CN101244044A - 恩替卡韦分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种恩替卡韦分散片及其制备方法。本发明的恩替卡韦分散片包括恩替卡韦以及粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，含量均匀度(A+1.8S)不高于10.0。本发明的分散片制备方法工艺简单，适于规模化工业生产。

Description

恩替卡韦分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种恩替卡韦制剂，具体而言，涉及一种恩替卡韦分散片及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种具有抗乙肝作用的鸟嘌呤核苷酸类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，该三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时，作用较持久。

恩替卡韦的口服剂型包括软胶囊、分散片、滴丸等。各种剂型中，恩替卡韦的含量比例均较小，例如单剂中的含量为0.5mg。一方面，如此低的剂量通常使得各种制剂中，尤其是分散片中的有效成分含量在各单剂之间难以保持恒定(事实上，《药典》针对小剂量的口服固体制剂特别要求检查其含量均匀度)。另一方面，该较低的剂量在药剂学中需要按等量递加方法混合原料，而这种加入方法由于操作繁琐很难形成规模化生产。

例如，中国专利申请CN 101069687公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，其分散片的原料药比例低，采用常规的等量递加方法制备。但这种分散片的含量均匀度并不好；并且等量递加制备方法的操作也过于繁琐。专利申请CN 1732944A公开了另一种恩替卡韦分散片，然而其依然采用了常规的等量递加方法，而上述含量均匀度的问题也没有得到解决。

因此，需要提供一种含量均匀、分散均匀的恩替卡韦分散片。还需要提供一种工艺简单及可规模化生产的制备恩替卡韦分散片的方法。

发明内容

本发明人在实验过程中意外地发现，恩替卡韦在水醇-粘合剂混合溶液中的溶解良好。通过这种方式，可以简化分散片的制备方法，同时获得含量均匀度良好的恩替卡韦分散片。

由此，本发明提供了一种新的恩替卡韦分散片，包括恩替卡韦以及粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其含量均匀度(A+1.8S)不高于10.0。

另一方面，本发明提供了一种制备上述恩替卡韦分散片的方法，包括以下步骤：

1)将粘合剂溶于水醇溶液中，并将恩替卡韦溶于该溶液；

2)将步骤1)的溶液与填充剂和崩解剂混合均匀、制粒、干燥；

3)加入其余的辅料混合均匀，压片即得。

本发明的恩替卡韦分散片的含量均匀度良好。并且其制备方法相比于常规的等量递加法简单易行，可规模化生产。

具体实施方式

本说明书中，所使用的术语“含量均匀度”与《中国药典》2000版二部附录X中记载的该术语的定义相同，是指每片分散片中恩替卡韦含量偏离标示量的程度。

本说明书中，所使用的术语“分散均匀性”与《中国药典》2005版二部片剂项下分散片的分散均匀性的定义相同，是指取分散片2片、置于20℃±1℃的100ml水中振摇直至全部崩解并通过2号筛的时间。

本说明书中，所使用的表述方式“和/或”是指“和”或“或”的情形之一；例如“填充剂和/或崩解剂”指下列情形之一：填充剂和崩解剂、填充剂或者崩解剂。

一方面，本发明提供一种恩替卡韦分散片，包括恩替卡韦以及粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其含量均匀度(A+1.8S)不高于10.0，优选不高于6.5，更优选不高于5.0。

进一步地，本发明提供了一种恩替卡韦分散片，包括恩替卡韦以及粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其含量均匀度(A+1.8S)不高于10.0，分散均匀性为不超过55秒，优选不超过42秒。

本发明的恩替卡韦分散片中，粘合剂可选自HPMC(羟丙基甲基纤维素)和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，其含量为1-10重量％。优选PVP。

本发明的恩替卡韦分散片中恩替卡韦的含量优选为0.1-1重量％，更优选0.5-1重量％。

常用于片剂的任何一种崩解剂均可用于本发明的恩替卡韦分散片。或者，也可使用两种以上崩解剂的组合。其实例包括，例如，交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、Tween-80等。优选地，崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其组合。

崩解剂的加入量可容易地由本领域技术人员确定。优选加入量为5-20重量％。

常用于片剂的任何一种填充剂均可用于本发明的恩替卡韦分散片。其实例包括，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。优选地，填充剂为乳糖、微晶纤维素或其组合。

在本发明中，填充剂的加入量为片剂的常规用量。优选加入量为50-90重量％。

常用于片剂的任何一种润滑剂均可用于本发明的恩替卡韦分散片。其实例包括，例如，微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、PEG4000、PEG6000、等等。优选地，润滑剂为硬脂酸镁。

润滑剂的加入量可容易地由本领域技术人员确定。优选加入量为0.2-2.0重量％。

为了获得较好的口感，也可任选地向本发明的恩替卡韦分散片中加入适量的矫味剂。任何常规的矫味剂均可采用，包括，例如，甜橙香精、薄荷香精、葡萄香精、樱桃香精、香蕉香精、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊糖甙，等等。其加入量也是常规用量，优选为0.4-4.0重量％。

另一方面，本发明提供一种制备上述恩替卡韦分散片的方法，包括以下步骤：

1)将粘合剂溶于水醇溶液中，并将恩替卡韦溶于该溶液；

2)将步骤1)的溶液与填充剂和崩解剂混合均匀、制粒、干燥；

3)加入其余的辅料混合均匀，压片即得。

如上所述，本发明中，可通过采用崩解剂内加法获得本发明的含量均匀度良好的恩替卡韦分散片。然而，也可优选采用外加法加入崩解剂。相比于内加法，外加法制备的分散片的崩解速度要快于内加法。

由此，本发明又提供了一种制备恩替卡韦分散片的方法，包括以下步骤：

1)将粘合剂溶于水醇溶液中，并将恩替卡韦溶于该溶液；

2)将步骤1)的溶液与填充剂混合、制粒、干燥；

3)加入剩余的辅料混合均匀，压片即得。

本发明方法中，步骤1)中所用的“水醇溶液”指由水和醇构成的混合物，其中水与醇的比例为，优选20∶80-70∶30，更优选40∶60-60∶40。其中所使用的醇为乙醇。粘合剂选自HPMC和PVP，优选为PVP，其用量为3.0-10.0％(W/V)，以水醇溶液的体积计。恩替卡韦的用量优选为1.0-7.0％(W/V)，以水醇溶液的体积计。

步骤1)的溶解通常在常温下进行。然而，也可适当进行加热以加快溶解过程。加热温度不宜过高，以免有效成分恩替卡韦分解。优选地，温度为不高于60℃。

步骤2)中的填充剂可选自常规用于片剂的填充剂，优选为乳糖、微晶纤维素或其组合。选用两种以上的填充剂时，优选将其预混合，然后再与步骤1)的溶液混合。

进一步地，在上述制备方法之前，可任选增加将所有辅料过筛的步骤1′)。这样可以使各种辅料的颗粒更细，进而更均匀地分散于本发明的分散片中。该步骤1′)中所使用的筛的孔径可为任意尺寸，优选地，可以是100目、200目、300目、400目、500目等等。

本发明的恩替卡韦分散片含量均匀度良好，各药片之间的含量波动小。进一步地，本发明的分散片还可具有较高的分散均匀性。本发明的分散片制备方法工艺简单，适于工业规模化生产。

下面通过实施例进一步详细叙述本发明。应当理解的是，这些实施例仅为示例说明目的，而并非以任何方式限制本发明的范围。

实施例

实施例1

组成：

恩替卡韦                0.5g

乳糖                    80g

微晶纤维素              10g

PVP                     5g

羧甲基淀粉钠            10g

硬脂酸镁            0.5g

甜橙香精            1g

阿斯巴甜            0.5g

                                                

                    制成1000片

制备方法：

将水和无水乙醇按60∶40的体积比混合，加入所述量的PVP，制成5％(W/V)的溶液，加入恩替卡韦溶解备用。将乳糖和微晶纤维素混合均匀，用上述溶液制湿颗粒，60℃下干燥1.5-2小时。然后加入剩余的辅料，测定含量，按含量压制每片0.5mg的恩替卡韦分散片(A)。

实施例2

组成：

恩替卡韦            0.5g

乳糖                50g

微晶纤维素          30g

HPMC                6g

羧甲基淀粉钠        10g

硬脂酸镁            1g

甜橙香精            1g

阿斯巴甜            1g

                                                  

                    制成1000片

制备方法：

将水和无水乙醇按20∶80的体积比混合，加入所述量的HPMC，制成8％(W/V)的溶液，加入恩替卡韦溶解备用。将乳糖和微晶纤维素混合均匀，用上述溶液制湿颗粒，60℃下干燥1.5-2小时。然后加入剩余的辅料，测定含量，按含量压制每片0.5mg的恩替卡韦分散片(B)。

实施例3

组成：

恩替卡韦            0.5g

乳糖                70g

微晶纤维素          20g

PVP                 1g

羧甲基淀粉钠        7g

硬脂酸镁            0.5g

甜橙香精            0.5g

阿斯巴甜            0.5g

                                                    

                    制成1000片

制备方法：

将水和无水乙醇按70∶30的体积比混合，加入所述量的PVP，制成5％(W/V)的溶液，加入恩替卡韦溶解备用。将乳糖和微晶纤维素混合均匀，用上述溶液制湿颗粒，60℃下干燥1.5-2小时。然后加入剩余的辅料，测定含量，按含量压制每片0.5mg的恩替卡韦分散片(C)。

实施例4

组成：

恩替卡韦            0.5g

乳糖                55g

微晶纤维素          10g

PVP                 10g

羧甲基淀粉钠        20g

硬脂酸镁            2g

甜橙香精            1g

阿斯巴甜            1g

                                             

                    制成1000片

制备方法：

将水和无水乙醇按40∶60的体积比混合，加入所述量的PVP，制成8％(W/V)的溶液，加入恩替卡韦溶解备用。将乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，用上述溶液制湿颗粒，60℃下干燥1.5-2小时。然后加入剩余的辅料，测定含量，按含量压制每片0.5mg的恩替卡韦分散片(D)。

性能测试

按以下方式测定实施例制备的本发明分散片的各项性能，并和专利申请CN 101069687中实施例1制备的分散片(对比样)进行比较，结果如表1所示。

含量均匀度

取分散片1片，放入20ml量瓶中，加入0.01mol/l盐酸溶液约80ml溶解，用0.01mol/l盐酸溶液稀释至刻度，过滤，取续滤液作为供试品溶液，按照以下的色谱条件测定。

高效液相色谱法按《中国药典》2005版二部附录VD方法进行。

色谱条件：C18柱；以水-乙腈-三氟乙酸(990∶10∶1)为流动相A，以水-乙腈-三氟乙酸(700∶300∶1)为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长为254nm。

共测定10片，按《中国药典》2005版二部附录XE项进行计算。具体方法如下：

以标示量为100，计算测得的各片的相对含量。然后计算其均值X和标准差S、以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-X|)。最后计算A+1.8S的值。

分散均匀性

按照《中国药典》2005版二部片剂项下分散均匀性的检测方法进行检测：取供试品2片，置于20℃±1℃的100ml水中振摇，记录振摇直至全部崩解并通过2号筛的时间。

               表1

	含量均匀度(A+1.8S)	分散均匀性(秒)
			对比样	12.08	54
分散片(A)	4.75	52
			分散片(B)	5.9	46
分散片(C)	5.7	43
			分散片(D)	4.6	41

Claims (12)

1.一种恩替卡韦分散片，包括恩替卡韦以及粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，所述分散片的含量均匀度(A+1.8S)不高于10.0，优选不高于6.5，更优选不高于5.0。

2.权利要求1的分散片，其特征在于，所述分散片的分散均匀性为不超过55秒。

3.权利要求1或2的分散片，其特征在于，所述粘合剂为PVP或HPMC。

4.权利要求3的分散片，其特征在于，所述PVP或HPMC的含量为1-10重量％。

5.权利要求1或2的分散片，其特征在于，所述恩替卡韦的含量为0.1-1重量％。

6.一种制备权利要求1的分散片的方法，包括以下步骤：

1)将粘合剂溶于水醇溶液中，并将恩替卡韦溶于该溶液；

2)将步骤1)的溶液与填充剂和崩解剂混合均匀、制粒、干燥；

3)加入其余的辅料混合均匀，压片即得。

7.一种制备权利要求1的分散片的方法，包括以下步骤：

1)将粘合剂溶于水醇溶液中，并将恩替卡韦溶于该溶液；

2)将步骤1)的溶液与填充剂混合、制粒、干燥；

3)加入剩余的辅料混合均匀，压片。

8.权利要求6或7的方法，其特征在于，所述方法在步骤1)之前还包括以下步骤：

1′)将所有辅料过筛。

9.权利要求6-8之一的方法，其特征在于，步骤1)中粘合剂为PVP或HPMC。

10.权利要求9的方法，其特征在于，所述PVP或HPMC的用量为3.0-10.0％(W/V)，以水醇溶液的体积计。

11.权利要求6-8之一的方法，其特征在于，步骤1)中恩替卡韦的用量为1.0-7.0％(W/V)，以水醇溶液的体积计。

12.权利要求6-8之一的方法，其特征在于，步骤1)中水与醇的体积比为20∶80-70∶30，醇为乙醇。