CN116850151A - 一种特考韦瑞片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种特考韦瑞片剂及其制备方法。所述特考韦瑞片剂包括以下重量份数的各组分:10份特考韦瑞;8~100份分散载体;5~10份碱性调节剂;5~15份崩解剂;5~15份填充剂;3~5份粘合剂;2~4份润滑剂。制备方法包括如下步骤:S1.称取处方量的各组分;S2.将特考韦瑞粉碎后与分散载体、碱性调节剂混合后得到混合物,并将混合物进行研磨;S3.将研磨后的混合物加入崩解剂、填充剂混匀后,加入到粘合剂配制成的粘合剂溶液中制备湿颗粒,干燥后获得干颗粒;S4.将所述干颗粒加入润滑剂混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。采用本发明,能避免在药物制备时使用环糊精,且可以提高难溶药物的溶出度,从而提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域,特别涉及一种特考韦瑞片剂及其制备方法。
背景技术
特考韦瑞(Tecovirimat,代号ST-246,化学名4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺)是一种高活性的小分子病毒抑制剂,其作用机制为通过与病毒基因结合从而阻止病毒在细胞内释放。特考韦瑞的结构式如式1所示。
正痘病毒属由在人和动物种群中引起重大疾病的许多病毒组成。正痘病毒属中的病毒包括牛痘、猴痘和天花等全部可以感染人类。特考韦瑞对正痘病毒属的病毒如天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒等均有较强的活性。在浓度为0.01μmol/L时便可以抑制50%的猴痘病毒体外复制。而且特考韦瑞对免疫功能完整或部分丧失的动物均有较高的耐受性。将特考韦瑞与天花疫苗联合应用还能有效预防和治疗后者引起的不良反应,降低损伤水平,加快伤口愈合。
特考韦瑞的水溶性极差,而低溶解性制约了其临床应用。为了提高特考韦瑞的水中溶解度和溶出度,CN107638571A提出一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法,通过在特考韦瑞中加入环糊精和葡甲胺制备三元组合物,能提高特考韦瑞口服药物组合物的溶出。但是由于使用了环糊精对药物进行包合,环糊精具有一定的潜在用药风险,应用到药物中可能会造成人体不适。
发明内容
有鉴于此,本发明旨在提出一种特考韦瑞片剂及其制备方法,避免使用环糊精,且可以提高难溶药物的溶出度,从而提高生物利用度。
为达到上述目的,本发明的技术方案是这样实现的:
一方面,本发明提出一种特考韦瑞片剂,所述特考韦瑞片剂包括以下重量份数的各组分:10份特考韦瑞;8~100份分散载体;5~10份碱性调节剂;5~15份崩解剂;5~15份填充剂;3~5份粘合剂;2~4份润滑剂。
进一步的,所述分散载体选自泊洛沙姆188、聚乙烯醇、共聚维酮、羟丙甲基纤维素中的至少一种。
进一步的,所述碱性调节剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾中的至少一种。
进一步的,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
进一步的,所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的至少一种。
进一步的,所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素中的至少一种。
进一步的,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种。
另一方面,本发明还提出一种特考韦瑞片剂的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
S1.称取处方量的各组分;
S2.将特考韦瑞粉碎后与分散载体、碱性调节剂混合后得到混合物,并将混合物进行研磨;
S3.将研磨后的混合物加入崩解剂、填充剂混匀后,加入到粘合剂配制成的粘合剂溶液中制备湿颗粒,干燥后获得干颗粒;
S4.将所述干颗粒加入润滑剂混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
进一步的,所述特考韦瑞片剂的制备方法包括如下步骤:
S1.称取处方量的各组分;
S2.将特考韦瑞粉碎后与分散载体、碱性调节剂、崩解剂混合后得到混合物,并将混合物进行研磨;
S3.将研磨后的混合物加入填充剂混匀后,加入到粘合剂配制成的粘合剂溶液中制备湿颗粒,干燥后获得干颗粒;
S4.将所述干颗粒加入润滑剂混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
相对于现有技术,本发明所述的一种特考韦瑞片剂及其制备方法具有以下优势:
(1)本发明的一种特考韦瑞片剂及其制备方法避免使用环糊精,减少环糊精作为药物辅料具有的潜在风险,便于大规模生产应用。
(2)本发明的一种特考韦瑞片剂及其制备方法有助于特考韦瑞在溶出时表面微环境的pH值升高,从而改善药物的溶出。
具体实施方式
下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。首先应说明的是,下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得,限于篇幅,在说明书中只展示其中的一部分,且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。
本发明提出一种特考韦瑞片剂,包括以下重量份数的各组分:10份特考韦瑞;8~100份分散载体;5~10份碱性调节剂;5~15份崩解剂;5~15份填充剂;3~5份粘合剂;2~4份润滑剂。
所述特考韦瑞片剂的制备方法包括如下步骤:
S1.称取处方量的各组分;
S2.将特考韦瑞粉碎后与分散载体、碱性调节剂混合后得到混合物,并将混合物进行研磨;
S3.将研磨后的混合物加入崩解剂、填充剂混匀后,加入到粘合剂配制成的粘合剂溶液中制备湿颗粒,干燥后获得干颗粒;
S4.将所述干颗粒加入润滑剂混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
实施例1
处方信息 | 作用 | 含量(g) |
特考韦瑞 | 原料药 | 100 |
泊洛沙姆188 | 分散载体 | 540 |
碳酸钠 | 碱性调节剂 | 80 |
羧甲基淀粉钠 | 崩解剂 | 100 |
乳糖 | 填充剂 | 100 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 粘合剂 | 50 |
滑石粉 | 润滑剂 | 30 |
按照上表称取处方量的各原料,将特考韦瑞粉碎过40~60目筛,然后与泊洛沙姆188、碳酸钠混合后得到混合物;将混合物进行研磨3~5min;50g聚乙烯吡咯烷酮溶解到950g水中形成5%的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液,研磨后的混合物加入羧甲基淀粉钠、乳糖混合均匀后,用上述的粘合剂溶液制得湿颗粒,干燥后获得干颗粒;将干颗粒加入滑石粉混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
实施例2
实施例2和实施例1所选用的各原料和处方量相同。将特考韦瑞粉碎后过40~60目筛,然后与泊洛沙姆188、碳酸钠、羧甲基淀粉钠混合后得到混合物;将混合物进行研磨3~5min;50g聚乙烯吡咯烷酮溶解到950g水中形成5%的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液,研磨后的混合物加入乳糖混合均匀后,用上述的粘合剂溶液制得湿颗粒,干燥后获得干颗粒;将干颗粒加入滑石粉混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
实施例3
按照上表称取处方量的各原料,将特考韦瑞粉碎过40~60目筛,然后与聚乙烯醇、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠混合后得到混合物;将混合物研磨3~5min;30g甲基纤维素加入到345g水中形成8%的甲基纤维素粘合剂溶液,研磨后的混合物加入淀粉混合均匀后,用上述的粘合剂溶液制备湿颗粒,干燥后获得干颗粒;将干颗粒加入硬脂酸镁混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
实施例4
处方信息 | 作用 | 含量(g) |
特考韦瑞 | 原料药 | 100 |
共聚维酮 | 分散载体 | 530 |
氢氧化钾 | 碱性调节剂 | 100 |
低取代羟丙基纤维素 | 崩解剂 | 50 |
微晶纤维素 | 填充剂 | 150 |
甲基纤维素 | 粘合剂 | 50 |
微粉硅胶 | 润滑剂 | 20 |
按照上表称取处方量的各原料,将特考韦瑞粉碎过40~60目筛,然后与共聚维酮、氢氧化钾、低取代羟丙基纤维素混合后得到混合物;将混合物研磨3~5min;50g甲基纤维素加入到450g水中形成10%的甲基纤维素粘合剂溶液,研磨后的混合物加入微晶纤维素混合均匀后,用上述的粘合剂溶液制得湿颗粒,干燥后获得干颗粒;将干颗粒加入微粉硅胶混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
实施例5
处方信息 | 作用 | 含量(g) |
特考韦瑞 | 原料药 | 100 |
共聚维酮 | 分散载体 | 530 |
氢氧化钾 | 碱性调节剂 | 100 |
羧甲基淀粉钠 | 崩解剂 | 50 |
微晶纤维素 | 填充剂 | 150 |
甲基纤维素 | 粘合剂 | 50 |
微粉硅胶 | 润滑剂 | 20 |
按照上表称取处方量的各原料,将特考韦瑞粉碎过40~60目筛,然后与共聚维酮、氢氧化钾、羧甲基淀粉钠混合后得到混合物;将混合物研磨3~5min;50g甲基纤维素加入到450g水中形成10%的甲基纤维素粘合剂溶液,研磨后的混合物加入微晶纤维素混合均匀后,用上述的粘合剂溶液制得湿颗粒,干燥后获得干颗粒;将干颗粒加入微粉硅胶混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
进一步的,作为本发明的其中一部分实施例,本发明还提出一种特考韦瑞片剂,包括以下重量份数的各组分:10份特考韦瑞;8~100份分散载体;5~10份碱性调节剂;5~15份崩解剂;5~15份填充剂;3~5份粘合剂;2~4份润滑剂;5~10份附加剂。所述附加剂为葡甲胺。
所述特考韦瑞片剂的制备方法包括如下步骤:
S1.称取处方量的各组分;
S2.将特考韦瑞粉碎后与分散载体、碱性调节剂、崩解剂混合后得到混合物,并将混合物进行研磨;
S3.将研磨后的混合物加入填充剂混匀后,加入到粘合剂、附加剂配制成的粘合剂溶液中制备湿颗粒,干燥后获得干颗粒;
S4.将所述干颗粒加入润滑剂混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
实施例6
处方信息 | 作用 | 含量(g) |
特考韦瑞 | 原料药 | 100 |
共聚维酮 | 分散载体 | 480 |
氢氧化钾 | 碱性调节剂 | 100 |
低取代羟丙基纤维素 | 崩解剂 | 50 |
微晶纤维素 | 填充剂 | 150 |
甲基纤维素 | 粘合剂 | 50 |
微粉硅胶 | 润滑剂 | 20 |
葡甲胺 | 附加剂 | 50 |
按照上表称取处方量的各原料,将特考韦瑞粉碎过40~60目筛,然后与共聚维酮、氢氧化钾、低取代羟丙基纤维素混合后得到混合物;将混合物研磨3~5min;50g甲基纤维素、50g葡甲胺加入到400g水中形成10%的甲基纤维素粘合剂溶液,研磨后的混合物加入微晶纤维素混合均匀后,用上述的粘合剂溶液制得湿颗粒,干燥后获得干颗粒;将干颗粒加入微粉硅胶混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
实施例7
按照上表称取处方量的各原料,将特考韦瑞粉碎过40~60目筛,然后与共聚维酮、氢氧化钾、羧甲基淀粉钠混合后得到混合物;将混合物研磨3~5min;50g甲基纤维素、100g葡甲胺加入到350g水中形成10%的甲基纤维素粘合剂溶液,研磨后的混合物加入微晶纤维素混合均匀后,用上述的粘合剂溶液制得湿颗粒,干燥后获得干颗粒;将干颗粒加入微粉硅胶混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
对比例1
对比例1为采用CN107638571A中实施例1方法制备的三元组合物(特考韦瑞/葡甲胺/环糊精),具体是将200g葡甲胺、600g羟丙基-β-环糊精溶解在水中并混合均匀,再加入100g特考韦瑞水浴搅拌;将所制得的溶液通过冷冻干燥去除水分;加入乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠混合,过80目筛混合均匀;再加入乙醇作为润湿剂;将上述混合物料制软材,过20目筛制湿颗粒,湿颗粒经60℃干燥得干颗粒;在干颗粒中加入处方量的微粉硅胶,过16目筛混合、整粒、压制片剂。
溶出度测定
试验方法:以1000ml的水为溶出介质,依照溶出度测定法(中国药典2015版通则0931第二法),转速为100rpm,依法操作,分别于5、10、20、30、45min取溶液5ml,0.45μm微孔滤膜过滤,得到供试品溶液;另精密称取特考韦瑞原料药5mg,作为对照品,置于100ml量瓶中,以溶出介质定容至刻度,得到对照品溶液。采用高效液相色谱法,于224nm处测定供试品溶液和对照品溶液的峰面积,外标法计算不同时间点的溶出量,计算累积溶出百分数,具体结果如表1所示。
表1累积溶出百分数(%)
组别 | 5min | 10min | 20min | 30min | 45min |
实施例1 | 58.4 | 80.2 | 93.9 | 99.9 | 99.9 |
实施例2 | 60.5 | 81.8 | 95.4 | 99.9 | 99.9 |
实施例3 | 61.2 | 81.9 | 95.6 | 99.9 | 99.9 |
实施例4 | 62.5 | 82.5 | 96.0 | 99.9 | 99.9 |
实施例5 | 60.3 | 82.0 | 95.4 | 99.9 | 99.9 |
实施例6 | 62.0 | 82.3 | 96.1 | 99.9 | 99.9 |
实施例7 | 61.4 | 81.5 | 95.9 | 99.9 | 99.9 |
对比例1 | 56.3 | 78.9 | 91.2 | 97.8 | 99.9 |
通过表1可知,测定初期采用本申请方法的实施例1~7获得的特考韦瑞片剂的溶出效果优于对比例1。对于特考韦瑞这种水溶性较低的药物来说,提高溶出度可以提高生物利用度。特考韦瑞的水溶性差,且溶解度随着pH的增大而增加。基于特考韦瑞的这些性质,本申请加入碱性调节剂来调节特考韦瑞的pH值。同时利用分散载体使特考韦瑞分散并提高亲水性。特考韦瑞、分散载体和碱性调节剂在研磨的机械作用下,改善三者之间的接触面,使得特考韦瑞与分散载体之间、特考韦瑞与碱性调节剂之间充分接触并高度分散,有助于特考韦瑞在溶出时表面微环境的pH值升高,从而改善药物的溶出。
而且相比于对比例1需要加入环糊精进行包合以对药物进行增溶,采用本申请的方案可以避免使用环糊精,减少环糊精作为药物辅料具有的潜在风险。
实施例1是将特考韦瑞、分散载体和碱性调节剂研磨后加入崩解剂羧甲基淀粉钠,而实施例2是将特考韦瑞、分散载体、碱性调节剂和崩解剂一起进行研磨,实施例2的溶出效果优于实施例1。这是由于在研磨的过程中加入崩解剂,可以使研磨成细小颗粒的特考韦瑞和崩解剂充分分散并不断翻滚、互相接触,有利于充分发挥崩解剂的作用,使特考韦瑞快速溶出。
含量测定
对比例2
对比例2和处方组成及用量同实施例6。将特考韦瑞粉碎过40~60目筛,然后与共聚维酮、氢氧化钾、低取代羟丙基纤维素混合后得到混合物;将混合物研磨3~5min;50g甲基纤维素加入到400g水中形成甲基纤维素粘合剂溶液,研磨后的混合物加入微晶纤维素、葡甲胺混合均匀后,用上述的粘合剂溶液制得湿颗粒,干燥后获得干颗粒;将干颗粒加入微粉硅胶混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
试验方法:分别取实施例1~7和对比例1同批次制备的片剂5片,置于200mL容量瓶中,流动相稀释至刻度,摇匀后,精密移取该溶液1mL于10mL容量瓶中,流动相稀释至刻度;并采用相同的方法配制浓度近似的市售特考韦瑞片剂作为对照品溶液,经0.45μm的微孔滤膜过滤,然后进行测定,通过外标法计算药物的含量。色谱条件如下:色谱柱为ZORBAXEclipse XDB-C18 column(4.6mm×250mm,5μm),流动相为乙腈;磷酸二氢钠溶液=50:50,柱温=25℃,流速为1mL/min,波长为224nm,进样量20μL。具体结果如表2所示。
表2特考韦瑞含量
通过表2可知,对比例1制备的特考韦瑞片剂,同一批次下取样5次获得的特考韦瑞含量差别较大,最低为92.5%,最高为100.9,不利于药企大规模生产保证药物含量的均一性,而且会影响药效。可能原因是环糊精在包合的过程中未包合完全,导致有的片剂中药物含量较高,有的片剂中药物含量较低。实施例6相较于实施例4,在粘合剂溶液的制备过程中加入了葡甲胺,实施例6的特考韦瑞片剂含量均一性得到了改善。实施例7相较于实施例5,在粘合剂溶液的制备过程中加入了葡甲胺,实施例7的特考韦瑞片剂含量均一性得到了改善,同一批次下制备的片剂含量相差不大,波动较小,更有利于制药。通过在粘合剂溶液中加入葡甲胺,能提高片剂中药物含量的均一性。对比例2改变了葡甲胺的加入顺序,药物含量的均一性不如实施例6,说明了葡甲胺的加入顺序对含量均一性也有影响作用。
片剂脆碎度和外观
将实施例1~7和对比例1制备的特考韦瑞片剂按照中国药典2010年版二部附录XG进行测定,具体结果如表3所示。
表3脆碎度和外观
脆碎度 | |
实施例1 | 0.55%,无龟裂及粉碎的片 |
实施例2 | 0.50%,无龟裂及粉碎的片 |
实施例3 | 0.42%,无龟裂及粉碎的片 |
实施例4 | 0.13%,无龟裂及粉碎的片 |
实施例5 | 0.48%,无龟裂及粉碎的片 |
实施例6 | 0.18%,无龟裂及粉碎的片 |
实施例7 | 0.45%,无龟裂及粉碎的片 |
对比例1 | 0.85%,出现断裂、龟裂及粉碎片 |
通过表3可知,实施例4和实施例6制备的片剂脆碎度效果最好,提高了特考韦瑞片剂的质量。本申请人推测,相比于其他崩解剂,实施例4和实施例6选用的崩解剂低取代羟丙基纤维素的结构更为粗糙。在将特考韦瑞研磨的过程中,特考韦瑞形成了较为细小结构,且随着研磨的推动作用,这种结构使得特考韦瑞颗粒和粗糙有缝隙的低取代羟丙基纤维素颗粒镶嵌更好,有助于特考韦瑞减少冲击或磨损。脆碎度合格的产品才能更加保证药物的稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种特考韦瑞片剂,其特征在于,所述特考韦瑞片剂包括以下重量份数的各组分:10份特考韦瑞;8~100份分散载体;5~10份碱性调节剂;5~15份崩解剂;5~15份填充剂;3~5份粘合剂;2~4份润滑剂。
2.根据权利要求1所述的特考韦瑞片剂,其特征在于,所述分散载体选自泊洛沙姆188、聚乙烯醇、共聚维酮、羟丙甲基纤维素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的特考韦瑞片剂,其特征在于,所述碱性调节剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的特考韦瑞片剂,其特征在于,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的特考韦瑞片剂,其特征在于,所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的特考韦瑞片剂,其特征在于,所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的特考韦瑞片剂,其特征在于,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种。
8.一种如权利要求1~7任一项所述的特考韦瑞片剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
S1.称取处方量的各组分;
S2.将特考韦瑞粉碎后与分散载体、碱性调节剂混合后得到混合物,并将混合物进行研磨;
S3.将研磨后的混合物加入崩解剂、填充剂混匀后,加入到粘合剂配制成的粘合剂溶液中制备湿颗粒,干燥后获得干颗粒;
S4.将所述干颗粒加入润滑剂混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
9.根据权利要求8所述的特考韦瑞片剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
S1.称取处方量的各组分;
S2.将特考韦瑞粉碎后与分散载体、碱性调节剂、崩解剂混合后得到混合物,并将混合物进行研磨;
S3.将研磨后的混合物加入填充剂混匀后,加入到粘合剂配制成的粘合剂溶液中制备湿颗粒,干燥后获得干颗粒;
S4.将所述干颗粒加入润滑剂混匀后进行整粒、压片,获得特考韦瑞片剂。
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