CN102048719A - 一种阿戈美拉汀药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿戈美拉汀药物组合物及其制备工艺。其特征为，包含阿戈美拉汀，药物赋形剂和粘合剂，其中所述的粘合剂为明胶溶液。该药物组合物以颗粒的形式存在，可以使制剂稳定性好而且长期存放质量稳定可靠。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿戈美拉汀药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀，N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺是一种褪黑激素能受体的选择性激动剂。作用机制为与褪黑激素MT1，MT2受体结合，同时拮抗5-HT2C受体，两者共同作用起到抗抑郁作用。
阿戈美拉汀是世界首个褪黑素类抗抑郁药，抑郁症治疗领域的一个新突破。褪黑激素在人体内可由松果体分泌，在正常情况下可调节人体昼夜节奏，包括醒睡周期。昼夜节律的紊乱能够引起情绪障碍和睡眠障碍。1917年，MeCord和Allan发现松果腺提取物使蟾蜍皮肤颜色变浅，并由此揭开了对褪黑激素研究的序幕。1959年Leme分离、纯化并确定了其结构，命名为MLT，成为松果腺研究史上的里程碑。褪黑激素主要由位于第三脑室后壁的松果腺分泌而得.并且其分泌呈昼夜节律性，由视交叉上核控制，化学名为N-乙酰基-5-甲氧色胺，分子式为C13N2H16O2，分子量为232.37，属于吲哚胺类激素。它广泛存在于自然界中，从单细胞生物、植物、真菌到动物以及人类都能检测到MLT的存在，被认为是地球上最古老的生物信号之一。在人体MLT分布广泛，执行着众多生理功能，如调节生物节律、调节血压、抗氧化、抗凋亡、细胞保护、调节免疫和抗肿瘤等。基于这点，目前褪黑激素受体类药物的开发已成为医药领域研究热点之一，现已开发的褪黑素受体类药物有阿戈美拉汀等。
阿戈美拉汀具有独特的作用机理。它的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如：选择性5-HT再摄取抑制剂，5-HT及NE再摄取抑制剂的作用机制完全不同，这两类抗抑郁药物是通过增加5-HT浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的5-HT2c受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-HT浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。
欧洲专利说明书EP0447285和EP1564202中已经描述了阿戈美拉汀、其制备和在治疗中的用途。
制得注意的是通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度低，并且在同一体内以及在不同个体之间的差异性相当大。
CN1287780C公开了包含阿戈美拉汀的可在口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀，和由干燥的乳糖颗粒状淀粉所组成的颗粒，其中乳糖、淀粉的比为90/10至25/75。CN1981752公开了阿戈美拉汀的包衣的固体可在口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀和使得可获得可在口中分散的制剂的赋形剂的中心核或中心层。以上两个专利都是采用主要是采用直接压片方法制备口腔崩解片，这种口腔崩解片可能提高阿戈美拉汀在人体的生物利用度，但是要在口腔中直接崩解释放，有可能导致药物的不良口感，降低患者适应性。
CN101152143公开了包含阿戈美拉汀，和药学上可以接受的非离子型亲水表面活性剂，并与一种或多种药物赋形剂相结合的固体药物组合物。
在研究过程中我们发现，这类非离子型亲水表面活性剂，价格较为昂贵，而且一般药用级别的产品均来自国外，不易购得。
发明内容
根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使阿戈美拉汀具有良好的生物利用度和药品稳定性。
本发明提供了一种阿戈美拉汀药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀，药物赋形剂和粘合剂，其中所述的粘合剂为明胶溶液。
本发明阿戈美拉汀药物组合物，组合物为片剂或胶囊。
本发明提供的阿戈美拉汀药物组合物，其中粘合剂用量为组合物总重量的0.001％-10％。有选为0.01％-5％。
本发明提供的阿戈美拉汀药物组合物的，其中各组分的组成(制备1000单位制剂)：
本发明提供的阿戈美拉汀药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
1)原辅料的准备和处理：将阿戈美拉汀粉碎过100目筛，其它辅料分别过100目筛备用。
2)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。将上述原辅料混合均匀。
3)制粒：制软材用10％明胶溶液制软材，以30目尼龙筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
4)干燥：在60℃±5℃干燥。
5)整粒：选用30目筛整粒。
6)总混：加入外加润滑剂，混合均匀。
7)中间体检验。
8)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。
以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。
阿戈美拉汀几乎不溶于水。设计预处方1-3，并考察相关指标。
根据以上试验结果，选择崩解时间最短的处方3进一步筛选。
大量试验数据表明，采用10％明胶溶液作为粘合剂，能够有效提高，阿戈美拉汀的溶出量。我们取处方8进一步进行影响因素试验考察试验结果。
4500LX±500LX光照条件影响因素试验结果
60℃±2℃高温条件影响因素试验结果
92.5％±5％高湿条件影响因素试验结果
本发明在光照高温高湿条件下放置4天均较为稳定，有关物质没有明显增加，溶出度没有明显下降。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
制备1000单位制剂
制备方法
1)原辅料的准备和处理：将阿戈美拉汀粉碎过100目筛，其它辅料分别过100目筛备用。
2)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。将上述原辅料混合均匀。
3)制粒：制软材用10％明胶溶液制软材，以30目尼龙筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
4)干燥：在60℃±5℃干燥。
5)整粒：选用30目筛整粒。
6)总混：加入外加润滑剂，混合均匀。
7)中间体检验。
8)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。
实施例2(现有专利技术)
将阿戈美拉汀与泊洛沙姆188、磷酸氢钙、微晶纤维素PH101，交联聚维酮xl，混合均匀，加水适量润湿，制软材，制粒，干燥，整粒，加入三氯蔗糖和硬脂酸镁，压片即得。
用本发明实施例1的产品和现有技术实施例2的产品进行比较稳定性试验，结果如下：
表1 恒温加速稳定性试验结果
表2 室温留样稳定性试验结果
上表显示，本发明实施例1的样品比实施例2的样品更加稳定，其中实施例2在长期放置过程中，溶出度明显下降。有关物质明显增加。
Claims (6)
1.一种阿戈美拉汀药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀，药物赋形剂和粘合剂，其中所述的粘合剂为明胶溶液。
2.如权利要求1所述的阿戈美拉汀药物组合物，其特征在于此组合物为片剂或胶囊。
3.如权利要求1所述的阿戈美拉汀药物组合物，其中粘合剂用量为组合物总重量的0.001％-10％。
4.如权利要求1所述的阿戈美拉汀药物组合物，其中粘合剂用量为组合物总重量的0.1％-5％。
5.如权利要求1所述的阿戈美拉汀药物组合物的，其中各组分的组成(制备1000单位制剂)：
6.如权利要求1所述的阿戈美拉汀药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
1)原辅料的准备和处理：将阿戈美拉汀粉碎过100目筛，其它辅料分别过100目筛备用。
2)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。将上述原辅料混合均匀。
3)制粒：制软材用10％明胶溶液制软材，以30目尼龙筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
4)干燥：在60℃±5℃干燥。
5)整粒：选用30目筛整粒。
6)总混：加入外加润滑剂，混合均匀。
7)中间体检验。
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| CN103251567A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-08-21 | 重庆华森制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
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2009
- 2009-11-02 CN CN2009100710758A patent/CN102048719A/zh active Pending
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