CN116889555A - 一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法，所述阿戈美拉汀片剂包括如下质量分数的片芯成分：阿戈美拉汀15～25％，乳糖40～55％，玉米淀粉15～25％，粘合剂4～9％，羧甲淀粉钠2.5～3.5％，硬脂酸1.8～2.2％，硬脂酸镁0.8～1.2％，胶态二氧化硅0.18～0.22％；所述粘合剂为聚维酮K30、海藻酸钠和共聚维酮的组合。本发明以聚维酮K30、海藻酸钠和共聚维酮的组合物作为粘合剂，不仅可以实现自制品与原研品相似的溶出行为，使原料完全溶出，同时可保证在原料粒径较大时，仍能完全溶出，不需要对原料粒径进行严格控制，还可实现在稳定性研究期间崩解和溶出的稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体为一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀片用于治疗成人抑郁症，2009年2月在欧盟首次获得批准。阿戈美拉汀具有全新的作用机制，是一种褪黑素激动剂，同人体褪黑素MT1和MT2受体具有很高的亲和力，同时也是5羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。
上市产品Valdoxan片由阿戈美拉汀、乳糖、聚维酮K30、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁和二氧化硅组成。为了实现良好的临床效果，以及符合国家关于仿制药与原研药品质量和疗效一致的要求，自制品需与参比制剂在体外溶出具有较好的相似性。然而，经研究发现直接采用上市产品的处方制备的产品其溶出度与原研产品的溶出度差异比较大，影响治疗效果。
专利“一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法”(公开号：CN103251567A)的发明人研究发现乳糖和淀粉作填充剂，对乳糖的质量要求非常高，采用国内生产的乳糖实际难以达到与Valdoxan一致的溶出效果，只有采用进口乳糖一水合物才能保持较好的溶出。但由于进口乳糖价格高，导致生产成本增加。
阿戈美拉汀为水难溶性化合物，对于水溶难溶性药物，一般采用将活性成分微粉化的方式处理，然而，微粉化处理增加了工艺成本，不利于大规模工业化生产。
公开专利“阿戈美拉汀片剂及其制备方法”(公开号：CN115721622A)通过添加一种辅料羟丙甲纤维素E3，能够提高药物在生理介质中的溶出，原料无需微粉或制成固体分散体，仅通过粉碎即可满足制剂溶出要求。然而，该方案仍需要先将原料粉碎处理，过80目筛，根据说明书描述，要求阿戈美拉汀粒径范围为D(90)≤230μm。
公开专利“阿戈美拉汀片剂及其制备方法”(公开号CN106727375A)包括阿戈美拉汀、微晶纤维素、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，通过采用高含量的微晶纤维素解决片剂流动性、脆碎度问题的同时，采用高含量的崩解剂使得溶出更加平稳。
发明人实施了现有技术提供的自制品在多种介质中的溶出试验，发现大多数自制品在一个或较少种类介质中可实现溶出相似，但在大于pH2.0介质中与原研相似的情况下，pH1.2介质下溶出可能偏快；自研品与原研品同时在多个介质溶出一致性的问题仍亟待解决。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法，所制得的产品不仅与原研品在多个介质下溶出结果相似度高，且稳定性高，无需要对原料颗粒进行严格控制。本发明的技术方案如下所述：
作为本发明的第一个方面，在于提供一种阿戈美拉汀片剂，包括如下质量分数的片芯成分：
阿戈美拉汀15～25％，
乳糖40～55％，
玉米淀粉15～25％，
粘合剂4～9％，
羧甲淀粉钠2.5～3.5％，
硬脂酸1.8～2.2％，
硬脂酸镁0.8～1.2％，
胶态二氧化硅0.18～0.22％；
其中，所述粘合剂为聚维酮K30、海藻酸钠和共聚维酮的组合。
优选地，所述粘合剂中聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮质量比例为1:0.33～4:0.16～4，每片含粘合剂6～12mg。本发明的实施例中对比发现，添加海藻酸钠对溶出行为的调节具有较好的效果，但稳定性试验3个月时产品的溶出变慢，无法保证产品稳定性。而采用聚维酮K30、共聚维酮和海藻酸钠的组合作为粘合剂的产品其稳定性更好。发明人还研究了其他常用辅料的效果，发现在聚维酮K30、海藻酸钠的基础上处方中加入十二烷基硫酸钠/月桂基二甲基化胺/大豆卵磷脂后，pH1.2介质中后期活性成分溶出不完全。而在处方中加入共聚维酮时，意外发现，原料后期溶出完全，且自制品与参比制剂具有较好的相似性。
进一步地，所述粘合剂中聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮质量比例为1:0.33～4:0.16～4。优选地，所述粘合剂中聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮质量比例为＝1:1:1。本发明实施例中，阿戈美拉汀:聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮比例25:1～6:2～4:1～4范围内，自制品与参比制剂在五种介质中具有较好的相似性，其中质量比例25:3:3:3时，效果最好。
进一步地，所述海藻酸钠粘度范围为3～60mpa.s。在本发明的实施例中发现采用海藻酸钠黏度15～60mpa.s的范围，产品与原研品的溶出相似性更好。
进一步地，所述的阿戈美拉汀粒径范围为D90≤310.1μm。本发明提供的粘合剂的组合改善了产品的溶出性能，无需对原料粒径进行严格控制，粒径在一个很宽的范围内，自制品与参比制剂均有较好的相似性。现有技术不含共聚维酮和海藻酸钠时，为使得原料后期能全部溶出，一般要控制原料粒径D90小于120微米。
作为本发明的第二个方面，在于还提供了一种阿戈美拉汀片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称量：按规定用量称取原辅料；
(2)预混：
①湿法制粒机1中加入聚维酮K30、海藻酸钠、共聚维酮、阿戈美拉汀，预混形成预混物1；
②湿法制粒机2中依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、预混物1、玉米淀粉，搅拌预混形成预混物2；
(3)制粒：向预混物2加入纯化水，制软材，进行湿整粒，而后干燥形成干颗粒，向干颗粒中加入羧甲淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，进行干整粒；
(4)总混；
(5)压片；
(6)包衣。
本发明的实施例中研究发现，纯化水用量8～10mg/片时，各介质溶出均与参比制剂有良好的相似性。压片主压力在8.5～10.9KN之间时，样品与参比制剂在各介质下具有较好的相似性。
进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
(1)称量：按规定用量称取原辅料；
(2)预混：
①湿法制粒机1中加入聚维酮K30、海藻酸钠、共聚维酮、阿戈美拉汀，设置搅拌速度160～200rpm，切刀速度1800～2200rpm，预混至少2min，形成预混物1；
②湿法制粒机2中依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、预混物1、玉米淀粉，设置搅拌速度160～200rpm，切刀速度1800～2200rpm，预混3～5min，形成预混物2；
(3)制粒：向预混物2加入纯化水后，制软材3～5min，使用4×4mm筛网进行湿整粒，湿颗粒使用流化床干燥至物料温度50℃±5℃，干颗粒中加入羧甲淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，使用1.0mm筛网进行干整粒；
(4)总混：转速15转/分，混合4～6分钟；
(5)压片：调节片厚控制主压力，进行压片；
(6)包衣：片芯温度35℃～45℃，进风量1600m3/h～2000m3/h，雾化压力1.5bar，包衣过程中控制包衣泵流量57g/min～105g/min，进行包衣。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1，本发明通过在处方中加入共聚维酮，以聚维酮K30、海藻酸钠和共聚维酮的组合物作为粘合剂，不仅可以实现自制品与原研品相似的溶出行为，使原料完全溶出，同时可保证在原料粒径较大时，仍能完全溶出，不需要对原料粒径进行严格控制，还可实现在稳定性期间崩解和溶出的稳定；
2，本发明克服了现有技术中为改善难溶性药物阿戈美拉汀在片剂中的溶出行为，将活性成分微粉化处理的问题，简化了工艺流程，降低了工艺成本，更有利于大规模工业化生产；
3，本发明通过分批预混制备的自制品相对于整体预混所制得的自制品，与原研品的溶出结果一致性更高，药代动力学试验证实，本发明提供的制备方法所制得的产品在大鼠体内药动学相似，生物等效，本发明提供的技术方案显著提升了产品的质量。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例提供的自制品与原研品在pH1.2介质中的溶出曲线图；
图2为实施例提供的自制品与原研品在pH2.0介质中的溶出曲线图；
图3为实施例提供的自制品与原研品在pH4.5介质中的溶出曲线图；
图4为实施例提供的自制品与原研品在pH6.8介质中的溶出曲线图；
图5为实施例提供的自制品与原研品在水介质中的溶出曲线图；
其中，自制品分别为处方6，处方11，处方15，处方16，处方17和处方20；横坐标为时间，单位为min，纵坐标为累积溶出度％。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
检索到俄罗斯上市品说明书处方如下：
表1原研品处方
| 组分 | 作用 | 单位(mg/片) |
| 阿戈美拉汀 | 活性成分 | 25 |
| 乳糖 | 填充剂 | 61.84 |
| 玉米淀粉 | 崩解剂 | 26 |
| 聚维酮K30 | 粘合剂 | 9.1 |
| 羧甲淀粉钠 | 崩解剂 | 3.9 |
| 硬脂酸 | 润滑剂 | 2.6 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 1.3 |
| 胶态二氧化硅 | 润滑剂 | 0.26 |
| 薄膜包衣剂 | 包衣剂 | 4.5 |
以其作为参比制剂进行处方研究。
采用的溶出曲线测定方法为：
表2溶出曲线测定方法
本发明的实施例和对比例中，乳糖购自湖南九典宏阳制药有限公司，其他辅料均为常用辅料，市售可得。
实施例1，一种阿戈美拉汀片的处方及制备方法
处方如下：
表3实施例1处方
制备工艺如下：
(1)称量：按规定用量称取原辅料(包衣剂可根据损耗称取1.5倍用量)。
(2)预混：①湿法制粒机1中加入聚维酮K30、海藻酸钠、共聚维酮、阿戈美拉汀，设置搅拌速度180rpm，切刀速度2000rpm，预混2min，形成预混物1；
②湿法制粒机2中依次加入乳糖、羧甲淀粉钠(内加2.6mg/片)、预混物1、玉米淀粉，设置搅拌速度180rpm，切刀速度2000rpm，预混3min，形成预混物2。
(3)制粒：向预混物2中加入纯化水后，制软材5min，使用4×4mm筛网进行湿整粒，湿颗粒使用流化床干燥至物料温度50℃±5℃。干颗粒中加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，使用1.0mm筛网进行干整粒。
(4)总混：转速15转/分，混合5分钟。
(5)压片：调节片厚，控制主压力，进行压片。
(6)包衣：片芯温度35℃～45℃，进风量1600m3/h～2000m3/h，雾化压力1.5bar，包衣过程中控制包衣泵流量57g/min～105g/min，进行包衣。
以下实施例或对比例中，未做说明的情况下，添加的纯化水量为9mg/片，调节片厚(使得崩解时间在348s±20s内)确定并控制主压力进行压片，粘合剂用量为9mg/片。
实施例2，粘合剂种类的选择研究
采用如下处方和制备工艺制备阿戈美拉汀片剂：
处方11中，粘合剂为聚维酮K30：海藻酸钠：共聚维酮(1:1:1)；
处方12中，粘合剂为聚维酮K30：海藻酸钠：十二烷基硫酸钠(1:1:1)；
处方13中，粘合剂为聚维酮K30：海藻酸钠：月桂基二甲基氧化胺(1:1:1)；
处方14中，粘合剂为聚维酮K30：海藻酸钠：大豆卵磷脂(1:1:1)。
制备工艺同实施例1，预混步骤①根据实际处方加入粘合剂和原料。
表4实施例2粘合剂种类的选择研究结果
由上表可知，处方中加入十二烷基硫酸钠/月桂基二甲基化胺/大豆卵磷脂后、pH1.2介质下后期活性成分溶出不完全。
实施例3，粘合剂用量的研究
制备工艺同实施例1，预混步骤①根据实际处方量加入粘合剂和原料。
表5实施例3粘合剂用量的研究结果
原研品、处方15和处方16不同介质中的溶出曲线如图1～图5所示，可见，粘合剂(聚维酮K30、海藻酸钠、共聚维酮)用量在6mg/片～12mg/片时，自制片与参比制剂在pH1.2和水介质中，相似度好。
实施例4，粘合剂的比例研究，原料的粒径研究
制备工艺同实施例1，预混步骤①根据实际处方加入粘合剂和原料。
表6实施例4粘合剂比例的研究结果
处方11、处方17和处方20在五种不同介质中的溶出曲线如图1～图5所示，可见，聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮比例1:0.33～4:0.16～4范围内，尤其在聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮质量比例为＝1:1:1时，自制品与参比制剂在五种介质中具有较好的相似性，本实施例提供了阿戈美拉汀:聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮比例25:1～6:2～4:1～4范围内自制品与参比制剂在五种介质中具有较好的相似性的处方和制备方法，其中质量比例25:3:3:3时，效果最好。
且加入共聚维酮后，无需对原料粒径进行严格控制，粒径在一个很宽的范围内，自制品与参比制剂均有较好的相似性。
实施例5，海藻酸钠型号筛选
处方和制备工艺同实施例1。
处方11海藻酸钠黏度15～60mpa.s；处方21海藻酸钠黏度3～5mpa.s，处方22海藻酸钠粘度100～120mpa.s。
表7实施例5海藻酸钠型号筛选的研究结果
由上表可知，海藻酸钠黏度(1％溶液黏度数值)对溶出效果影响明显，当黏度太低时，pH1.2介质下，溶出过快。黏度太大时，pH1.2介质下，溶出太慢，与原研相似度低。筛选的海藻酸钠在不影响其他介质溶出的情况下，降低pH1.2介质下的溶出。
实施例6，纯化水用量的研究
处方和制备工艺同实施例1，考察纯化水用量8～10mg/片的溶出结果。
表8实施例6纯化水用量的研究结果
由试验结果可见，纯化水用量8～10mg/片时，各介质溶出均与参比制剂有良好的相似性。
实施例7，主压力的研究
处方和制备工艺同实施例1，考察压片主压力在8.5～10.9KN之间的溶出结果。
表9实施例7主压力的研究结果
可见，压片主压力在8.5～10.9KN之间时，样品与参比制剂在各介质下具有较好的相似性。
对比例1，基于原研参比制剂处方的研究
为了更清楚地说明目前阿戈美拉汀片制备的过程，发明人早先基于原研品的处方对粒径、用水量进行了研究。
制备工艺：
(1)依次将处方量的乳糖、羧甲淀粉钠(内加2.6)、聚维酮K30、阿戈美拉汀、玉米淀粉加入湿法制粒机中，设置搅拌速度180rpm，切刀速度2000rpm预混5min。
(2)加入纯化水，制软材5min，使用4×4mm筛网进行湿整粒，湿颗粒使用流化床干燥至物料温度50℃±5℃。
(3)干颗粒中加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，使用1.0mm筛网进行干整粒。
(4)总混：转速15转/分，混合5分钟。
(5)压片：调节片厚控制主压力，进行压片。
(6)包衣：片芯温度35℃～45℃，进风量1600m3/h～2000m3/h，雾化压力1.5bar，包衣过程中控制包衣泵流量57g/min～105g/min，进行包衣。
结果如下：
表10对比例1基于原研参比制剂处方的研究结果
注：溶出相似的标准为f2因子>50。
纯化水作为溶出介质中，处方1～处方3自制品与原研品的溶出曲线较为接近，然而在pH1.2介质中，自制品溶出明显比参比制剂快很多。增加纯化水用量，介质水中溶出变慢，但是pH1.2溶出变慢不明显。通过纯化水调节，无法实现自制品与参比制剂具有较好的相似性。当增大原料粒径时，如处方5的结果所示，pH1.2介质和水中前期溶出变慢，后期原料均无法溶出完全。
对比例2，粘合剂种类的选择
采用如下处方和制备方法分别制备阿戈美拉汀片剂：
处方6中粘合剂为聚维酮K30和海藻酸钠(1:1)；
处方7中粘合剂为聚维酮K30和海藻酸钠(1:1)，阿戈美拉汀原料采用小粒径；
处方8中粘合剂为聚维酮K30和羟丙甲纤维(1:1)；
处方9中粘合剂为聚维酮K30和羧甲纤维素钠(1:1)。
工艺同实施例1，预混步骤①根据实际处方加入粘合剂和原料。
处方10中粘合剂为聚维酮K30：海藻酸钠：共聚维酮(1:1:1)。
制备工艺：除步骤(1)采用如下方式：(1)依次将处方量的乳糖、羧甲淀粉钠(内加2.6)、粘合剂、阿戈美拉汀、玉米淀粉加入湿法制粒机中，设置搅拌速度180rpm，切刀速度2000rpm预混(5min)。其他工艺步骤参考对比例1。
表11对比例2粘合剂种类的研究结果
由上表可知，处方8和9中加入羟丙甲纤维素或者羧甲纤维素钠，pH1.2介质下溶出比参比制剂快，相似度差。
处方6在五种不同溶出介质中的溶出曲线如图1～图5所示，可见，处方中加入海藻酸钠后，pH1.2介质下溶出变慢，但是后期原料未溶出完全，即使将原料进一步粉碎，如处方7的小粒径下，后期仍然溶不出来。
处方10粘合剂为聚维酮K30：海藻酸钠：共聚维酮(1:1:1)时，不与原料预混，直接与所有辅料一起混合时，pH1.2介质下溶出略有变慢，但是与原研相似度并不理想。
试验例，稳定性试验
对处方11和处方6进行稳定性考察，
表12试验例稳定性试验结果
由上表可知，处方中加入共聚维酮后，稳定性期间，自制品崩解时间和溶出基本无变化，且与参比制剂具有较好的相似性。而处方中不含共聚维酮时，随着放置时间延长，崩解明显变快，溶出变快，但后期原料仍无法溶出完全。
试验例：大鼠药代动力学试验：
选取成年雄性大鼠30只，分为三组，每组10只，按140mg/kg的剂量灌胃给药，测定各试验动物的主要药动学参数：半衰期、达峰时间及最大血药浓度和AUC0～t，其测定结果分别如下表所示。
由以上结果可知，处方11制备的样品与原研在大鼠体内药动学相似，生物等效。处方1(除pH1.2介质下溶出偏快，其余介质与原研相似)制备的样品在大鼠体内释放过快，导致达峰时间偏快，达峰浓度偏高与原研差异大，不等效。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于，包括如下质量分数的片芯成分：
阿戈美拉汀15～25％，乳糖40～55％，玉米淀粉15～25％，粘合剂4～9％，羧甲淀粉钠2.5～3.5％，硬脂酸1.8～2.2％，硬脂酸镁0.8～1.2％，胶态二氧化硅0.18～0.22％；
其中，所述粘合剂为聚维酮K30、海藻酸钠和共聚维酮的组合。
2.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于，所述粘合剂中聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮质量比例为1:0.33～4:0.16～4。
3.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于，所述粘合剂中聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮质量比例为＝1:1:1。
4.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于，所述阿戈美拉汀与粘合剂各成分质量之比为阿戈美拉汀:聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮＝25:1～6:2～4:1～4。
5.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于，所述阿戈美拉汀与粘合剂质量之比为阿戈美拉汀:聚维酮K30:海藻酸钠:共聚维酮＝25:3:3:3。
6.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于，所述海藻酸钠粘度范围为15～60mpa.s。
7.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于，所述的阿戈美拉汀粒径范围为D90≤310.1μm。
8.一种阿戈美拉汀片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称量：按权利要求1～7任一项所述一种阿戈美拉汀片剂中各成分的用量称取原辅料；
(2)预混：
①湿法制粒机1中加入聚维酮K30、海藻酸钠、共聚维酮、阿戈美拉汀，预混形成预混物1；
②湿法制粒机2中依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、预混物1、玉米淀粉，搅拌预混形成预混物2；
(3)制粒：向预混物2加入纯化水，制软材，进行湿整粒，而后干燥形成干颗粒，向干颗粒中加入羧甲淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，进行干整粒；
(4)总混；
(5)压片；
(6)包衣。
9.根据权利要求8所述的一种阿戈美拉汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中纯化水用量为8～10mg/片。
10.根据权利要求8所述的一种阿戈美拉汀片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称量：按规定用量称取原辅料；
(2)预混：
①湿法制粒机1中加入聚维酮K30、海藻酸钠、共聚维酮、阿戈美拉汀，设置搅拌速度160～200rpm，切刀速度1800～2200rpm，预混至少2min，形成预混物1；
②湿法制粒机2中依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、预混物1、玉米淀粉，设置搅拌速度160～200rpm，切刀速度1800～2200rpm，预混3～5min，形成预混物2；
(3)制粒：向预混物2加入纯化水后，制软材3～5min，使用4×4mm筛网进行湿整粒，湿颗粒使用流化床干燥至物料温度50℃±5℃，干颗粒中加入羧甲淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，使用1.0mm筛网进行干整粒；
(4)总混：转速15转/分，混合4～6分钟；
(5)压片：调节片厚控制主压力，进行压片；
(6)包衣：片芯温度35℃～45℃，进风量1600m3/h～2000m3/h，雾化压力1.5bar，包衣过程中控制包衣泵流量57g/min～105g/min，进行包衣。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102552211A (zh) * | 2012-02-16 | 2012-07-11 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀的制剂组合物及其制备方法 |
| CN102579415A (zh) * | 2011-01-14 | 2012-07-18 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物 |
| WO2013120463A1 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Zentiva, K.S. | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
| WO2017059877A1 (en) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Rontis Hellas S.A. | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof |
| CN106727375A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
| WO2019072866A1 (en) * | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Krka, D.D., Novo Mesto | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AGOMALATIN AND PREPARATION METHOD THEREOF |
| CN113613645A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-11-05 | 罗曼治疗系统股份公司 | 含有阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统 |
-
2023
- 2023-08-08 CN CN202310993744.7A patent/CN116889555B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102579415A (zh) * | 2011-01-14 | 2012-07-18 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物 |
| WO2013120463A1 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Zentiva, K.S. | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
| CN102552211A (zh) * | 2012-02-16 | 2012-07-11 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀的制剂组合物及其制备方法 |
| WO2017059877A1 (en) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Rontis Hellas S.A. | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof |
| CN106727375A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
| WO2019072866A1 (en) * | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Krka, D.D., Novo Mesto | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AGOMALATIN AND PREPARATION METHOD THEREOF |
| CN113613645A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-11-05 | 罗曼治疗系统股份公司 | 含有阿戈美拉汀的经粘膜治疗系统 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 周萧云: "阿戈美拉汀微粒型口崩片的研究", 《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社有限公司-硕士电子期刊, no. 2016, pages 1 - 109 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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