CN112972546A - 一种含胡黄连有效部位的制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药领域，涉及使用同一提取工艺和洗脱条件制备胡黄连三个有效部位原料药的方法以及将其制备成制剂。该制备工艺在不改变洗脱溶剂和洗脱梯度的情况下，先后将胡黄连酚苷类、胡黄连总苷类和葫芦素类三种有效部位分离出来，简化了操作，节约了成本，且分离完全、纯度高。本发明还公开了将上述三种有效部位制备成临床药用制剂，稳定性高以及溶出度符合现行药典要求，适合工业化生产。

Description

一种含胡黄连有效部位的制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种中药有效部位的制备方法及其制剂，尤其涉及一种同时制备胡黄连多种有效部位的方法及其制剂，属于中药领域。
背景技术
胡黄连(Picrorhiza scrophulariiflora Pennell)是玄参科胡黄连属植物，主要分布于我国西藏、云南和四川的高原地区，传统中医以其根茎入药作为药材胡黄连、具有保肝利胆、清热利湿的功效，用于治疗黄疸型肝炎和急性肝炎等湿毒热邪引起的疾病，是《中国药典》收载的常用中药品种之一。
药材胡黄连中的有效成分主要为保肝利胆的环烯醚萜苷(胡黄连总苷)类成分、抗肿瘤的葫芦素类成分以及具有血小板激活因子抑制剂活性的酚苷类成分。传统的用药方法通常是将胡黄连的根茎主体进行入药，药效低且造成其它有效成分的浪费。目前常用的大孔树脂分离法制备胡黄连有效成分，大孔树脂预处理过程繁琐；有机溶剂如苯、二甲苯、二乙烯苯等致孔剂残留量经常超标，产生神经毒性或骨骼毒性；大孔树脂使用过程中破碎严重、强度差；使用寿命短、使用成本较高且不利于环保。
胡黄连酚苷是目前已知天然产物中血小板激活因子抑制剂活性最强的成分之一，具有全新的细胞因子靶向作用机理，在治疗哮喘、骨关节炎等疾病中表现出作用靶点单一、高效低毒的特点。目前，胡黄连酚苷的提取工艺国内报道很少，而国际上多采用二氧化碳超临界提取法，但该方法需要价格昂贵的超临界萃取专用设备并消耗大量能源。
国内70年代初从中药甜瓜蒂中分离出葫芦素B、E等成分，并进行了抗肿瘤、免疫增强和抗肝炎等药理研究，发现其具有细胞毒性与抗癌作用、抗化学致癌作用、保肝、抗肝炎作用、提高免疫功能、以及抗炎和抑制肝纤维增生的作用等。但从胡黄连中提取纯化葫芦素鲜有报道，中国专利CN107056886A公开了从西藏胡黄连药材中提取葫芦素的方法，将西藏胡黄连药材粉碎，加16-20倍量的75％-95％的乙醇溶液回流提取2-3次，提取液减压浓缩后用乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩，-10℃--5℃条件下静置24小时，析出结晶，过滤得到葫芦素B。
目前，胡黄连总苷已制成中药5类新药，已获得国家食品药品监督管理局批准的“药物临床试验批件(批件号：2007L05047))”。发明人对环烯醚萜苷(胡黄连总苷)进行了药理研究，发现其具有高效低毒的特性，保肝作用是目前临床一线保肝药物水飞蓟素的6～10倍，但水飞蓟素不具备利胆作用；胡黄连总苷利胆作用是中药复方制剂利胆片的45倍，抗乙肝病毒效果与目前最好的西药拉米夫定比较效果显著。专利CN101167824B公开了一种肝胆损害药物的制备方法，通过提取、柱层析的方法得到了胡黄连总苷，但成分分离不完全，仅对胡黄连总苷有效部位进行提取和分离，没有进一步对酚苷类和葫芦素类进行分离纯化，造成资源的浪费。因此研究一种将所述胡黄连中三种有效部位用同一种工艺、同一种洗脱条件同时提取、纯化的方法至关重要。
中药传统的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂等均为固体制剂，药物有效成分是以固体存在，进入人体后还需要一个崩解释放的过程，药物的生物利用率低。而口服溶液、糖浆剂、煎膏剂等剂型不是载药率低就是需要加入大量的蔗糖等赋形剂、矫味剂等无疗效的辅料，不但增大了患者的负担，还使部分患者(如糖尿病患者)不能服用，局限性比较大。而且这些剂型一般无法完全遮盖原料所特有的苦涩等难闻气味，患者难以接受。软胶囊剂由于具有其它剂型不具备的含量精确、工艺科学、使用方便、生物利用度高、起效快、疗效高的特点，越来越受到市场和患者的青睐。
发明内容
针对现有技术中胡黄连提取成分单一，胡黄连有效部位相关制剂稳定性低的问题，本发明在国际上首创使用同一工艺、洗脱条件、制备胡黄连三个有效部位新原料药(含量均超过50％)的方法并实现有效分离。
本发明通过以下技术方案实现：
一种制备胡黄多种连有效部位的方法，包括下列步骤：
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、按处方量称取步骤A粗粉，以乙醇溶液回流，滤液减压回收乙醇，得浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，加层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取步骤C的层析硅胶，用溶剂A和溶剂B湿法上柱，并以相同溶剂进行洗脱，依次收集胡黄连多种有效部位洗脱液，干燥，得胡黄连多种有效部位干膏；
E、取步骤D多种有效部位干膏，加入乙醇溶液，溶解，滤过，干燥，粉碎成细粉。
所述的多种有效部位具体为胡黄连酚苷类组分、胡黄连总苷类组分和葫芦素类组分。
所述步骤D中的溶剂A为丙酮、正辛烷、苯、二甲苯、二乙烯苯、氯仿、四氯化碳、环戊烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙醚、三乙胺、二甲亚砜、2-丁酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种；溶剂B为苯甲醇或C1-C4的醇类溶剂，优选为乙醇、苯甲醇、异丙醇、丙三醇、乙醇、丙醇、甲醇、异丁醇、正丙醇中的一种。
优选地，所述的乙醇溶液浓度为85％-95％，并用乙醇溶液提取三次。
优选地，所述步骤D中的溶剂A为丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的一种；溶剂B为乙醇、苯甲醇、甲醇、丙醇中的一种。
以体积用量比计算，所述溶剂A：溶剂B＝4-10：1。
进一步优选为所述溶剂A：溶剂B＝8：1。
优选地，步骤B所述的浸膏为在45℃时，相对密度为1.20-1.38。
更进一步地，所述的纯化工艺包括以下步骤：
C、取步骤B浸膏，加1/3-1倍原料药材饮片重量的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取2-8倍上样干膏量的柱层析硅胶，用溶剂A：溶剂B＝4-10：1的溶剂湿法上柱，并以相同种类和溶剂洗脱，依次分别收集胡黄连酚苷类组分、胡黄连总苷类组分和葫芦素类组分洗脱液，分别合并，回收溶剂，减压干燥，得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入乙醇溶液，溶解滤过，减压干燥，粉碎成细粉Ⅰ、细粉Ⅱ和细粉Ⅲ。
优选地，步骤C和步骤D所述层析硅胶的含水量均为3％-5％。
优选地，步骤D以80℃-90℃常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥0.5-1.5h。
优选地，步骤D所述胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷含量、胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ含量以及葫芦素有效部位中葫芦素的含量按重量百分比计均大于或等于50％。
优选地，步骤E为85℃-95℃条件下常压回收乙醇，温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥2-4h。
更进一步地，本发明所述的提取方法具体为：
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、按处方量称取步骤A粗粉，以85％-95％乙醇溶液回流提取三次，第一次加10倍量回流提取2h，第二次加6倍量回流提取1.5h，第三次加4倍量回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20-1.38(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，加1-1/3倍原料药材饮片重量的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取4-6倍上样干膏量的柱层析硅胶，用氯仿：甲醇＝4-10：1的溶剂湿法上柱，并以氯仿：甲醇＝4-10：1的溶剂洗脱，依次分别收集胡黄连酚苷类组分、胡黄连总苷类组分和葫芦素类组分洗脱液，分别合并，回收溶剂，干燥，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入乙醇溶液，加热搅拌，使溶解，滤过，回收乙醇，减压干燥，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
本发明的另一个目的是提供一种药物制剂，含有上述所得的有效部位和/或药学上可接受的辅料。
所述的药物制剂可以是片剂、滴丸剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂中的任意一种。
一种片剂，所述的片剂含有胡黄连总苷细粉、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
以重量比计算，所述的片剂各成分含量如下：
胡黄连总苷细粉9-15份 填充剂50-200份
粘合剂0.5-1.5份 崩解剂5-25份
润滑剂1-10份。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为交联聚维酮；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、可压性淀粉中的一种或多种，优选为微晶纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，优选为硬脂酸镁；所述粘合剂淀粉、糊精、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素。
所述的片剂的制备方法为称取胡黄连总苷细粉，加入微晶纤维素、交联聚维酮粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
更进一步地，胡黄连有效部位溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成，获得溶出度高的片剂产品。
一种软胶囊剂，所述的软胶囊剂含有胡黄连有效部位细粉、水以及疏水性基质。
所述的软胶囊剂还可以含有助溶剂、皮膜基剂中的一种或二种。
所述的疏水性基质可以是中链脂肪酸甘油三酯、三辛精、己酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、食用植物油中的一种或其组合。此处作为食用植物油，可以列举椰子油、橄榄油、菜籽油、花生油、玉米油、大豆油、棉籽油、葡萄油、红花子油等，尤其是花生油、玉米油、大豆油的效果更好，这些可以为单独的也可以为2种以上的混合物。进一步优选为，所述的疏水性基质选自花生油、玉米油、大豆油的一种。
所述的助溶剂可以是乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐月桂酸酯、山梨醇酐棕榈酸酯、油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、聚氧化乙烯月桂醚、聚氧化乙烯壬基苯醚、甘油中的一种或两种以上的组合；所述的皮膜基剂选自明胶、琥珀酰明胶、淀粉、支链淀粉、聚乙烯醇共聚物、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600的一种或两种以上的组合。进一步优选为，所述的助溶剂聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种。
以重量比计算，所述软胶囊各成分含量如下：
胡黄连有效部位细粉9-15份 水80-100份
疏水性基质2-5份 助溶剂333-358份
皮膜基剂80-150份。
进一步，本发明公开了一种软胶囊剂，制剂配方包括以下成分：
明胶80-150重量份 水80-100重量份 甘油30-50重量份
胡黄连有效部位细粉9-15重量份 聚乙二醇303-308重量份 食用植物油2-5重量份；
进一步地，所述的软胶囊制剂配方包括以下成分：
明胶150重量份 水90重量份 甘油30重量份
胡黄连有效部位细粉9重量份 聚乙二醇308重量份 食用植物油2重量份；
优选地，所述的软胶囊制剂配方包括以下成分：
明胶100重量份 水92重量份 甘油35重量份
胡黄连有效部位细粉12重量份 聚乙二醇303重量份 食用植物油5重量份。
所述聚乙二醇的型号为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种，所述食用植物油为花生油、菜籽油、大豆油和芝麻油中的一种。
本发明的第三个目的是公开一种制备上述软胶囊的方法，具体包括下列步骤：
A、明胶液的制备：向明胶中加入水和甘油，75℃-85℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，55℃-65℃保温备用；
B、样品液的制备：取胡黄连有效部位细粉加入到聚乙二醇和食用植物油组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥：将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，干燥，洗丸，即得胡黄连有效部位软胶囊。
优选地，步骤B所述聚乙二醇的型号为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种，所述食用植物油为花生油、菜籽油、大豆油和芝麻油中的一种。
优选地，步骤C所述干燥工艺为温度22℃-24℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥10h-12h。
优选地，所述软胶囊囊壳中水份重量百分含量为8.2％-10.5％。
本发明胡黄连有效部位的制备方法及其制剂，具有以下的特点和有益效果：
1、本发明在国际上首创使用同一工艺、同一种洗脱条件、同时制备胡黄连三个有效部位新原料药(含量均超过50％)的方法，在不改变洗脱溶剂和洗脱梯度的情况下，先后将胡黄连酚苷类组分、胡黄连总苷类组分和葫芦素类组分3种有效部位分离出来，且分离完全、纯度高，无需进行下一步处理，简化了操作，实现了胡黄连资源的综合利用。
2、本发明采用单一胡黄连有效部位提取方法，节约生产成本和时间，同时得到3种有效部位原料药，具有一定的商业价值。
3、本发明制备的片剂采用一般工艺的溶出度在80％以上，和优选工艺的溶出在90％以上，均能达到中国药典的相关要求。在优选工艺中将胡黄连有效部位溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，促进了胡黄连有效部位快速溶出。
4、本发明制备的软胶囊剂具备的含量精确、工艺科学、使用方便、生物利用度高、起效快、疗效高的特点，且发明人创造性地将大豆油、花生油、菜籽油、玉米油等植物油加入，抑制乙醇、甘油三酯、聚乙二醇等助溶剂所固有的微吸湿性，使得明胶外壳的稳定性提高，进一步延长了软胶囊的保质期，有利于临床价值的充分发挥。
具体实施方式
为了使本领域的人员更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其它类同实施例，都应当属于本申请保护的范围。
实施例1胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以95％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.23(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以100g、含水量5％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取5倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用乙酸乙酯：乙醇＝4：1的溶剂湿法上柱，并以乙酸乙酯：乙醇＝4：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的组分和葫芦素大于50％的组分洗脱液，分别合并，以90℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入6倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌，使溶解，滤过，以90℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为80.3％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为78.1％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为86.2％。
实施例2胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以85％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以50g、含水量4％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取4倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用氯仿：甲醇＝10：1的溶剂湿法上柱，并以氯仿：甲醇＝10：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的胡黄连总苷组分和葫芦素大于50％的组分洗脱液，分别合并，以80℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入8倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌10min，使溶解，滤过，以95℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为84.2％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为81.5％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为89.4％。
实施例3胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以90％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.38(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以150g、含水量4％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取6倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用氯仿：甲醇＝6：1的溶剂湿法上柱，并以氯仿：甲醇＝6：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的胡黄连酚苷组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的胡黄连总苷组分和葫芦素大于50％的葫芦素组分洗脱液，分别合并，以85℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入6倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌9min，使溶解，滤过，以90℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为85.1％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为83.8％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为90.3％。
实施例4胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以85％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.35(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以100g、含水量3％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取4倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用乙酸乙酯：乙醇＝8：1的溶剂湿法上柱，并以乙酸乙酯：乙醇＝8：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的胡黄连酚苷组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的胡黄连总苷组分和葫芦素大于50％的葫芦素组分洗脱液，分别合并，以90℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入7倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌9min，使溶解，滤过，以85℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为83.5％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为76.3％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为88.7％。
实施例5胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以85％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以50g、含水量5％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取5倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用氯仿：甲醇＝4：1的溶剂湿法上柱，并以氯仿：甲醇＝4：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的胡黄连酚苷组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的胡黄连总苷组分和葫芦素大于50％的葫芦素组分洗脱液，分别合并，以80℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入6倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌8min，使溶解，滤过，以95℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为85.6％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为79.6％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为90.5％。
实施例6胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以95％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以100g、含水量4％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取5倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用丙酮：苯甲醇＝8：1的溶剂湿法上柱，并以丙酮：苯甲醇＝8：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的胡黄连酚苷组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的胡黄连总苷组分和葫芦素大于50％的葫芦素组分洗脱液，分别合并，以85℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入7倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌9min，使溶解，滤过，以90℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为86.7％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为85.1％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为91.2％。
实施例7胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以90％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.38(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以150g、含水量3％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取6倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用氯仿：甲醇＝6：1的溶剂湿法上柱，并以氯仿：甲醇＝6：1:的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的胡黄连酚苷组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的胡黄连总苷组分和葫芦素大于50％的葫芦素组分洗脱液，分别合并，以85℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入8倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌10min，使溶解，滤过，以95℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为84.3％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为80.4％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为90.6％。
实施例8胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以85％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.27(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以100g、含水量4％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取5倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用丙酮：正辛烷＝8：1的溶剂湿法上柱，并以丙酮：正辛烷＝8：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的组分和葫芦素大于50％的组分洗脱液，分别合并，以90℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入7倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌9min，使溶解，滤过，以95℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为81.7％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为78.5％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为90.1％。
实施例9胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以95％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以50g、含水量3％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取6倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用丙酮：苯甲醇＝4：1的溶剂湿法上柱，并以丙酮：苯甲醇＝4：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的组分和葫芦素大于50％的组分洗脱液，分别合并，以80℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入8倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌10min，使溶解，滤过，以85℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为82.1％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为81.9％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为89.6％。
实施例10胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以80％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.32(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以150g、含水量5％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取4倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用乙腈：正丙醇＝10：1的溶剂湿法上柱，并以乙腈：正丙醇＝10：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的组分和葫芦素大于50％的组分洗脱液，分别合并，以85℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入6倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌8min，使溶解，滤过，以90℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为83.7％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为82.6％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为87.1％。
实施例11胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以90％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.22(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以100g、含水量3％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取5倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用环戊烷：丙二醇＝6：1的溶剂湿法上柱，并以环戊烷：丙二醇＝6：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的组分和葫芦素大于50％的组分洗脱液，分别合并，以80℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入8倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌10min，使溶解，滤过，以85℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷的收率为84.1％，胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ的收率为79.7％，葫芦素有效部位中葫芦素的收率为88.9％。
实施例12胡黄连酚苷有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向95g明胶中加入86g水和42g甘油，85℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，60℃保温备用；
B、样品液的制备
取15g的胡黄连酚苷有效部位(以胡黄连酚苷计)细粉，加入到303g聚乙二醇300和2g菜籽油组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度24℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥10h，洗丸，得胡黄连酚苷有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为10.3％。
实施例13胡黄连总苷有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向150g明胶中加入90g水和30g甘油，80℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，55℃保温备用；
B、样品液的制备
取9g胡黄连总苷有效部位(以胡黄连苷Ⅱ计)细粉，加入到308g聚乙二醇400和3g大豆油组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度23℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥11h，洗丸，得胡黄连总苷有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为9.4％。
实施例14胡黄连酚苷有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向120g明胶中加入80g水和40g甘油，75℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，65℃保温备用；
B、样品液的制备
取10g的胡黄连酚苷有效部位(以胡黄连酚苷计)细粉，加入到305g聚乙二醇200和5g芝麻油组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度24℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥12h，洗丸，得胡黄连酚苷有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为10.2％。
实施例15葫芦素有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向135g明胶中加入95g水和39g甘油，83℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，60℃保温备用；
B、样品液的制备
取13g的葫芦素有效部位(以葫芦素计)细粉，加入到304g聚乙二醇400和3g大豆油组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度22℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥10h，洗丸，得葫芦素有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为10.5％。
实施例16胡黄连总苷有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向100g明胶中加入92g水和35g甘油，80℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，60℃保温备用；
B、样品液的制备
取12g胡黄连总苷有效部位(以胡黄连苷Ⅱ计)细粉，加入到303g聚乙二醇300和5g花生油组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度23℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥11h，洗丸，得胡黄连总苷有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为9.7％。
实施例17葫芦素有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向80g明胶中加入100g水和50g甘油，75℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，55℃保温备用；
B、样品液的制备
取11g的葫芦素有效部位(以葫芦素计)细粉，加入到306g聚乙二醇600和3g菜籽油组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度22℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥11h，洗丸，得葫芦素有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为8.8％。
实施例18胡黄连总苷有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向105g明胶中加入98g水和47g甘油，85℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，65℃保温备用；
B、样品液的制备
取14g胡黄连总苷有效部位(以胡黄连苷Ⅱ计)细粉，加入到304g聚乙二醇600和2g大豆油组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度24℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥12h，洗丸，得胡黄连总苷有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为8.2％。
实施例19胡黄连有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向105g明胶中加入98g水和47g甘油，85℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，65℃保温备用；
B、样品液的制备
取14g胡黄连总苷有效部位(以胡黄连苷Ⅱ计)细粉，加入到152g丙二醇、152g聚乙二醇400和2g亚麻酸组成的混合液中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度24℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥12h，洗丸，得胡黄连总苷有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为8.5％。
实施例20胡黄连总苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000171
按照以下方法进行制备：
称取胡黄连总苷细粉，加入微晶纤维素、交联聚维酮粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例21胡黄连总苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000172
Figure BDA0002318839540000181
按照以下方法进行制备：
称取葫芦素类组分细粉，加入甘露醇、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例22胡黄连总苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000182
按照以下方法进行制备：
称取胡黄连酚苷细粉，加入乳糖、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例23胡黄连总苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000183
按照以下方法进行制备：
胡黄连总苷溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
实施例24胡黄连酚苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000184
Figure BDA0002318839540000191
按照以下方法进行制备：
称取胡黄连酚苷细粉，加入微晶纤维素、交联聚维酮粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例25胡黄连酚苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000192
按照以下方法进行制备：
称取葫芦素类组分细粉，加入甘露醇、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例26胡黄连酚苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000193
按照以下方法进行制备：
称取胡黄连酚苷细粉，加入乳糖、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例27胡黄连酚苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000194
Figure BDA0002318839540000201
按照以下方法进行制备：
胡黄连酚苷溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
实施例28葫芦素有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000202
按照以下方法进行制备：
称取葫芦素类组分细粉，加入甘露醇、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例29葫芦素有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000203
按照以下方法进行制备：
称取胡黄连酚苷细粉，加入乳糖、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例30葫芦素有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000204
Figure BDA0002318839540000211
按照以下方法进行制备：
胡黄连酚苷溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
对比实施例1胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以95％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以100g、含水量4％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取5倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用丙酮：苯甲醇＝8：1的溶剂湿法上柱，并以丙酮：苯甲醇＝2：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的胡黄连酚苷组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的胡黄连总苷组分和葫芦素大于50％的葫芦素组分洗脱液，分别合并，以85℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入6倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌9min，使溶解，滤过，以90℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位的收率为70.15％，胡黄连苷Ⅱ的收率为54.25％，葫芦素有效部位的收率为47.21％。
对比实施例2胡黄连有效部位的提取
1)提取工艺
A、取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
B、称取步骤A胡黄连粗粉150g，以95％乙醇溶液回流提取三次，第一次加1.5kg回流提取2h，第二次加0.9kg回流提取1.5h，第三次加0.6kg回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25(45℃时)的浸膏，备用；
2)纯化工艺
C、取步骤B浸膏，以100g、含水量4％的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取5倍上样干膏重量的柱层析硅胶，用丙酮：苯甲醇＝12：1的溶剂湿法上柱，并以丙酮：苯甲醇＝12：1的溶剂洗脱，按重量百分比计依次分别收集胡黄连酚苷大于50％的胡黄连酚苷组分、胡黄连苷Ⅱ大于50％的胡黄连总苷组分和葫芦素大于50％的葫芦素组分洗脱液，分别合并，以85℃温度常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥1.5h，分别得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入6倍量95％乙醇溶液60℃加热搅拌9min，使溶解，滤过，以90℃常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥4h，粉碎成细粉，分别得胡黄连酚苷有效部位细粉、胡黄连总苷有效部位细粉和葫芦素有效部位细粉。
其中，得到的胡黄连酚苷有效部位的收率为65.79％，胡黄连苷Ⅱ的收率为45.32％，葫芦素有效部位的收率为60.48％。
对比实施例3胡黄连酚苷有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向120g明胶中加入80g水和40g甘油，75℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，65℃保温备用；
B、样品液的制备
取10g的胡黄连酚苷有效部位(以胡黄连酚苷计)细粉，加入到310g聚乙二醇200中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度24℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥12h，洗丸，得胡黄连酚苷有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为9.7％。
对比实施例4胡黄连总苷有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向100g明胶中加入92g水和35g甘油，80℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，60℃保温备用；
B、样品液的制备
取12g胡黄连总苷有效部位(以胡黄连苷Ⅱ计)细粉，加入到308g聚乙二醇300中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度23℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥11h，洗丸，得胡黄连总苷有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为9.5％。
对比实施例5葫芦素有效部位软胶囊的制备
A、明胶液的制备
向80g明胶中加入100g水和50g甘油，75℃下搅拌溶胶，减压除气，制成明胶液，55℃保温备用；
B、样品液的制备
取11g的葫芦素有效部位(以葫芦素计)细粉，加入到309g聚乙二醇600中，混合匀质，微热溶解，减压除气，得样品液，备用；
C、压丸、干燥
将步骤A明胶液和步骤B样品液压制成软胶囊，温度22℃、相对湿度小于50％条件下以0.6m/s流速的空气鼓风干燥11h，洗丸，得葫芦素有效部位软胶囊。
其中，软胶囊囊壳中水份重量百分含量为9.3％。
对比实施例6胡黄连总苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000231
按照以下方法进行制备：
称取胡黄连酚苷细粉，加入乳糖、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
对比实施例7胡黄连酚苷有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000241
按照以下方法进行制备：
称取胡黄连酚苷细粉，加入乳糖、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
对比实施例8葫芦素有效部位片剂的制备：
Figure BDA0002318839540000242
按照以下方法进行制备：
称取胡黄连酚苷细粉，加入乳糖、低取代羟丙基纤维素粉碎，混匀；加入HPMC(5％水溶液)；制粒，干燥，干颗粒加入低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
以下，对于各实施例中的条件进行选择。
1提取溶剂乙醇浓度的选择
胡黄连总苷可溶于各种浓度的乙醇溶液中，所以选择不同浓度的乙醇溶液进行提取率的比较主要是选择溶出杂质最少的乙醇浓度，以减少后处理难度、提高柱层析的分离效率。
表1不同浓度乙醇溶液对胡黄连有效部位提取的影响
Figure BDA0002318839540000243
Figure BDA0002318839540000251
提取溶剂乙醇溶液中含水越多，回收溶剂时所需要的温度就越高，受热的时间也越长，胡黄连苷Ⅱ等有效部位被破坏的可能性也越高；随着含水量的增加，提取过程中杂质的溶出率也增高，使得层析的分离效率减低。上述试验结果表明：使用的乙醇溶液浓度越高，其提取物在柱层析时用时越少，消耗洗脱剂的量也越少，而胡黄连苷Ⅱ等有效部位的得量却最高，因此本研究确定以85％-95％乙醇为提取溶剂。(注：胡黄连苷Ⅱ得量＝苷Ⅱ含量大于50％(质量百分比)有效部位的重量×苷Ⅱ含量。
2洗脱剂优选、配比以及用量比例的确定
2.1洗脱剂优选
取1.4kg胡黄连原料药材饮片粗粉，以95％乙醇溶液回流提取三次，第一次加10倍量回流提取2h，第二次加6倍量回流提取1.5h，第三次加4倍量回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25(45℃时)的浸膏，备用；取所得浸膏，分成6等分，分别以133g层析硅胶拌匀，干燥，得干膏7份，备用；取5倍上述上样干膏重量的柱层析硅胶，分别用氯仿：甲醇＝8：1的溶剂湿法上柱，并以丙酮：苯甲醇、氯仿：甲醇、乙酸乙酯：乙醇、丙酮：正辛烷、二氯甲烷：乙醇，用量比为8：1的溶剂洗脱(10倍柱床体积洗脱液)，收集不同洗脱剂条件下得到的胡黄连有效部位。不同洗脱液洗脱结果见表2。
表2不同洗脱液洗脱结果
Figure BDA0002318839540000252
Figure BDA0002318839540000261
由实验结果可知，通过溶剂A和溶剂B的选择，筛选出能有效分离酚苷、苷Ⅱ和葫芦素的洗脱剂，例如溶剂A为丙酮、乙酸乙酯时，溶剂B为苯甲醇、乙醇时，分离效果较好，但是采用不是本发明范围内的二氯甲烷与乙醇作为洗脱剂洗脱时，发现仅有两种析出物，不能达到本发明的目的。由此可以得出，采用本发明所述的溶剂A和溶剂B能够具有显著的洗脱三种有效物质。
2.2洗脱剂含量的选择
取1.4kg胡黄连原料药材饮片粗粉，以95％乙醇溶液回流提取三次，第一次加10倍量回流提取2h，第二次加6倍量回流提取1.5h，第三次加4倍量回流提取1h，分别滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25(45℃时)的浸膏，备用；取所得浸膏，分成7等分，分别以133g层析硅胶拌匀，干燥，得干膏7份，备用；取5倍上述上样干膏重量的柱层析硅胶，分别用氯仿：甲醇＝2-16：1的溶剂湿法上柱，并以丙酮：苯甲醇＝2-16：1的溶剂洗脱(10倍柱床体积洗脱液)，收集不同洗脱剂条件下得到的胡黄连有效部位。不同比例丙酮：苯甲醇洗脱结果见表3。
表3不同比例丙酮：苯甲醇洗脱结果
Figure BDA0002318839540000262
Figure BDA0002318839540000271
由实验结果可知，按体积比计，当丙酮：苯甲醇＝4-10：1时，可同时得到将胡黄连酚苷类、胡黄连总苷类和葫芦素类三种有效部位，其中当丙酮：苯甲醇＝4-8：1时，酚苷、苷Ⅱ和葫芦素均能得到较好的洗脱分离，效果最好。
3制剂稳定性试验
3.1软胶囊稳定性试验
选择实施例13、实施例14、实施例15和对比实施例3、对比实施例4、对比实验例5所得的胡黄连有效部位软胶囊，分别进行加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)和长期实验(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)，考察制备的软胶囊囊壳的含水量和裂皮现象，结果见表4。
表4胡黄连有效部位软胶囊稳定性试验考察
Figure BDA0002318839540000272
Figure BDA0002318839540000281
本发明实施例10、实施例11和实施例12制备的软胶囊在60个月胶皮没有明显失水，囊壳在规定时限内(1小时)顺利崩解。而对比例3、对比例4和对比例5在不加入大豆油的情况下，在60个月内没有出现裂皮现象，但出现失水，囊壳变硬，在规定的时间内(1小时)不能崩解。加入大豆油后，使得囊壳的吸湿性大大降低，从而提高软胶囊的稳定性，取得了显著的有益效果。
3.2片剂溶出试验
选择实施例20、实施例21、实施例22、实施例23和对比实施例6所得的胡黄连有效部位片剂溶出度进行测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(35:65:0.1)为流动相；检测波长为275nm。溶出度测定方法参照中国药典2015年版二部附录XC第二法。溶出介质为自定。取胡黄连苷Ⅱ对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml各含40μg的混合溶液，即得对照品溶液。取各实施例制备的胡黄连总苷片，以水(900ml)为溶出介质，转速为75rpm，依法操作，经5min时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。精密量取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品溶液中胡黄连总苷的溶出度。本品5min的溶出量应不低于标示量的80％(Q)。考察制备的片剂的溶出现象，结果见表5。
表5胡黄连有效部位片剂溶出度试验考察
Figure BDA0002318839540000282
从表4中可知，本发明实施例20～23溶出迅速，5分钟溶出度均在99％以上，加速后溶出基本无变化；实施例23比实施例20～22的效果的好的原因可能是因为将胡黄连有效部位与增溶剂和吸附剂结合，首先制备胡黄连有效部位増溶药物，将药物的分散体溶液用气相二氧化硅吸附，所得片剂溶出迅速；对比实施例6，由于组分比例的变化，溶出较实施例20～23慢。

Claims (22)

1.一种制备胡黄连多种有效部位的方法，其特征在于，包括下列步骤：
提取工艺
取胡黄连原料药材饮片，粉碎成粗粉，过筛，备用；
按处方量称取步骤A粗粉，乙醇溶液回流，滤液减压回收乙醇，得浸膏，备用；纯化工艺
C、取步骤B浸膏，加层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取步骤C的层析硅胶，用溶剂A和溶剂B湿法上柱，并以相同溶剂进行洗脱，依次收集胡黄连多种有效部位洗脱液，干燥，得胡黄连多种有效部位干膏；
E、取步骤D多种有效部位干膏，加入乙醇溶液，溶解，滤过，干燥，粉碎成细粉。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的胡黄连多种有效部位为胡黄连酚苷类组分、胡黄连总苷类组分和葫芦素类组分。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述的乙醇溶液浓度为85％-95％，并用乙醇溶液提取三次。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D中的溶剂A为丙酮、正辛烷、苯、二甲苯、二乙烯苯、氯仿、四氯化碳、环戊烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙醚、三乙胺、二甲亚砜、2-丁酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种；溶剂B为苯甲醇或C1-C4的醇类溶剂，优选为苯甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇、丙醇、甲醇、异丁醇、正丙醇中的一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂A为丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的一种；溶剂B为苯甲醇、乙醇、甲醇、丙醇的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以体积用量比计算，所述溶剂A：溶剂B＝4-10：1，进一步优选为所述溶剂A：溶剂B＝8：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述的浸膏为在45℃-50℃时，相对密度为1.20-1.38。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的纯化工艺包括以下步骤：
C、取步骤B浸膏，加1/3-1倍原料药材饮片重量的层析硅胶拌匀，干燥，得干膏，备用；
D、取2-8倍上样干膏量的柱层析硅胶，用溶剂A和溶剂B的溶剂湿法上柱，并以同种类、同比例的溶剂洗脱，依次分别收集胡黄连酚苷类组分、胡黄连总苷类组分和葫芦素类组分洗脱液，分别合并，回收溶剂，减压干燥，得胡黄连酚苷有效部位干膏Ⅰ、胡黄连总苷有效部位干膏Ⅱ和葫芦素有效部位干膏Ⅲ；
E、分别取步骤D干膏Ⅰ、干膏Ⅱ和干膏Ⅲ，分别加入乙醇溶液，溶解滤过，减压干燥，粉碎成细粉Ⅰ、细粉Ⅱ和细粉Ⅲ。
9.根据权利要求1-8所述的制备方法，其特征在于，步骤C和步骤D所述层析硅胶的含水量为3％-5％。
10.根据权利要求1-8所述的方法，其特征在于，步骤D以80℃-90℃常压回收洗脱溶剂，并以温度60℃、真空度0.08Mpa条件下减压干燥0.5-1.5h。
11.根据权利要求1-8所述的制备方法，其特征在于，步骤D所述胡黄连酚苷有效部位中胡黄连酚苷含量、胡黄连总苷有效部位中胡黄连苷Ⅱ含量以及葫芦素有效部位中葫芦素的含量按重量百分比计均大于或等于50％。
12.根据权利要求1-8所述的制备方法，其特征在于，步骤E为85℃-95℃条件下常压回收乙醇，再以温度70℃、真空度0.09Mpa条件下减压干燥2-4h。
13.一种药物制剂，含有权利要求1-12中任一项方法所得的有效部位和/或药学上可接受的辅料。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂选自片剂、滴丸剂、软胶囊剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂中的任意一种。
15.一种片剂，其特征在于，所述的片剂含有胡黄连有效部位细粉、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，以重量比计算，所述的片剂各成分含量如下：
Figure FDA0002318839530000021
16.根据权利要求15所述的片剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为交联聚维酮；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、可压性淀粉中的一种或多种，优选为微晶纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，优选为硬脂酸镁；所述粘合剂淀粉、糊精、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素。
17.一种制备权利要求15所述片剂的方法，其特征在于，所述的方法为：称取胡黄连有效部位细粉，加入填充剂、一半剂量的崩解剂并粉碎，混匀；加入粘合剂并制粒，干燥，加入一半剂量的崩解剂和润滑剂混合均匀，压片，即得。
18.一种软胶囊剂，其特征在于，所述的软胶囊剂含有胡黄连有效部位细粉、水以及疏水性基质。
19.根据权利要求18所述的软胶囊，其特征在于，所述的软胶囊剂还可以含有助溶剂、皮膜基剂。
20.根据权利要求18所述的软胶囊，其特征在于，以重量比计算，所述软胶囊各成分含量如下：
Figure FDA0002318839530000031
21.根据权利要求20所述的软胶囊，其特征在于，所述的疏水性基质选自中链脂肪酸甘油三酯、三辛精、己酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、食用植物油中的一种或其组合，所述的食用植物油选自椰子油、橄榄油、菜籽油、花生油、玉米油、大豆油、棉籽油、葡萄油、红花子油一种或二种以上的混合物，更进一步地，所述的食用植物油选自菜籽油、花生油、玉米油、大豆油中的一种。
22.根据权利要求20所述的软胶囊，其特征在于，所述的助溶剂可以是乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐月桂酸酯、山梨醇酐棕榈酸酯、油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、聚氧化乙烯月桂醚、聚氧化乙烯壬基苯醚、甘油中的一种或两种以上的组合；所述的皮膜基剂明胶、琥珀酰明胶、淀粉、支链淀粉、聚乙烯醇共聚物、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600的一种或两种以上的组合。
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