制备工艺：
(a)溶解：将载体材料PEG-4000和PEG-6000分散于42％(V/V)乙醇中，超声至溶解，再加入伏格列波糖，得到混合溶液；
(b)喷雾干燥：对步骤(a)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量 40～60m3/h，进风温度50～70℃，喷雾速度8-10g/min，雾化压力0.3-0.5MPa，出风温度45～55℃，得到伏格列波糖固体分散体粉末；
(c)制备固体制剂：取步骤(b)制备的伏格列波糖的固体分散体，加入辅料无水直压乳糖、交联羧甲基淀粉钠和硬酯富马酸钠，制备成伏格列波糖固体分散体的片剂。实施例1的伏格列波糖片和原研片在溶出介质中的溶出曲线对比图如图1所示。
实施例2：伏格列波糖片的制备
本实施例的伏格列波糖固体分散体由伏格列波糖原料与载体材料PEG-4000和PEG-6000按照重量比1:0.5:0.5组成；片剂处方组成如下：
制备工艺：
(a)溶解：将载体材料PEG-4000和PEG-6000分散于60％(V/V)乙醇中，超声至溶解，再加入伏格列波糖，得到混合溶液；
(b)喷雾干燥：对步骤(a)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量 40～60m3/h，进风温度50～70℃，喷雾速度8-10g/min，雾化压力0.3-0.5MPa，出风温度45～55℃，得到伏格列波糖固体分散体粉末；
(c)制备固体制剂：取步骤(b)制备的伏格列波糖的固体分散体，加入辅料乳糖T80、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，制备成伏格列波糖固体分散体的片剂。实施例2的伏格列波糖片和原研片在溶出介质中的溶出曲线对比图如图1所示。
实施例3：伏格列波糖片的制备
本实施例的伏格列波糖固体分散体由伏格列波糖原料与载体材料聚乙烯醇MXP按照重量比1：2组成；片剂辅料处方组成如下：
制备工艺：
(a)溶解：将载体材料聚乙烯醇MXP分散于于50％(V/V)乙醇中，超声至溶解，再加入伏格列波糖，得到混合溶液；
(b)喷雾干燥：对步骤(a)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量 40～60m3/h，进风温度50～70℃，喷雾速度8-10g/min，雾化压力0.3-0.5MPa，出风温度45～55℃，得到伏格列波糖固体分散体粉末；
(d)制备固体制剂：取步骤(b)制备的伏格列波糖的固体分散体，加入辅料纤维素乳糖、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，制备成伏格列波糖固体分散体的片剂。实施例3的伏格列波糖片和原研片在溶出介质中的溶出曲线对比图如图1所示。
实施例4：伏格列波糖片的制备
本实施例的伏格列波糖固体分散体由伏格列波糖原料与载体材料共聚维酮按照重量比1:2组成；片剂辅料处方组成如下：
制备工艺：
(a)溶解：将载体材料共聚维酮VA64分散于50％(V/V)乙醇中，超声至溶解，再加入伏格列波糖，得到混合溶液；
(b)喷雾干燥：对步骤(a)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量 40～60m3/h，进风温度50～70℃，喷雾速度8-10g/min，雾化压力0.3-0.5MPa，出风温度45～55℃，得到伏格列波糖固体分散体粉末；
(d)制备固体制剂：取步骤(b)制备的伏格列波糖的固体分散体，加入辅料纤维素乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，制备成伏格列波糖固体分散体的片剂。实施例4 的伏格列波糖片和原研片在溶出介质中的溶出曲线对比图如图1所示。
实施例5：伏格列波糖片的制备
本实施例的伏格列波糖固体分散体由伏格列波糖原料与载体材料聚乙烯醇MXP按照重量比1:3组成；片剂辅料处方组成如下：
制备工艺：
(a)溶解：将载体材料聚乙烯醇MXP分散于于68％(V/V)乙醇中，超声至溶解，再加入伏格列波糖，得到混合溶液；
(b)喷雾干燥：对步骤(a)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量 40～60m3/h，进风温度50～70℃，喷雾速度8-10g/min，雾化压力0.3-0.5MPa，出风温度45～55℃，得到伏格列波糖固体分散体粉末；
(d)制备固体制剂：取步骤(b)制备的伏格列波糖的固体分散体，加入辅料无水直压乳糖、交联聚维酮XL和硬脂酸镁，制备成伏格列波糖固体分散体的片剂。实施例5的伏格列波糖片和原研片在溶出介质中的溶出曲线对比图如图1所示。
对比例1：伏格列波糖片的制备
1)处方：
2)制备工艺：
按处方称取伏格列波糖、淀粉和羟丙甲纤维素分别过120目筛，淀粉乳糖和硬脂酸镁分别过60目筛，按照处方量依次称取伏格列波糖、淀粉、淀粉乳糖和羟丙甲纤维素，混合均匀；称取处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例6：不同样品的含量均匀度、溶出度及稳定性考察
(1)含量均匀度
对本发明制备得到的伏格列波糖片以及对比例1的伏格列波糖片进行含量均度的检测，配置溶液时，取试样1片，置5ml量瓶中，加流动相4ml，浸泡并充分振摇30分钟，使伏格列波糖溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液经0.22μm滤膜滤过，即得。每组样品重复配制10份，取平均值。按照中国药典2020年版四部通则0512含量测定项下的方法测定，得出含量均匀度。
表1：不同处方工艺制备的伏格列波糖片含量均匀度
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例1 |
| 含量均匀度 | 1.92 | 2.79 | 1.54 | 0.86 | 1.88 | 5.89 |
从表1中可以看出，经过本发明制备得到的伏格列波糖片，其含量均匀度均在3以下，尤其采用共聚维酮作为载体材料制备的样品，其含量均匀度在1以下，远小于15，表明本发明处方工艺制备的伏格列波糖片含量均匀。
(2)体外溶出曲线的测定
色谱条件：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。用多氨基键合聚乙烯醇为填充剂(Shodex Asahipak NH2P-504E，250×4.6mm，5μm，或性能相当的色谱柱)；柱温35℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，加水500mL使溶解，与磷酸氢二钠3.58g，加水500mL使溶解，取磷酸二氢钠溶液500mL，用磷酸氢二钠溶液，调节pH值至6.5)-乙腈(37:63)为流动相；用荧光检测器，激发光波长为350nm，发射光波长为430nm。
测定法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以pH5.8 磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20和30 分钟时，取溶液适量，经0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取伏格列波糖对照品约22mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置200mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取3mL，置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各100μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
由图1可知，实施例1-5在介质中溶出曲线均与原研片相似，对比例1在介质中的溶出曲线与原研片相似因子f2＜50。
(3)稳定性对比考察
将本发明所提供的制备方法所制备的片剂进行了加速实验稳定性实验考察。加速实验条件下，将样品置于温度40℃±2℃、湿度75％±5％的智能恒温恒湿培养箱中6个月，取样进行溶出度测定，于第1、3、6个月末取样分析，并与0月结果进行比较，结果如表2。
表2：伏格列波糖片加速试验(温度40℃±2℃、湿度75％±5％)考察结果对比统计表
表2的实验结果显示：本发明制备的伏格列波糖片经6个月的加速试验，含量及溶出度均符合限度要求，证明本品在加速条件下稳定。
Claims (10)
1.一种可快速溶出的伏格列波糖片剂，其特征在于，由含药固体分散体与填充剂、崩解剂及润滑剂的混粉直接压片而成；所述的含药固体分散体是将伏格列波糖和水溶性载体材料溶解于乙醇水溶液后喷雾干燥而得，所述的水溶性载体材料为共聚维酮、聚乙烯醇或PEG-4000/PEG-6000。
2.根据权利要求1所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其特征在于，所述的含药固体分散体中伏格列波糖和水溶性载体材料的质量比为1：(1～3)。
3.根据权利要求1所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其特征在于，所述的PEG-4000/PEG-6000中PEG-4000与PEG-6000的质量比为1：(0.5～1)。
4.根据权利要求1所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其特征在于，所述的水溶性载体材料为共聚维酮，所述的含药固体分散体中伏格列波糖和共聚维酮的质量比为1：(1.5～2.5)。
5.根据权利要求1所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其特征在于，所述乙醇水溶液的体积质量分数为35％～68％。
6.根据权利要求5所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其特征在于，所述乙醇水溶液的体积质量分数为42％～55％。
7.根据权利要求1-6任一项所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其特征在于，所述的含药固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂的质量比为(4-8)：(1000-1250)：(60-105)：(8-15)。
8.根据权利要求1所述可快速溶出的伏格列波糖片剂，其特征在于，所述的填充剂选自如下的一种或两种以上：甘露醇、预胶化淀粉、乳糖T80、无水直压乳糖、微晶纤维素、纤维素乳糖；所述的崩解剂选自如下的一种或两种以上：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自如下的一种或两种以上：微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬酯富马酸钠、二氧化硅。
9.一种根据权利要求1-6任一项所述可快速溶出的伏格列波糖片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(a)溶解：将水溶性载体材料分散于体积分数35％～68％的乙醇水溶液中至完全溶解，再加入伏格列波糖，得到混合溶液；(b)喷雾干燥：对步骤(a)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量40～60m3/h，进风温度50～70℃，喷雾速度8-10g/min，雾化压力0.3-0.5MPa，出风温度45～55℃，得到伏格列波糖固体分散体粉末；(c)将步骤(b)所得固体分散体与填充剂、崩解剂及润滑剂混合均匀，压片。
10.根据权利要求9所述可快速溶出的伏格列波糖片剂的制备方法，其特征在于，所述的伏格列波糖固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂的质量比为(4-8)：(1000-1250)：(60-105)：(8-15)。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220729 |
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