WO2024021802A1 - 替格瑞洛固体分散体及其制备方法和应用 - Google Patents

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齐宜广
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刘帝灵
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江苏慧聚药业股份有限公司
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Abstract

一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法和应用。该替格瑞洛固体分散体包括以下组分：(a)活性成分，活性成分包括替格瑞洛和/或其可药用盐；(b)载体，载体包括药学上可接受的高分子聚合物；和(c)表面活性剂，表面活性剂包括聚氧乙烯系非离子表面活性剂。替格瑞洛固体分散体具有显著改善的溶出性和提高的生物利用度。

Description

替格瑞洛固体分散体及其制备方法和应用
相关申请的交叉引用
本申请要求享有如下中国专利申请的优先权：
2022年7月27日提交的申请号为202210892059.0，发明名称为“替格瑞洛固体分散体及其制备方法和应用”的中国专利申请；
以上专利申请的全部内容整体并入本申请。
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种替格瑞洛或其可药用盐的替格瑞洛固体分散体及其制备方法和应用。
背景技术
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物。化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式为C23H28F2N6O4S，结构式如下：
替格瑞洛为化学分类环戊基三唑嘧啶(CPTP)的一员，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。
据报道，替格瑞洛片剂生物利用度约为36％，上市规格为60mg/90mg，其规格高，生物利用度低。根据生物药剂学分类，替格瑞洛属于BCS 4类，低溶解性低渗透性，这个可能是导致替格瑞洛片剂生物利用度低的首要原因。
专利CN110876750A公开了一种替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，其缓释的核心颗粒为替格瑞洛固体分散体，通过实验重现，专利中涉及的替格瑞洛固体分散体对替格瑞洛的溶出提高水平有限，无法显著提高其生物利用度。
因此，本领域需要一种生物利用度显著提高的替格瑞洛固体分散体。
发明内容
本申请的目的在于提供一种替格瑞洛固体分散体，其能够显著提高替格瑞洛的溶出度，进而显著提高其生物利用度。此外，本申请的替格瑞洛固体分散体具有良好的稳定性。
第一方面，本申请提供了一种替格瑞洛固体分散体，其包括以下组分：(a)活性成分，所述活性成分包括替格瑞洛和/或其可药用盐；(b)载体，所述载体包括药学上可接受的高分子聚合物；和(c)表面活性剂，所述表面活性剂包括聚氧乙烯系非离子表面活性剂。
根据本申请的一些实施方式，所述表面活性剂包括油酰聚氧乙烯甘油酯和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油。在一些实施方式中，所述表面活性剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油。优选地，所述表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油40和聚氧乙烯氢化蓖麻油60中的至少一种。在一些实施例中，所述表面活性剂包括或者是聚氧乙烯氢化蓖麻油40。在一些实施例中，所述表面活性剂包括或者是聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
根据本申请的一些实施方式，所述活性成分与所述表面活性剂的质量比为6:(2～10)，例如6:2、6:3、6:4、6:5、6:6、6:7、6:8、6:9或者6:10。优选，所述活性成分与所述表面活性剂的质量比为6:(2.5～8)。进一步优选地，所述活性成分与所述表面活性剂的质量比为6:(3～7.2)。
根据本申请的一些实施方式，所述高分子聚合物选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、丙烯酸树脂类、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇中的一种或多种。
本申请中，作为载体可以使用的聚维酮的示例包括但不限于聚维酮K12、聚维酮K15、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K29/32、聚维酮K60、聚维酮K120等，优选聚维酮K29/32和/或聚维酮K12。
本申请中，作为载体可以使用的共聚维酮的示例包括但不限于共聚维酮VA64、共聚维酮S-630。
本申请中，作为载体可以使用的羟丙甲纤维素以粘度分类有E3、E5、E6、E15、E50LV等。在一个实施例中，羟丙甲纤维素为E5。
本申请中，作为载体可以使用的聚乙二醇的示例包括但不限于PEG4000、PEG6000、PEG8000。在一些实施例中，作为载体的聚乙二醇是聚乙二醇4000或6000。
根据本申请的一些实施方式，所述活性成分与所述载体的质量比为1:(0.25～13)，例如1:0.25、1:0.50、1:0.75、1:1、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:13等，优选为1:(0.5～10)，最优选为1:(1～8)。
根据本申请的一些实施方式，所述固体分散体还包括抗氧剂。优选地，所述抗氧剂选自丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。在一个优选实施方式中，抗氧剂为丁基羟基苯甲醚。
根据本申请的一些实施方式，所述活性成分与所述抗氧剂的质量比为15:(0.02～0.4)，例如15:0.02、15:0.04、15:0.06、15:0.08、15:0.10、15:0.12或15:0.15，更优选为15:(0.02～0.17)，最优选为15:(0.02～0.1)。
根据本申请的一些实施方式，所述固体分散体还包括填充剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
根据本申请的一些实施方式，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙和二氧化硅中的一种或多种。
根据本申请的一些实施方式，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
根据本申请的一些实施方式，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇(优选其平均分子量为4000～6000)、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的一种或多种。
根据本申请的一些实施方式，所述活性成分与所述填充剂的质量比为1:(0.5～6)，优选为1:(0.7～5)，更优选为1:(1.0～5)。在一些实施方式中，所述活性成分与所述填充剂的质量比为1:(0.79～4.84)。在一些实施方式中，所述活性成分与所述填充剂的质量比为1:0.7、1:0.8、1:1、1:2、1:3、1:4或者1:5。在一些实施方式中，所述活性成分与所述填充剂的质量比为1:(1.24～4.84)。
根据本申请的一些实施方式，所述活性成分与所述崩解剂的质量比为1:(0.20-1.5)，优选为1:(0.30-1.18)。在一些实施例中，所述活性成分与所述崩解剂的质量比为1:0.30、1:0.40、1:0.50、1:0.60、1:0.70、1:0.80、1:0.90、1:1.0、1:1.1、1:1.15。根据本申请的一些实施方式，所述替格瑞洛或其可药用盐与所述润滑剂的质量比为1：(0.02-0.04)。
根据本申请的一些实施方式，所述填充剂包括二氧化硅和/或微晶纤维素，优选地，所述填充剂为二氧化硅和微晶纤维素，更优选微晶纤维素和二氧化硅的质量比为(0.17～6.0):1，例如0.2:1、0.3:1、0.5:1、0.6:1、0.64:10.8:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5:1或5.6:1。进一步优选微晶纤维素和二氧化硅质量比为(0.64～5.6):1。
根据本申请的一些实施方式，所述替格瑞洛或其可药用盐以分子、胶态、微晶或无定形态存在。
根据本申请的一些实施方式，所述固体分散体的制备方法选自真空干燥法、喷雾干燥、热熔挤出、湿法制粒和流化床制粒，优选流化床制粒。采用流化床一步制粒法制得颗粒粒径分布范围窄，颗粒均匀，颗粒间不粘腻，具有良好的可压性，产业化可行性高。
第二方面，本申请还提供一种如上述的替格瑞洛固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将药学上可接受的高分子聚合物和表面活性剂以及任选的抗氧剂溶于溶剂中，得到第一混合物；(2)将替格瑞洛和/或其可药用盐溶于所述第一混合物，得到第二混合物；(3)采用流化床制粒工艺将所述第二混合物喷于流化床制粒底物表面。
根据本申请的一些实施方式，所述流化床制粒底物选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙和二氧化硅中的一种或多种。
根据本申请的一些实施方式，所述替格瑞洛或其可药用盐与所述流化床制粒底物的质量比为1:(0.6～3.6)，例如1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:1、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0或1:3.5，更优选为1:(0.7～3.0)，最优选为1:(0.7～2.8)。在一些实施例中，所述替格瑞洛或其可药用盐与所述流化床制粒底物的质量比为1:(0.75～2.5)。
根据本申请的一些实施方式，所述流化床制粒底物包括二氧化硅与微晶纤维素。优选地，二氧化硅与微晶纤维素的质量比为(13.0～17.5)：(8.0～23.5)均适宜一步制粒，更优选二氧化硅与微晶纤维素的质量比为(13.0-15.0)：(8.0-10.0)，进一步优选(13.0～14.0):(8.0～9.0)，例如13.02:8.88或13：(8.0～9.0)。
根据本申请的一些实施方式，所述溶剂为醇类溶剂或其水溶液，优选C1-C3醇或其水溶液，更优选乙醇水溶液。
采用本发明制备方法制得颗粒粒径分布范围窄，颗粒均匀，颗粒间不粘腻，具有良好的可压性，产业化可行性高。
第三方面，本申请提供了一种药物制剂，该制剂包括本申请所述的固体分散体和药学上可接受的辅料，所述药物制剂选自胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、细粒剂或片剂。
在一些实施方式中，所述药物制剂中的辅料可以是填充剂(例如二氧化硅和/或微晶纤维素)、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。在一些实施方式中，所述活性成分与所述填充剂(例如二氧化硅和/或微晶纤维素)的质量比为1:(2.47～4.84)。
本发明通过特定的表面活性剂以及载体得到的固体分散体，提高了药物的溶出度和生物利用度。
附图说明
图1是处方34的固体分散体颗粒的X-射线衍射图谱。
图2显示了处方34的溶出测试结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例进一步叙述本发明，本发明未述及之处适用于现有技术。下面给出本发明的具体实施例，但实施例仅是为了进一步详细叙述本说明，并不限制本发明。
释放度检测方法：取本品，按照释放度测定法(中国药典2020版四部0931第二法)，溶出介质为0.1M盐酸溶液，取样后，使用高效液相进行释放度检测，下文均用此分析方法进行检测分析，溶出结果表示为均值(N＝3)。
X-射线图谱测定方法：X-射线粉末衍射仪器：岛津XRD-6100X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu(1.54060A)；发生器(Target)mA:10mA；起始的2θ：3°，扫描范围：3°-60°，扫描步长0.02°，扫描速度2°/min。
替格瑞洛片剂(90mg；批号：YADH；阿斯利康)在0.1M盐酸中溶出如下表1：
表1
对比例1参考专利CN110876750A中制备的固体分散体
处方具体组成参见表2：
表2
制备工艺：将替格瑞洛与共聚维酮(质量比1:1)溶解于无水乙醇中，喷雾干燥制备成固体分散体。
溶出测试结果参见表3：
表3
参照专利CN110876750A中制备的固体分散体相较替格瑞洛片剂60分钟在0.1M盐酸溶出提高1倍以上。
实施例1表面活性剂的筛选
处方1～7具体组成参见表4。
表4
制备工艺：
处方1：先称取处方量的共聚维酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后，缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后，将其置于真空干燥箱干燥，设置温度在40～60℃，真空度为：-0.5～-1.0bar，制得固体分散体颗粒，再与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮混匀得混合颗粒1；硬脂酸镁与其约3倍量的混合颗粒1混匀过40目筛网，再与剩余混合颗粒1混匀，胶囊填充。
处方2～7：制备工艺与处方1一致，处方仅表面活性剂不一样，处方2～7表面活性剂依次为：单辛酸丙二醇酯90、聚甘油油酸酯、二乙二醇单乙醚、中链甘油三酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
处方1～7溶出测试结果参见下表5。
表5
结果分析：
对比例1相较替格瑞洛片溶出提高多约1.4倍，而大量筛选表面活性剂的试验过程中意外地发现，通过加入表面活性剂油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油后，处方6、处方7相较对比例1能够显著提高替格瑞洛的溶出量，其中处方6加入表面活性剂油酰聚氧乙烯甘油酯后，溶出能够提高多1倍以上；处方7加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油后，溶出能够提高约1.6倍。替格瑞洛作为BCS 4类药物，溶出量的提高能改善其生物利用度。因此，处方加入油酰聚氧乙烯甘油酯或者聚氧乙烯40氢化蓖麻油后较对比例1更有望提高制剂的生物利用度。
实施例2载体的筛选
处方8～13具体组成参见表6。
表6

制备工艺：
处方8：先称取处方量的载体、替格瑞洛、表面活性剂，将其依次混合均匀，采用热熔挤出制备工艺(设置进料速度在20～150rpm，螺杆转速在50～300rpm，温区温度在80～200℃)制得固体分散体，再采用针式粉碎机粉碎(设置进料速度在10～150rpm，粉碎转速在15000～24000rpm，筛网0.6mm)，粉碎后的固体分散体颗粒再与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮混匀得混合颗粒1；硬脂酸镁与其约3倍量的混合颗粒1混匀过40目筛网，再与剩余混合颗粒1混匀，胶囊填充。
处方9：先称取处方量的载体、表面活性剂，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后，缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后制备得粘合剂；采用流化床制粒工艺将粘合剂喷于微晶纤维素(设置进风温度在40～80℃，进风风量在20～100m3/h，喷速在3～10g/min)制得固体分散体颗粒，再与处方量的交联聚维酮混匀得混合颗粒1；硬脂酸镁与其约3倍量的混合颗粒1混匀过40目筛网，再与剩余混合颗粒1混匀，胶囊填充。
处方10/13：先称取处方量的载体、表面活性剂，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后，缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后，将其置于真空干燥箱干燥，设置温度在40～60℃，真空度为：-0.5～-1.0bar，制得固体分散体颗粒，再与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮混匀得混合颗粒1；硬脂酸镁与其约3倍量的混合颗粒1混匀过40目筛网，再与剩余混合颗粒1混匀，胶囊填充。
处方11：先称取处方量的载体、表面活性剂，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后，缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后，将其置于真空干燥箱干燥，设置温度在40～60℃，真空度为：-0.5～-1.0bar，制得固体分散体颗粒，再与处方量的微晶纤维素混匀，采用干法制粒机(设置进料转速在20～100rpm，压轮转速在5～20rpm，压轮压力在15～45bar，粉碎刀转速在1000～2000rpm)制备得颗粒，再与处方量的交联聚维酮混匀得混合颗粒1；硬脂酸镁与其约3倍量的混合颗粒1混匀过40目筛网，再与剩余混合颗粒1混匀， 粉末直接压片。
处方12：先称取处方量的载体、表面活性剂，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后，缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后制备得粘合剂；采用湿法制粒工艺将粘合剂喷于微晶纤维素设置搅拌桨转速在50～300rpm，切割刀转速在1000～2000rpm，喷速在15～100g/min)；制得的湿颗粒于流化床干燥(设置进风温度在40～80℃，进风风量在20～100m3/h)；干燥颗粒采用0.5mm筛网整粒，整粒后颗粒再与处方量的交联聚维酮混匀得混合颗粒1；硬脂酸镁与其约3倍量的混合颗粒1混匀过40目筛网，再与剩余混合颗粒1混匀，胶囊填充。
处方8～13溶出测试结果参见下表7。
表7
结果分析：
对比例1相较替格瑞洛片溶出提高多约1.4倍，而大量筛选载体的试验过程中意外地发现，加入醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯后，处方8相较对比例1没有提高替格瑞洛的溶出量，而通过加入聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇后，处方9～13相较对比例1能够显著提高替格瑞洛的溶出量，其中处方9～13的溶出能够提高多0.5倍以上。替格瑞洛作为BCS 4类药物，溶出量的提高能改善其生物利用度。因此，处方加入亲水性载体后较对比例1更有望提高制剂的生物利用度。
实施例3替格瑞洛与载体比例的筛选
处方14～21具体成分参见下表8。
表8

制备工艺：
处方14～18和处方20～21：先称取处方量的共聚维酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后；缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后，采用流化床制粒工艺制得固体分散体颗粒，胶囊填充。
处方19：先称取处方量的共聚维酮、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后；缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后，采用流化床制粒工艺制得固体分散体颗粒，粉末直压。
处方14～21溶出测试结果参见下表9。
表9：

结果分析：
对比例1相较替格瑞洛片溶出提高多约1.4倍，而通过控制药物：载体比例在1:0.25～13范围内，处方14～21相较对比例1能够显著提高替格瑞洛的溶出量，其溶出均比对比例1提高约多1倍以上，随着提高药物与载体的比例，溶出量亦随着增加，溶出增加多约1倍以上(处方14～21)，溶出增加多3倍以上(处方17/18/20/21)，甚至多4倍以上(处方21)。综合制剂成型的可行性及产业化考虑，优选药物：载体比例1:0.25～13，更优选1:0.5～10，最优选1:1～8。
实施例4表面活性剂比例的筛选
处方22-28具体成分参见下表10。
表10

制备工艺：先称取处方量的共聚维酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后；缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后，采用流化床制粒工艺制得固体分散体颗粒，胶囊填充。
溶出测试结果参见下表11。
表11
结果分析：
对比例1相较替格瑞洛片溶出提高多约1.4倍，试验过程中发现，通过大量筛选药物：表面活性剂的比例在6:0.5～1范围内，处方22/23相较对比例1无显著提高替格瑞洛的溶出量，而药物：表面活性剂的比例在6:2～7范围内，处方24～28相较对比例1能够显著提高替格瑞洛的溶出量，随着提高药物与表面活性剂的比例，溶出量亦随着增加，溶出增加多0.5倍以上(处方24～28)，溶出增加多约2倍以上(处方25～28)，甚至多4倍以上(处方28)。综合产业化的可行性，优选药物：表面活性剂比例6:2～10，更优选6:2.5～8，最优选6:3～7.2。
实施例5流化床底物考察
处方29-33参见下表12。
表12

制备工艺：先称取处方量的羟丙甲纤维素、共聚维酮、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后，缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后制备得粘合剂；采用流化床制粒工艺将粘合剂喷于二氧化硅和或一水乳糖和或微晶纤维素的混合物(设置进风温度在40～80℃，进风风量在20～100m3/h，喷速在3～10g/min)制得固体分散体颗粒。
制粒结果显示，处方30(不含二氧化硅)油湿感高于处方29，颗粒容易粘结，严重影响下游工序的制备(如颗粒混合均匀度不合格、压片黏冲)，处方29所用底物用量过高，会导致制剂体积过大，进一步加工成片剂、胶囊的尺寸过大，不利于患者服用及生产成本增加，处方31至处方33所制备得到的混合均匀度良好，压片不产生黏冲，故优选二氧化硅与微晶纤维素作为底物并筛选比例，二氧化硅:微晶纤维素为(13.00～17.5):(8.0～23.5)，例如(13.02～17.06):(8.88～13.31)均适宜一步制粒，优选二氧化硅:微晶纤维素比例(13.0～15.0):(8.0～10.0)，(13.0～14.0):(8.0～9.0)，例如13.02:8.88。
处方33流化床制粒颗粒粒径分布参见表13。
表13

采用流化床一步制粒法制得颗粒粒径分布范围窄，颗粒均匀，颗粒间不粘腻，具有良好的可压性，产业化可行性高。
实施例6
处方34制剂参见表14。
表14
制备工艺：先称取处方量的共聚维酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、丁基羟基苯甲醚，将其依次加入乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解后，缓慢加入处方量的替格瑞洛，待药物溶解至透明后制备得粘合剂；采用流化床制粒工艺将粘合剂喷于二氧化硅和微晶纤维素的混合物(设置进风温度在40～80℃，进风风量在20～100m3/h，喷速在3～10g/min)制得固体分散体颗粒。其X-射线衍射图谱见图1，固体分散体中的替格瑞洛为无定型。
将制备的固体分散体颗粒与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮混匀得混合颗粒1；硬脂酸镁与其约3倍量的混合颗粒1混匀过40目筛网，再与剩余混合颗粒1混匀，粉末直接压片，欧巴代包衣粉包衣。
溶出测试结果见图2和表15-17。
表15
表16
表17
结果分析：
在0.1M盐酸、pH4.5、pH6.8介质中，对比例1相较替格瑞洛片溶出均提高多约1倍，而处方34制剂溶出显著高于对比例1，溶出明显提高多约4倍以上，其中0.1M盐酸溶出较对比例1提高多4倍，pH4.5溶出较对比例1提高多6倍，pH6.8溶出较对比例1提高多约8倍，替格瑞洛作为BCS 4类药物，溶出量的提高能改善其生物利用度。因此，处方34较替格瑞洛片剂有望较对比例1更能提高体内生物利用度。
实施例7：处方34的稳定性考察
处方34溶出稳定性加速测试结果参见表18。
表18

结果分析：处方34加速6月较0天盐酸溶出无明显变化。
处方34有关物质含量加速测试结果参见表19。
表19
结果分析：处方34加速6月较0天有关物质无明显变化。
实验证明，本申请的替格瑞洛固体分散片以及由其制备的制剂具有较高的溶出，从而具有良好的生物利用度。

Claims (13)

  1. 一种替格瑞洛固体分散体，包括以下组分：
    (a)活性成分，所述活性成分包括替格瑞洛和/或其可药用盐；
    (b)载体，所述载体包括药学上可接受的高分子聚合物；和
    (c)表面活性剂，所述表面活性剂包括聚氧乙烯系非离子表面活性剂。
  2. 根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂选自油酰聚氧乙烯甘油酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种，优选地，所述表面活性剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油40和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
  3. 根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于，所述活性成分与所述表面活性剂的质量比为6:(2～10)，更优选为6:(2.5～8)，最优选为6:(3～7.2)。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述高分子聚合物选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、丙烯酸树脂类、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇中的一种或多种。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述活性成分与所述载体的质量比为1:(0.25～13)，更优选为1:(0.5～10)，最优选为1:(1～8)。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的固体分散体，其特征在于，还包括抗氧剂，
    优选地，所述抗氧剂选自丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种，
    优选地，所述替格瑞洛或其可药用盐与所述抗氧剂的质量比为15:(0.02～0.4)，更优选为15:(0.02～0.17)，最优选为15:(0.02～0.1)。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的固体分散体，还包括填充剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种；
    优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙和二氧化硅中的一种或多种；和/或
    优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；和/或
    优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的一种或多种。
  8. 根据权利要求6或7所述的固体分散体，其特征在于，
    所述活性成分与所述填充剂的质量比为1:(0.5～6)，优选为1:(0.7～5)，更优选为1:(1.0～5)；
    所述活性成分与所述崩解剂的质量比为1：(0.30～1.18)；和/或
    所述活性成分与所述润滑剂的质量比为1：(0.02～0.04)。
  9. 根据权利要求8所述的固体分散体，其特征在于，所述填充剂包括二氧化硅和/或微晶纤维素，优选地，所述填充剂为二氧化硅和微晶纤维素，更优选微晶纤维素和二氧化硅的质量比为(0.17～6.0):1，进一步优选微晶纤维素和二氧化硅质量比为(0.64～5.6):1。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述活性成分以分子、胶态、微晶或无定形态存在。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的制备方法选自真空干燥法、喷雾干燥、热熔挤出、湿法制粒和流化床制粒，优选流化床制粒。
  12. 一种如权利要求1-11任一项所述的替格瑞洛固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
    (1)将药学上可接受的高分子聚合物和表面活性剂溶于溶剂中，得到第一混合物；
    (2)将活性成分溶于所述第一混合物，得到第二混合物；
    (3)采用流化床制粒工艺将所述第二混合物喷于流化床制粒底物表面，
    优选地，所述替格瑞洛或其可药用盐与所述流化床制粒底物的质量比为1:(0.6～3.6)，更优选为1:(0.7～3.0)，最优选为1:(0.7～2.8)；
    优选地，所述流化床制粒底物包括二氧化硅和微晶纤维素，更优选地，所述所述流化床制粒底物中，二氧化硅与微晶纤维素的质量比为(13.0～17.5):(8.0～23.5)、(13.0-15.0):(8.0-10.0)或者(13.0～14.0):(8.0～9.0)。
  13. 一种药物制剂，包括权利要求1-11任一项所述的固体分散体和药学上可接受的辅料，所述药物制剂为胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、细粒剂或片剂。
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