CN111007175A - 一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法，包括以下步骤：A)使用棉签擦拭待检测设备表面，然后将样品擦拭棉签置于容器内，加入无水乙醇，依次进行超声和过滤后，得到供试品溶液；B)将所述供试品溶液注入色谱系统，进行检测；所述色谱系统包括液相色谱仪和紫外检测器；色谱检测条件为：采用高纯度硅胶填充色谱柱，正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝(58～62):(42～38):2:1的流动相比例，紫外检测波长为265±2nm，流速为1.1～1.3ml/min，柱温：25～35℃。本专利是针对骨化三醇活性成分，开发的一种操作简单、高效的、专属性强的、回收率高、检测限低的高效液相色谱分析方法。

Description

一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法
技术领域
本发明属于化药制剂技术领域，尤其涉及一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法。
背景技术
制剂生产工艺完成后，各使用设备均会产生相关物料残留，此时需要对相关设备进行清洗，清洁方法不合理或者清洁效果无法体现，均有可能影响后续批次生产或者产生交叉污染。
目前，药品生产设备清洁验证，采用较多的分析方法是TOC(总有机碳法)。该方法线性好、回收率和精密度高，尤其是对复杂有机成分，具有良好的检测效果。但是，由于骨化三醇软胶囊活性成分含量低(0.5μg/粒)，中链甘油三酯与水又不兼容的特点，导致该方法操作困难，对仪器损害大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法，本发明中的检测方法能够有效的检测生产设备中骨化三醇的残留含量，进而反反映出设备的清洗效果，再根据活性成分允许残留限度，将生产控制在安全范围之内。
本发明提供一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法，包括以下步骤：
A)使用棉签擦拭待检测设备表面，然后将样品擦拭棉签置于容器内，加入无水乙醇，依次进行超声和过滤后，得到供试品溶液；
B)将所述供试品溶液注入色谱系统，进行检测；
所述色谱系统包括液相色谱仪和紫外检测器；
色谱检测条件为：采用高纯度硅胶填充色谱柱，流动相比例为正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝(58～62):(42～38):2:1，紫外检测波长为265±2nm，流速为1.1～1.3mL/min，柱温：25～35℃。
优选的，所述色谱柱为COSMOSIL 5SL-Ⅱ柱，250mm×4.6mm。
优选的，所述正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1。
优选的，所述步骤A)中的擦拭面积为20cm×20cm。
优选的，所述色谱检测的进样量为100μL。
优选的，所述步骤A)中无水乙醇的加入量为10mL。
优选的，所述超声的时间为1～10min。
优选的，所述过滤的孔径为0.22μm。
本发明提供了一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法，包括以下步骤：A)使用棉签擦拭待检测设备表面，然后将样品擦拭棉签置于容器内，加入无水乙醇，依次进行超声和过滤后，得到供试品溶液；B)将所述供试品溶液注入色谱系统，进行检测；所述色谱系统包括液相色谱仪和紫外检测器；色谱检测条件为：采用高纯度硅胶填充色谱柱，正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝(58～62):(42～38):2:1的流动相比例，紫外检测波长为265±2nm，流速为1.1～1.3ml/min，柱温：25～35℃。本专利是针对骨化三醇活性成分，开发的一种操作简单、高效的、专属性强的、回收率高、检测限低的高效液相色谱分析方法，该方法有效避开了骨化三醇软胶囊活性成分含量低，以及中链甘油三酯和擦拭棉签的干扰，在设备400cm2的擦拭区域，能够有效的检测骨化三醇的残留含量，进而反反映出设备的清洗效果。再根据活性成分允许残留限度，将生产控制在安全范围之内。结果表明，本方法在骨化三醇软胶囊设备清洁检测上的专属性好，检测限度可达到4ng/ml，在检测限度至200％指标范围内，线性相关系数r＝1.000，100％指标加标回收率高达99.8％，并且方法重现性好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为骨化三醇紫外扫描图谱。
图2为检测方法的灵敏度检测图谱。
图3为标准品指标浓度下的检测图谱。
图4为100％指标加标回收率的检测图谱；
图5为本发明流动相优化实验中A组流动相的检测图谱；
图6为本发明流动相优化实验中B组流动相的检测图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法，包括以下步骤：
A)使用棉签擦拭待检测设备表面，然后将样品擦拭棉签置于容器内，加入无水乙醇，依次进行超声和过滤后，得到供试品溶液；
B)将所述供试品溶液注入色谱系统，进行检测；
所述色谱系统包括液相色谱仪和紫外检测器；
色谱检测条件为：采用高纯度硅胶填充色谱柱，正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝(58～62):(42～38):2:1的流动相比例，紫外检测波长为265±2nm，流速为1.1～1.3ml/min，柱温：25～35℃。
本发明中的检测方法是利用结合紫外检测器的高效液相色谱法进行的，其中色谱柱为高纯度球形多孔硅胶填充柱；流动相为正己烷、乙酸乙酯、甲醇、正丙醇。通过对影响色谱检测效果的各方面因素进行考察和验证，发现在该方法下，低含量的骨化三醇活性成分可以与中链甘油三酯完全分离，其他辅料杂质对骨化三醇的检测不产生干扰，专属性好，灵敏度高、线性和重现性好。
在本发明中，所述供试品溶液按照一些步骤配制得到：
取擦拭面积为20cm×20cm的样品擦拭棉签于容量瓶中，加10mL无水乙醇后，超声5min，0.22μm滤膜过滤后，备用。
在本发明中，所述色谱系统为正相色谱系统，色谱柱选择正相硅胶色谱柱，优选为高纯度球形多孔硅胶填充柱，具体的，可以使用COSMOSIL 5SL-Ⅱ柱，250mm×4.6mm，柱温优选为25～35℃，更优选为30℃；
所述流动相为乙酸乙酯、正己烷、甲醇和正丙醇按照(58～62):(42～38):2:1的体积比组成，优选为正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1；所述流速优选为1.1～1.3ml/min，更优选为1.2ml/min；
所述供试品溶液的进样量优选为100μl；
所述紫外检测的波长优选为265±2nm。
本发明提供了一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法，包括以下步骤：A)使用棉签擦拭待检测设备表面，然后将样品擦拭棉签置于容器内，加入无水乙醇，依次进行超声和过滤后，得到供试品溶液；B)将所述供试品溶液注入色谱系统，进行检测；所述色谱系统包括液相色谱仪和紫外检测器；色谱检测条件为：采用高纯度硅胶填充色谱柱，正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝(58～62):(42～38):2:1的流动相比例，紫外检测波长为265±2nm，流速为1.1～1.3ml/min，柱温：25～35℃。本专利是针对骨化三醇活性成分，开发的一种操作简单、高效的、专属性强的、回收率高、检测限低的高效液相色谱分析方法，该方法有效避开了骨化三醇软胶囊活性成分含量低，以及中链甘油三酯和擦拭棉签的干扰，在设备400cm2的擦拭区域，能够有效的检测骨化三醇的残留含量，进而反映出设备的清洗效果。再根据活性成分允许残留限度，将生产控制在安全范围之内。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
本发明首先对骨化三醇进行了紫外线扫描，结果如图1所示，图1为本发明中骨化三醇的紫外扫描图谱，由图1可知，在264.4nm处，骨化三醇有最大吸收，故为了提高检测响应强度，提高仪器的检测灵敏度，将检测器的检测波长设置到265nm，并在以下实施例中测试了本发明中的检测方法在265nm±2nm的耐用性。
实施例1
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1，紫外检测波长为265nm，流速为1.2ml/min，柱温：30℃。
实施例2
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1，紫外检测波长为267nm，流速为1.2ml/min，柱温：30℃。
实施例3
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1，紫外检测波长为263nm，流速为1.2ml/min，柱温：30℃。
实施例4
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1，紫外检测波长为265nm，流速为1.1ml/min，柱温：30℃。
实施例5
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1，紫外检测波长为265nm，流速为1.3ml/min，柱温：30℃。
实施例6
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1，紫外检测波长为265nm，流速为1.2ml/min，柱温：35℃。
实施例7
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1，紫外检测波长为265nm，流速为1.2ml/min，柱温：25℃。
实施例8
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝58:42:2:1，紫外检测波长为265nm，流速为1.2ml/min，柱温：30℃。
实施例9
按方案中供试品溶液配制过程配制供试品，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝62:38:2:1，紫外检测波长为265nm，流速为1.2ml/min，柱温：30℃。
本发明对实施例1进行了灵敏度检测，结果如图2所示，图2为本发明实施例1中检测方法的灵敏度检测图谱，由图2可知，该方法下的检测限浓度可达到4ng/ml，且低浓度下检测不会出现基线干扰；
本发明对实施例1进行了标准品指标浓度检测，结果图3所示，图3为本发明实施例1中标准品指标浓度下的检测图谱，由图3可以看出，在限度指标浓度下的骨化三醇主峰峰型好，对称度高；
本发明对实施例1进行了100％指标加标回收率的检测，结果如图4所示，图4为本发明实施例1中100％指标加标回收率的检测图谱，由图4可以看出，加标回收率为99.8％，方法准确度高。
流动相优化对比实验
本发明中的检测方法中的流动相进行了优化，使得本发明中的检测方法具有更高的检测灵敏度，具体实验如下：
A组：所用的供试品溶液浓度为0.8μg/ml，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯＝60:40紫外检测波长为265nm，流速为1.2ml/min，柱温：30℃。
结果如图5所示，进样量增大至100μl时，骨化三醇主峰峰型展宽，并出现裂峰，理论塔板数1995，柱效低。
B组：所用的供试品溶液浓度为0.8μg/ml，取100μl进入色谱系统。色谱条件：色谱柱：COSMOSIL 5SL-Ⅱ，250mm×4.6mm，流动相：正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1，紫外检测波长为265nm，流速为1.2ml/min，柱温：30℃。
结果如图6所示，进样100μl时，固化三醇主峰峰型良好，理论塔板数13522，柱效高，检测灵敏度明显提高。
因骨化三醇软胶囊设备清洁的骨化三醇浓度较低，故需采用增大进样量来提高检测灵敏度，本发明通过对比优化数据，优化后的方法下的参数，可达到理想检测要求。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种骨化三醇软胶囊生产设备清洗验证的检测方法，包括以下步骤：
A)使用棉签擦拭待检测设备表面，然后将样品擦拭棉签置于容器内，加入无水乙醇，依次进行超声和过滤后，得到供试品溶液；
B)将所述供试品溶液注入色谱系统，进行检测；
所述色谱系统包括液相色谱仪和紫外检测器；
色谱检测条件为：采用高纯度硅胶填充色谱柱，流动相比例为正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝(58～62):(42～38):2:1，紫外检测波长为265±2nm，流速为1.1～1.3mL/min，柱温：25～35℃。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为COSMOSIL 5SL-Ⅱ柱，250mm×4.6mm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述正己烷：乙酸乙酯：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤A)中的擦拭面积为20cm×20cm。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱检测的进样量为100μL。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤A)中无水乙醇的加入量为10mL。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述超声的时间为1～10min。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述过滤的孔径为0.22μm。
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