CN1839849A - 葫芦素新型软胶囊及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种葫芦素软胶囊口服药物及其制备工艺。产品包括药液和囊壳两大部分，其特征是药液按重量每粒含微粉化葫芦素0.01～10毫克，并含有溶剂和稳定剂等，囊壳中含有明胶、增塑剂、防腐剂、遮光剂、矫味剂和色素等。制备工艺：将稳定剂加入溶剂中，加入葫芦素混匀后用模具压制成软胶囊。其积极效果是提供了一种以葫芦素为主要有效成分的葫芦素新型软胶囊及其制备工艺，产品系口服给药，与已有剂型相比，克服了片剂崩解、溶出慢及生产中的不足，缩短了工艺流程，降低了粉尘的环境污染，其崩解时限大大缩短，与片剂相比显著提高了生物利用度，产品质量稳定，携带、给药均很方便。

Description

葫芦素新型软胶囊及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种含有解毒清热、利湿退黄功效的葫芦素的药物制剂，更具体地说涉及一种葫芦素软胶囊，同时本发明还涉及该药物制剂的制备方法。本发明属于医药技术领域。

背景技术

葫芦素为葫芦科植物甜瓜(Cucumis melo L.)瓜蒂采用现代科学方法提取的总葫芦素，再经分离精制的有效单体葫芦素B为主要成份的提取物，为淡黄白色的粉末，无臭，味苦，在氯仿、醋酸乙酯中易溶，甲醇、丙酮中溶解，在乙醇中略溶，水和石油醚中几乎不溶。葫芦素具有解毒清热，利湿退黄的功效。用于湿热毒盛所致迁延性肝炎、慢性肝炎及原发性肝癌的辅助治疗。中国专利公开号为CN 1528317A公开了“葫芦素滴丸及其制备方法”的发明专利，使葫芦素更易溶散。中国专利公开号为CN 1405187A公开了“葫芦素环糊精包合物及制剂”的发明专利，是将葫芦素以环糊精包合后制成其它适宜的剂型制剂。中国专利公开号为CN 1504191A公开了“葫芦素脂质体组方及其制剂”的发明专利，是将具有较高包封率的葫芦素脂质体制成其它适宜的制剂。中国专利公开号为CN1368364A公开了“纳米葫芦素制剂药物及制备方法”的发明专利，是将葫芦素制成纳米微粒后制成适宜的制剂。

国家食品药品监督管理局批准的以葫芦素为有效成分的制剂仅有葫芦素片。葫芦素片每片含葫芦素0.1mg(含葫芦素B0.06mg)，但是市售的葫芦素片崩解时间长，吸收差，生物利用度低，疗效缓慢，儿童、老人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，不能得到满意的治疗效果，因此现有剂型已经远远不能满足临床上的需要；中国专利公开号为CN 1528317A公开了“葫芦素滴丸及其制备方法”的发明专利，葫芦素滴丸(未上市品种)为速释制剂，葫芦素中的主要成分为CuB和CuE，而CuB易于被氧化分解，葫芦素片采用包糖衣或薄膜衣来解决此问题，而滴丸则不能很好的解决此问题。故现有的剂型(上市品种葫芦素片)已经远远不能满足临床上各类患者的需求，因而很有必要开发一种葫芦素的口服新剂型即葫芦素软胶囊，既能提高口服葫芦素的生物利用度又能满足广大患者的需求。

因此，本发明的目的是提供一种能够替代片剂的葫芦素软胶囊及其制备工艺，从而克服片剂的缺陷，大大提高了葫芦素口服后的生物利用度，使葫芦素的治疗作用得以充分发挥。产品为口服给药剂型，其质量稳定，使用方便、有效。

发明内容

本发明提供了一种采用新剂型、辅料和配方组成的物料优选及微粉化技术而制成的软胶囊剂。葫芦素为难溶于水的脂溶性药物，葫芦素片以固态形式存在的葫芦素口服后人体吸收缓慢，生物利用度很低，不能到满意的治疗效果。难溶于水的药物用油分散溶解，加入表面活性剂或乳化剂或其他吸收促进剂后制成软胶囊，其中的药物是以分子状态分散于油中，在体内油相因表面活性剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度(侯惠发，口服制剂的高生物利用度技术，医药工业，1988，19(4)：184)。将葫芦素微粉化后用油分散，并加入一定量的表面活性剂或乳化剂使形成均一透明的溶液，被称之为自微乳化药物传递系统，即在环境温度(通常指37℃左右)和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂，随着表面活性剂或乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道中，药物在油/水两相之间分配，由这种自微乳化药物传递系统而制成的葫芦素软胶囊，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。表面活性剂或乳化剂有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液在贮存过程中的稳定性，使制备的软胶囊稳定性好，而采用一般工艺制备的软胶囊，其贮藏一段时间以后出现软胶囊变硬变脆，崩解延迟，溶出缓慢等普通软胶囊所共有的问题，而采用这种自微乳化药物传递系统所制备的葫芦素软胶囊能够长期贮藏，不会出现类似的情况，既使在低温储藏条件下也不会出现药物的析出。该方法制备的软胶囊克服了片剂的生物利用度差的种种不足，其体外崩解时限大大缩短，生物利用度大幅提高，利于患者口服和长期贮藏，且该软胶囊的制备工艺流程简单，利于工业化生产，其生产周期较片剂短，并减少片剂生产时的粉尘污染，从工业化生产和环境保护来考虑，葫芦素软胶囊应是目前较为理想的葫芦素的新型制剂。

本发明的技术解决方案包括药液、囊壳及软胶囊的制备，其要点如下：药液及囊壳的组方

药液组成按重量百分比为：0.01～10％的微粉化葫芦素、60～99％的溶剂和0～60％的稳定剂。

上述溶剂为植物油(如花生油、色拉油、豆油、茶油、玉米油、红花油等)、液态聚乙二醇、异丙醇、丙二醇或矿物油中的一种或几种。

上述稳定剂为蜂蜡、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇单硬脂酸酯、吐温-80、大豆磷脂、琼脂、羟丙基纤维素或羟乙基甲基纤维素中的一种或几种。

囊壳组方按重量百分比含有35～45％的明胶、18～22％的增塑剂、0.08～0.11％的防腐剂、0～0.07％的矫味剂和余量的水。

软胶囊的制备

囊壳的制备：将所需量的水、增塑剂、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢搅拌均匀，作为第一液体；将所需量的明胶加入盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温，不断减压搅拌，待明胶膨胀后加热至50～80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30～120分钟；均匀溶液过滤，将滤液保温静置减压脱气备用。

药液的制备：将溶剂加热至30～90℃，加入稳定剂使混合均匀；待温度降至25～40℃时，将微粉化的葫芦素加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，过胶体磨，放置使脱气，备用。

软胶囊的制备：将药液放入储液槽中，使用旋转模压法和囊壳储备液压制成软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装，即得葫芦素软胶囊。

本发明产品的最佳配方为：

组份                     量(克)

葫芦素                   0.1

大豆油                   30

丙二醇                   25

吐温-80                  44.9

制成1000粒，每粒含葫芦素0.1mg

注：最佳配方仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明产品的范围不受该最佳配方的局限。

本发明的优点是：提供了一种新型的葫芦素软胶囊制剂，克服了片剂的生物利用度差的种种不足，其体外崩解时限大大缩短，生物利用度大幅提高；且更重要的是解决了普通工艺制备的软胶囊贮藏一段时间以后出现软胶囊变硬变脆，崩解延迟，溶出缓慢等普通软胶囊所共有的问题，采用自微乳化药物传递系统所制备的葫芦素软胶囊能够长期贮藏，不会出现类似的情况，既使在低温储藏条件下也不会出现药物的析出，利于患者口服和长期贮藏；且该软胶囊的制备工艺流程简单，利于工业化生产，较片剂而言缩短了工艺流程，并减少片剂生产时的粉尘污染，从工业化生产和环境保护来考虑，葫芦素软胶囊应是目前较为理想的葫芦素的新型制剂。

具体实施方式

本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定具体的实施方式。

实施例1

组份                    量(克)

葫芦素                  0.1

大豆油                  30

丙二醇                  25

吐温-80                 44.9

制成1000粒，每粒含葫芦素0.1mg

制备工艺：该葫芦素软胶囊的囊壳按重量百分比含有：明胶为40％，甘油为20％，对羟基苯甲酸乙酯为0.11％，二氧化钛为1％，炭黑为0.18％，水为38.71％，将适量明胶加入不锈钢溶胶罐中，再加入适量水，密闭，70℃保温3小时，再分别加入试验用量的甘油、防腐剂，搅拌，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中70℃保温静置过夜，备用；称取处方量的大豆油、丙二醇及吐温-80，在搅拌下将上述混合物温热至约60℃，加入处方量的葫芦素使溶于其中，搅拌均匀后压制成软胶囊，包装，即得。

实施例2

组份                  量(克)

葫芦素                0.1

聚乙二醇400           55

甘油                  2.9

吐温-80               42

制成1000粒，每粒含葫芦素0.1mg

制备工艺：称取处方量的聚乙二醇400、甘油及吐温-80，在搅拌下将上述混合物温热至约60℃，加入处方量的葫芦素使溶于其中，搅拌均匀后压制成软胶囊，包装，即得。

实施例3

组份                  量(克)

葫芦素                0.05

聚乙二醇400           29

丙二醇                25

吐温-80               46

制成1000粒，每粒含葫芦素0.05mg

制备工艺：称取处方量的聚乙二醇400、丙二醇及吐温-80，在搅拌下将上述混合物温热至约60℃，加入处方量的葫芦素使溶于其中，搅拌均匀后压制成软胶囊，包装，即得。

实施例4

组份                  量(克)

葫芦素                10

丙二醇                38

大豆油                63

蜂蜡                  2

吐温-80               87

制成1000粒，每粒含葫芦素10mg

制备工艺：称取处方量的大豆油、丙二醇及吐温-80，加热至80℃，加入蜂蜡使混合均匀；待温度降至40℃时，将葫芦素加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，压制成软胶囊，包装，即得。

实施例5

组份                 量(克)

葫芦素               0.5

聚乙二醇400          106

聚乙二醇4000         13.5

吐温-80              80

制成1000粒，每粒含葫芦素0.5mg

制备工艺：称取处方量的聚乙二醇400、吐温-80，加热至80℃，加入聚乙二醇4000使混合均匀；待温度降至40℃时，将葫芦素加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，压制成软胶囊，包装，即得。

实施例6

组份                 量(克)

葫芦素               0.2

玉米油               39

大豆磷脂             5.8

吐温-80              55

制成1000粒，每粒含葫芦素0.2mg

制备工艺：称取处方量的玉米油、大豆磷脂及吐温-80，在搅拌下将上述混合物温热至约60℃，加入处方量的葫芦素使溶于其中，搅拌均匀后压制成软胶囊，包装，即得。

实施例7

组份                 量(克)

葫芦素               0.4

花生油               75

丙二醇               52.6

吐温-80              72

制成1000粒，每粒含葫芦素0.4mg

制备工艺：称取处方量的花生油、丙二醇及吐温-80，在搅拌下将上述混合物温热至约60℃，加入处方量的葫芦素使溶于其中，搅拌均匀后压制成软胶囊，包装，即得。

实施例8

组份                 量(克)

葫芦素               0.1

大豆油               98

蜂蜡                 1.9

制成1000粒，每粒含葫芦素0.1mg

本实施例以大豆油为溶剂、蜂蜡为稳定剂，按一般软胶囊的制备方法制备成软胶囊(与新型软胶囊对比试验用)。

由实施例1制备的葫芦素软胶囊制剂作为试验制剂，以实施例8制备的普通软胶囊与市售的葫芦素片作为对照组，进行药物崩解度及释放度试验，结果如附表1～3及附图1～2。

药物崩解度试验结果表明葫芦素软胶囊的体外崩解时限约为5分钟左右，比普通片剂的崩解时限大大缩短；释放度实验结果表明葫芦素软胶囊的释放度远远好于葫芦素片的的释放度，并且好于普通软胶囊制剂，且在不同的介质中的释放度无显著性差异。上述试验结果表明葫芦素软胶囊在人体内崩解迅速，生物利用度高，能迅速的达所需的血药浓度，发挥其良好的治疗作用。

由实施例1制备的葫芦素软胶囊制剂作为对照制剂，以普通片剂的制备工艺制备葫芦素片作为对照组，进行两种制剂的工艺：葫芦素软胶囊的制备采用原料与基质混合后由明胶胶皮直接压制而成，而葫芦素片需将原料与片剂辅料混合均匀后须经过制粒、干燥、整粒、压片、包糖衣才能成型，片剂工艺流程长，且粉尘较大，葫芦素软胶囊制备工艺流程简单，利于工业化生产，其生产周期较片剂短，并减少片剂生产时的粉尘污染，从工业化生产和环境保护来考虑，葫芦素软胶囊应是目前较为理想的葫芦素的新型制剂。

由实施例1制备的葫芦素软胶囊制剂作为试验制剂，以实施例8制备的普通软胶囊与市售的葫芦素片作为对照组，在室温条件下，在保存时间为0月、3月、6月、9月和12月时分别取样进行稳定性实验研究，考察制剂的性状、崩解时限及60分钟释放度(见附表4～5及附图3～4)，结果对照组普通片剂的性状无变化，对照组普通软胶囊在贮藏过程中囊壳会慢慢变硬，6个月后其崩解时限将大大延迟，影响有效成分的释放，试验制剂葫芦素软胶囊在贮藏12个后其性状无明显变化，软胶囊的软硬度适中，其崩解时限及释放度均无显著性变化。

上述试验结果表明这种新型葫芦素软胶囊的工艺流程简单，其生产周期较片剂短，并减少片剂生产时的粉尘污染，利于工业化生产。且普通软胶囊制剂具有在贮藏一段时间后由于药液吸附囊壳中水份而导致囊壳变硬，从而造成软胶囊的崩解时限延长、释放减缓甚至释放不出的共性问题，而这种新型葫芦素软胶囊的制备很好得解决了此问题，该软胶囊能长期贮藏，其性状、崩解时限、释放度及含量均无显著性变化。故葫芦素软胶囊应是目前较为理想的葫芦素的新型制剂。

           表1  片剂与软胶囊剂崩解试验及结果

样品	葫芦素片			葫芦素软胶囊
							湖南某公司	北京某公司	天津某公司	030104	030106	030108
	崩解时限(分钟)	30	25	32	4.4	4.6							5.1

           表2  葫芦素片和软胶囊的释放度试验及结果

时间(min)	5	10	20	30	45	60
							片剂普通软胶囊新型软胶囊	046.9％63.7％	10.2％75.3％93.7％	25.9％81.1％98.1％	56.7％85.9％99.2％	62.6％86.8％99.1％	64.6％87.3％99.2％

            表3  葫芦素软胶囊在不同介质中释放度比较

时间(min)	5	10	20	30	45	60
							水0.1mol/L盐酸溶液pH6.8磷酸缓冲液	63.7％85.6％84.2％	93.7％94.5％93.9％	98.1％99.7％98.9％	99.2％99.3％99.5％	99.1％99.8％99.3％	99.2％99.5％100.3％

            表4  片剂、普通软胶囊剂及新型软胶囊稳定性崩解试验及结果

样品	0月	3月	6月	9月	12月
						葫芦素片普通软胶囊新型软胶囊	25min5.5min4.5min	28min7.8min5.2min	34min18min5.3min	38min25min6.8min	46min35min10min

            表5  稳定性考察的释放度试验及结果

时间(月)	0	3	6	9	12
						葫芦素片普通软胶囊新型软胶囊	64.6％87.3％99.20％	63.1％85.3％98.70％	52.8％74.1％97.50％	50.9％65.7％95.10％	46.2％53.9％94.80％

Claims (13)

1、一种葫芦素新型软胶囊，由药液和囊壳两大部分组成，其特征是药液中含有有效剂量的微粉化的葫芦素，并含有溶剂和稳定剂等，囊壳中含有明胶、增塑剂、助悬剂、防腐剂、遮光剂、色素、矫味剂等。

2、权利要求1所述的软胶囊，其特征在于所述的有效剂量为每粒含葫芦素0.01～10毫克。

3、权利要求1所述的软胶囊，其特征在于囊壳中按重量百分比含有35～45％的明胶、18～22％的增塑剂、0.08～0.11％的防腐剂、0～0.07％的矫味剂。

4、如权利要求1所述的葫芦素软胶囊，其特征是：所述的溶剂选自植物油(如花生油、色拉油、豆油、茶油、玉米油、红花油等)、液态聚乙二醇、异丙醇、丙二醇或矿物油中的一种或几种。

5、如权利要求1所述的葫芦素软胶囊，其特征是：所述的防腐剂选自甘油、丙二醇、苯甲醇、尼泊金甲酯、苯甲酸、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯钠中的一种或几种。

6、如权利要求1所述的葫芦素软胶囊，其特征是：所述的稳定剂选自蜂蜡、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇单硬脂酸酯、吐温80、大豆磷脂、琼脂、羟丙基纤维素或羟乙基甲基纤维素中的一种或几种。

7、如权利要求1所述的一种葫芦素软胶囊，其特征是药液配方中按重量百分比含有：0.01～10％的葫芦素、60～99％的溶剂和0～60％的稳定剂。

8、据权利要求1所述的葫芦素软胶囊，其特征是最佳配方中含有：

组份                                  量(克)

葫芦素                                0.1

大豆油                                30

丙二醇                                25

吐温-80                               44.9

制成1000粒，每粒含葫芦素0.1mg。

9、一种根据权利要求1所述的葫芦素软胶囊制备工艺，包括囊壳、药液和软胶囊的制备。

10、一种根据权利要求1所述的葫芦素软胶囊制备工艺，其特征在于：囊壳的制备为，将所需量的水、增塑剂、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅中搅拌均匀，作为第一液体；将所需量的明胶加入盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温，不断减压搅拌，待明胶膨胀后加热至50～80℃使明胶粒全部融溶；均匀溶液过滤，将滤液保温静置减压脱气备用。

11、一种根据权利要求1所述的葫芦素软胶囊制备工艺，其特征在于：药液的制备为，将溶剂加热至30～90℃后，加入稳定剂使混合均匀；待温度降至25～40℃时，将微粉化的葫芦素加至混合溶液中，搅拌使混合均匀，降至室温，过胶体磨，放置使脱气，备用。

12、根据权利要求1所述的葫芦素软胶囊的制备，其特征在于：软胶囊的制备为，将药液倾入储液槽中，使用旋转模压法和囊壳储备液压制成软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装，即得葫芦素软胶囊。

13、权利要求1所述的葫芦素软胶囊，其用途为用于湿热毒盛所致迁延性肝炎、慢性肝炎及原发性肝癌的辅助治疗。

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