WO2003055500A1 - Composiciones farmaceuticas para tratamiento o prevencion de la osteoporosis - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para tratamiento o prevencion de la osteoporosis Download PDF

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Álvaro ACEBRÓN FERNÁNDEZ
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Definitions

  • the present invention relates to new pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of osteoporosis or other bone diseases characterized by bone loss. More particularly, this invention relates to oral pharmaceutical compositions, in the form of chewable tablets, effervescent granules or effervescent tablets containing a salt of fluoride ions, vitamin D and elemental calcium (in salt form) together with suitable amounts of pharmaceutically acceptable excipients, useful for the treatment or prevention of osteoporosis or other bone diseases characterized by bone loss.
  • Osteoporosis is the most common skeletal alteration, it is defined as the decrease in bone mass per unit volume in relation to what is considered normal for a certain age, sex and race, the organic structure and mineral content of the bone being normal. bone. Osteoporosis can be secondary (due to different known pathologies) and primary or idiopathic, being in this case of two different types: Type I characterized by the loss of trabecular bone and Type II characterized by the loss of cortical bone.
  • the mechanism by which bone loss occurs in idiopathic osteoporosis encompasses an imbalance between formation and resorption, where osteoclasts are responsible for bone resorption, a process that is followed by bone mass formation by osteoblasts.
  • Idiopathic osteoporosis is produced either by an excess of osteoclast activity, or by a decrease in the activity of osteoblasts.
  • Fluorine is a known inducer of osteoblastic proliferation, with sodium fluoride (FNa) and sodium monofluorophosphate (MFP) being the only clinically acceptable salts.
  • EP 0455503 describes a composition for the treatment of diseases related to bone loss, containing sodium monofluorophosphate and an estrogen.
  • WO 97/16193 describes a pharmaceutical composition for the treatment of osteoporosis containing the compound l ⁇ -fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-26, 27-hexafluorocolecalciferol.
  • the FNa is absorbed mainly in the stomach, being able to absorb, although in smaller amount, in the beginning of the small intestine.
  • the FNa in the acidic medium of the stomach is transformed into hydrofluoric acid, which is the cause of the harmful effects, in the form of gastric irritability, caused by the administration of FNa.
  • the time in which the maximum concentration of sodium fluoride is reached at the plasma level is approximately 0.56 h, which indicates the rapid absorption of this active substance.
  • FNa is incompatible with Ca 2+ compounds since calcium fluoride formation occurs, which is very poorly soluble, and therefore decreases the bioavailability of fluorine and calcium.
  • the bitter saline taste difficult to mask can be cited, although it is also noteworthy chemical instability in solution at pH below 1.5, which translates into a hydrolysis thereof to fluoride and orthophosphate.
  • the optimal therapeutic range of fluorine ions is 10 to 50 mg / day for an adult human.
  • the dose of MFP normally used in bioavailability studies is equivalent to
  • Osteomalacia is one of the most important problems of fluoride administration in the long term, because the calcification of the neoformed bone is poor, so that its crystallinity increases and its elasticity decreases. Therefore, the use of calcium and vitamin D supplements is considered essential in order to normalize bone mineralization and prevent the onset of osteomalacia.
  • Calcium and vitamin D as a complement in the therapy used in the treatment of osteoporosis is widely known. Calcium is the predominant mineral in the bone and its absorption is facilitated by the presence of vitamin D.
  • WO 96/09036 describes combinations of vitamin D and calcium carbonate for the treatment of osteoporosis.
  • WO 92/19251 describes nutritional supplements containing a calcium salt and vitamin D, and optionally contains an estrogen.
  • vitamin D includes vitamin D, cholecalciferol (D3), ergocalciferol (D2), and its biologically active metabolites and precursors. These promote intestinal calcium absorption, contribute to the regulation of calcium in plasma by acting in the process of formation and resorption and stimulates the reabsorption of calcium in the kidney.
  • the recommended amount of calcium varies depending on the authors and the salt in which it is found.
  • carbonate, lactate or calcium gluconate 1000 mg of Ca 2+ / day
  • calcium citrate 800 mg of Ca 2+ / day
  • the most commonly used salts are calcium carbonate (1000-1500 mg of Ca 2+ / day) and citrate and gluconate (500-1000 mg of Ca 2+ / day).
  • Vitamin D should not be administered in supraphysiological concentrations because it alters renal function, while excessively high doses accentuate the risk of stress fracture (in cortical bone) due to increased bone resorption, while intermediate doses do not increase resorption in treated patients.
  • fluoride Therefore, the optimal amounts of vitamin D treated with fluoride range from 200 IU / day and 8,000 ü.I. / day.
  • compositions of calcium salts with cholecalciferol in the form of chewable tablets are known, this is not the case with pharmaceutical compositions of fluorine salts in the form of chewable or effervescent tablets, due to the problems that the active ingredient poses in this type of formulation , as well as physical-chemical incompatibility with calcium.
  • Vitamin - Calcium - fluorine ions association that includes, in a single pharmaceutical form, an optimal relative dosage of vitamin D, calcium and fluoride for the treatment of osteoporosis or diseases related to bone loss, thus improving patient comfort and compliance, as well as reducing gastrointestinal side effects and those associated with an abnormal bone mineralization (osteomalacia) resulting from long-term fluoride treatment.
  • Oral pharmaceutical forms such as effervescent granules, chewable tablets and effervescent tablets represent the most appropriate formulas to ensure a greater degree of compliance by the patient, especially in those who have difficulty swallowing or the elderly, while presenting Obvious advantages over other pharmaceutical forms in terms of patient comfort.
  • the object of the present invention is oral pharmaceutical compositions, in the form of effervescent granules, chewable tablets and effervescent tablets, which contain as active principles fluoride ions, elemental calcium and vitamin D, together with suitable amounts of pharmaceutically acceptable excipients.
  • this granulate is usually conditioned in sachets of technical characteristics suitable for this purpose, thus achieving the optimization of its presentation and ensuring the correct dosage by the patient.
  • Providing pharmaceutical forms of good palatability represents a major problem when effervescent or chewable oral pharmaceutical forms are used in which an active ingredient has an unpleasant taste (as is the case of sodium monofluoro phosphate or sodium fluoride) and another (calcium salt) is incorporated in a very important amount in the formulation and also has poor palatability characteristics.
  • the present invention solves the aforementioned problems of patient non-compliance, adverse effects (gastric irritability, osteomalacia), palatability, technical characteristics and stability of other formulations, by providing a new oral pharmaceutical composition comprising:
  • the fluoride ions come from a fluoride salt selected from sodium fluoride, sodium monofluorophosphate and mixtures thereof.
  • the fluoride salt selected is fluoride sodium
  • an appropriate technological treatment should be carried out to avoid physical contact between the calcium released by the calcium salt and the fluorine released by the sodium fluoride, since the formation of calcium fluoride will occur, which is very poorly soluble, and by therefore decrease the bioavailability of fluorine and calcium.
  • fluoride can be absorbed in the intestine, and in order to avoid irritation of the gastric mucosa that produces sodium fluoride and its rapid absorption (which produces plasma peaks of fluoride ions that trigger rheumatic complications such as fluorosis) it becomes more appropriate to resort to a gastro-resistant coating of sodium fluoride, by using a material that modulates its release by delaying it in time sufficiently to avoid the formation of calcium fluoride.
  • the sustained release of FNa must comply with the premises of sufficiently delaying the release of the active substance over time (in order to avoid the coexistence of fluoride ions and calcium ions which would cause the formation of the insoluble salt calcium fluoride, decreasing from this the bioavailability of both) and should also allow a sustained release to avoid plasma peaks of fluoride ions that exceed toxic levels for them.
  • any material suitable for the sustained release of active ingredients is suitable for the FNa coating.
  • the material used for coating the FNa is selected from the group consisting of cellulose derivatives, methacrylic acrylic polymers, glyceryl behenate and mixtures thereof.
  • the derivative of Cellulose is selected from the group consisting of ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose and methyl cellulose.
  • the material used for coating the FNa is ethyl cellulose.
  • the fluoride ion salt used is sodium monofluorophosphate.
  • the binder used for the granulation of sodium monofluorophosphate is selected from povidone, maltodextrin and L-HPC in an amount between 1 and 10% of the weight of sodium monofluorophosphate.
  • the binder is incorporated into sodium monofluorophosphate in a vehicle selected from water, alcohol or hydroalcoholic mixtures.
  • the binder used for said granulation is povidone in water, added in an amount of 5% of the weight of sodium monofluoro phosphate.
  • the preferred calcium salt in the present invention is selected from calcium carbonate, calcium pidolate, calcium lactate, calcium citrate, calcium gluconate, calcium chloride, calcium gluco-heponate, calcium glycerophosphate, calcium phosphate and its mixtures
  • the calcium salt used is selected from the group consisting of calcium carbonate, calcium gluconate, calcium lactate, calcium citrate and mixtures thereof.
  • the calcium salt used is calcium carbonate.
  • the calcium salt may be previously granulated with maltodextrins or pregelatinized starch to favor granulation thereof, so that a raw material with adequate flow and compressibility characteristics is achieved.
  • an intense flavor sweetener selected from the group consisting of aspartame, sodium saccharin, sodium cyclamate, potassium acesulfame, and mixtures thereof.
  • compositions of the present invention are formulated in the form of effervescent granules, effervescent tablets or chewable tablets.
  • citric acid contributes to the masking of the bitter taste of sodium monofluorophosphate or sodium fluoride, while acting as an effervescent disintegrant since active saliva - the - disintegration by effervescence in contact with the calcium salt.
  • the presence of citric acid favors the release of C0 2 by the alkali metal carbonate or bicarbonate present in the formulation, thereby achieving the desired effervescence effect.
  • said pharmaceutical composition is formulated as a chewable tablet and contains between 10 and 200 mg of citric acid.
  • Effervescent formulations generally include an agent capable of releasing C0 2 , such as alkali metal carbonates or bicarbonates, together with an agent that induces the release of C0 2 , such as organic acids or their acid salts, which are present in solid form and they can be formulated with the active ingredients and other excipients in the form of granules or tablets, without premature release of C0 2 .
  • Organic acids such as tartaric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, ascorbic acid, maleic acid or citric acid are preferred.
  • said pharmaceutical composition is formulated in the form of an effervescent granulate or tablet and contains between 100 and 400 mg of an alkali metal carbonate or bicarbonate and between 200 and 500 mg of an organic acid or its acid salt.
  • said effervescent pharmaceutical composition contains between 100 and 400 mg of sodium bicarbonate and between 200 and 500 mg of citric acid.
  • sweetener accompanied by the flavoring agent, allows masking the bitter taste of sodium monofluorophosphate or fluoride, so that it is perfectly suitable for oral formulation, either as chewable tablets or as granules or effervescent tablets.
  • Sweeteners provide a sweet, pleasant and refreshing taste to the mouth because they have a negative dissolution heat. Its presence in the formulation, when it comes to tablets, must comply with the premises of not decreasing the compressibility of the mixture and allow a reproducibility of the breakage resistance fork, a critical parameter in the case of tablets.
  • the composition also contains a suitable amount of a low intensity flavor sweetener that is selected from 1 to 30% of the weight of the composition, of one or more sweeteners selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, xylitol, fructose , maltose, maltitol, lactitol, and mixtures thereof; optionally accompanied by an adequate amount of flavoring, where the appropriate amount of flavoring is selected between 0.01 and 1% of the • weight of the composition of one or several aromas selected from the group consisting of orange, lemon, strawberry, essences of berries, mint and anise.
  • a low intensity flavor sweetener that is selected from 1 to 30% of the weight of the composition, of one or more sweeteners selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, xylitol, fructose , maltose, maltitol, lactitol, and mixtures thereof; optionally accompanied by an adequate amount of flavoring,
  • the sweetener and flavoring when it comes to chewable formulations, the presence of other pharmaceutically acceptable excipients is necessary, those with disintegrating and binding characteristics being preferred, thereby achieving the appropriate consistency of the tablet, these being of the crospovidone, croscarmellose type and cellulose derivatives.
  • the disintegrant-binding excipient is a cellulose derivative.
  • the cellulose derivative is hydroxypropyl cellulose.
  • the compositions of the present invention are surprisingly stable for long periods of time, while the physical-chemical compatibility thereof is favored, since it has been found that the calcium salt in contact with the monofluorophosphate in an acidic medium similar to juice gastric, acts as a buffering means " avoiding " the hydrolysis of monofluorophosphate to fluoride and orthophosphate, thus minimizing gastric irritation by fluoride and the formation of the insoluble salt F 2 Ca, which would mean a decrease in the bioavailability of the principles fluorine and calcium assets.
  • the pharmaceutical form When the pharmaceutical form is a tablet (either chewing, effervescent), it must meet certain technical characteristics of this type of formulation, such as the hardness and friability of the tablet.
  • excipients For which excipients have been selected that guarantee to maintain the parameter of constant hardness during the time.
  • Non-hygroscopic excipients have been used, not only to avoid the tendency of the tablet to decrease its hardness over time, but also because they could drastically affect the stability of one of the active ingredients, vitamin D. Similarly, they have avoided use of excipients that lose moisture over time to avoid an increase in the hardness of the tablets.
  • compositions of the present invention in the case of being formulated as chewable tablets
  • suitable technical characteristics low values of friability and hardness
  • the limitation that represents the amount of excipients that can be added to the composition since only the amount of active ingredients already represents around 50-70% of the totality of the same.
  • compositions of the present invention in the case of being formulated as chewable tablets) have friability values even lower than those generally indicated for this type of pharmaceutical forms (around 3-4%).
  • Compatibility test at gastric level The following test illustrates the compatibility of the formulation of two of the three active ingredients in the same pharmaceutical form without any incompatibility in the gastrointestinal tract. Two of the three active substances are taken into account, calcium salt and fluoride ion salt, in this case sodium monofluorophosphate, since vitamin D is insoluble in aqueous media, using amounts in the same proportion as used in formulations described herein (problem samples).
  • the gastric medium has an approximate pH of 1.16, so a solution with that pH is prepared at 37 ° C, the samples are maintained with a slight agitation for two hours, while the gastric digestion lasts under normal conditions.
  • samples of sodium monofluorophosphate are used as a control (blank).
  • Example 1_ Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium monofluorophosphate in the form of chewable tablets flavored with berries
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with suitable technical characteristics and that obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers:
  • Example 2_ Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium monofluorophosphate in the form of chewable tablets with orange flavor
  • Example 3_ Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium monofluorophosphate in the form of chewable tablets flavored with berries
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with suitable technical characteristics and that obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers:
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with suitable technical characteristics and that obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers:
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with suitable technical characteristics and that obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers: Colecalciferol 400
  • Example 6 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium monofluorophosphate in the form of chewable tablets with strawberry flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts Ü.I. for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with adequate technical characteristics that obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers:
  • Example 7_ Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium monofluorophosphate in the form of effervescent tablets with orange flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), which obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers:
  • Example 8_ Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium monofluorophosphate in the form of effervescent granules with orange flavor Following the general technique for the preparation of this type of formulation, pharmaceutical compositions were prepared in the form of effervescent granules of the aforementioned active ingredients with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of components per pharmaceutical form) , which obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers:
  • Example 9_ Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of effervescent tablets with lemon flavor- - ...
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), which obtained good organoleptic acceptance in trials With healthy volunteers.
  • Sodium fluoride was previously treated with ethyl cellulose in order to incorporate it into the final formula with a gastro-resistant coating.
  • Example 10 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of effervescent granules with orange flavor
  • compositions were prepared in the form of effervescent granules of the aforementioned active ingredients with the indicated compositions (amounts Ü.I. for vitamin D and in milligrams for the rest 'of components by pharmaceutical form), which obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Sodium fluoride was previously treated with ethyl cellulose in order to incorporate it into the final formula with a gastro-resistant coating.
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts Ü.I. for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with adequate technical characteristics and that obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Example 12 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of chewable tablets with lemon flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with suitable technical characteristics Y who obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Sodium fluoride was previously treated with ethyl cellulose in order to incorporate it into the final formula with a gastro-resistant coating.
  • Example 13 Pharmaceutical composition containing ' cholecalciferol calcium carbonate, sodium fluoride in the form of chewable tablets with orange flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with suitable technical characteristics and that they obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Example 14 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of chewable tablets flavored with forest fruits Following the general technique for the preparation of chewable tablets by direct compression, tablets of the active ingredients mentioned above with the compositions were prepared. indicated (quantities IU for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with adequate technical characteristics and
  • Sodium fluoride was previously treated with ethyl cellulose in order to incorporate it into the final formula with a gastro-resistant coating.
  • Example 15 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of chewable tablets with orange flavor Following the general technique for the preparation of chewable tablets by direct compression, tablets of the active ingredients mentioned above with the indicated compositions were prepared ( IU amounts for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with adequate technical characteristics and that obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Example 16 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of chewable tablets flavored with berries
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with suitable technical characteristics and that they obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Sodium fluoride was previously treated with ethyl cellulose in order to incorporate it into the final formula with a gastro-resistant coating.
  • Example 17 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of chewable tablets with orange flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared put the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), with adequate technical characteristics and that obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Sodium fluoride was previously treated with ethyl cellulose in order to incorporate it into the final formula with a gastro-resistant coating.
  • Example 18- Composition - pharmaceutical containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of effervescent tablets with orange flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), which obtained good organoleptic acceptance in trials With healthy volunteers.
  • Example 19 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of effervescent tablets with orange flavor Following the general technique for the preparation of effervescent tablets, tablets of the active ingredients mentioned above with the indicated compositions (quantities UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), which obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Example 20 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of effervescent tablets with lemon-lime flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), which obtained good organoleptic acceptance in trials With healthy volunteers.
  • Sodium fluoride was previously treated with ethyl cellulose in order to incorporate it into the final formula with a gastro-resistant coating.
  • Example 21 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium fluoride in the form of effervescent tablets with orange flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D and in milligrams for the rest of the components for each tablet), which obtained good organoleptic acceptance in trials with healthy volunteers.
  • Example 22 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium monofluorophosphate in the form of chewable tablets flavored with berries
  • tablets of the aforementioned active ingredients were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D 3 and in milligrams for the rest of the components for each tablet).
  • the sodium monofluorophosphate was previously granulated with a binder.
  • Calcium carbonate 90 MD 1666.67
  • Example 23 Pharmaceutical composition containing cholecalciferol, calcium carbonate, sodium monofluorophosphate in the form of effervescent tablets with orange flavor
  • tablets of the active ingredients mentioned above were prepared with the indicated compositions (amounts UI for vitamin D 3 and in milligrams for the rest of the components for each tablet).
  • the sodium monofluorophosphate was previously granulated with a binder.
  • E employ 24.
  • an effervescent formulation was prepared for filling envelopes, containing the aforementioned active ingredients with the indicated compositions (quantities ü.I. for cholecalciferol and in milligrams for the rest of the components for each unit of dosage in envelopes).

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Abstract

Composición farmacéutica oral, en forma de comprimidos masticables, granulados efervescentes o comprimidos efervescentes, estable y con características técnicas y organolepticas mejoradas, conteniendo una sal de iones fluoruro, vitamina D y calcio elemental en forma de sal, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables, útiles para el tratamiento o prevención de la osteoporosis u otras enfermedades óseas caracterizadas por la perdida de masa ósea.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE A OSTEOPOROSIS
La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de la osteoporosis u otras enfermedades óseas caracterizadas por la pérdida de masa ósea. Más particularmente, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales, en forma de comprimidos masticables, granulados efervescentes o comprimidos efervescentes conteniendo una sal de iones fluoruro, vitamina D y calcio elemental (en forma de sal) junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables, útiles para el tratamiento o prevención de la osteoporosis u otras enfermedades óseas caracterizadas por la pérdida de masa ósea.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La osteoporosis es la alteración más común del esqueleto, se define como la disminución de la masa ósea por unidad de volumen en relación con la que se considera normal para una determinada edad, sexo y raza, siendo normales la estructura orgánica y el contenido mineral del hueso. La osteoporosis puede ser secundaria (debido a diferentes patologías conocidas) y primaria o idiopática, siendo en este caso de dos tipos diferentes: Tipo I caracterizado por la pérdida de hueso trabecular y Tipo II caracterizado por la pérdida de hueso cortical.
El mecanismo por el cual se produce la pérdida de masa ósea en la osteoporosis idiopática, engloba un desequilibrio entre formación y resorción, donde los osteoclastos son responsables de la resorción ósea, proceso que es seguido por la formación de masa ósea por los osteoblastos . La osteoporosis idiopática se produce bien por un exceso de actividad de los osteoclastos, bien por una disminución en la actividad de los osteoblastos. El flúor es un con'ocido inductor de la proliferación osteoblástica, siendo el fluoruro sódico (FNa) y el monofluorofosfato sódico (MFP) las únicas sales clínicamente aceptables . Existen diversas teorías respecto al mecanismo de acción por el cual el flúor favorece la formación de masa ósea, siendo la más aceptada la propuesta por Lau KHW
(Metabolism, 1989) , según la cual el flúor, a concentraciones mitogénicas, inhibe selectivamente la actividad del enzima fosfotirosil fosfatasa en los osteoblastos y estimula la proliferación de los mismos y la formación ósea.
El documento EP 0455503 describe una composición para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, conteniendo monofluorofosfato sódico y un estrógeno.
En el documento WO 97/16193 se describe una composición farmacéutica para el tratamiento de la osteoporosis conteniendo el compuesto lα-fluoro-25-hidroxi-16-ene-23-yne- 26, 27-hexafluorocolecalciferol. El FNa es absorbido principalmente en el estomago, pudiéndose absorber, aunque en menor cuantía, en el inicio del intestino delgado. El FNa en el medio ácido del estomago se transforma en ácido fluorhídrico, el cual es el causante de los efectos lesivos, en forma de irritabilidad gástrica, causados por la administración de FNa. Por otro lado el tiempo en el que se alcanza la concentración máxima a nivel plasmático del fluoruro sódico es de aproximadamente 0,56 h, lo cual indica la rápida absorción de este principio activo.
Además, el FNa es incompatible con compuestos de Ca2+ ya que se produce la formación de fluoruro calcico, el cual es muy poco soluble, y por lo tanto disminuye la biodisponibilidad de flúor y calcio. Como principal desventaja del MFP, se puede citar el sabor salino amargo difícil de enmascarar, aunque también es de destacar la inestabilidad química en solución a pH inferior a 1,5, lo que se traduce en una hidrólisis del mismo a fluoruro y ortofosfato.
El rango terapéutico óptimo de iones flúor es de 10 a 50 mg/dia para un humano adulto. La dosis de MFP empleadas normalmente en los estudios de bio-disponibilidad equivalen a
13,2 mg o 10,5 mg de flúor por comprimido. Lo recomendable es no administrar más de 30 mg de fluoruro/dia.
La osteomalacia es uno de los problemas más importantes de la administración de flúor a largo plazo, debido a que la calcificación del hueso neoformado es deficiente, por lo que aumenta su cristalinidad y disminuye su elasticidad. Por lo tanto, se considera imprescindible la utilización de suplementos de calcio y vitamina D con el fin de normalizar la mineralización ósea y evitar la aparición de osteomalacia.
La utilización de calcio y vitamina D como complemento en la terapia utilizada en el tratamiento de la osteoporosis es ampliamente conocida. El calcio es el mineral predominante en el hueso y su absorción se ve facilitada por la presencia de vitamina D.
En el documento WO 96/09036 se describen combinaciones de vitamina D y carbonato calcico para el tratamiento de la osteoporosis .
En el documento WO 92/19251 se describen suplementos nutricionales conteniendo una sal calcica y vitamina D, y opcionalmente contiene un estrógeno.
El término vitamina D, incluye vitamina D, colecalciferol (D3) , ergocalciferol (D2) , y sus metabolitos biológicamente activos y precursores. Estos promueven la absorción intestinal del calcio, contribuyen a la regulación del calcio en plasma por actuar en el proceso de formación y resorción y estimula la reabsorción de calcio en el riñon.
La combinación de una pobre absorción gastrointestinal de calcio y una ingesta deficiente del mismo, aumenta el riesgo de un balance negativo de calcio en personas mayores. Como consecuencia se incrementa la secreción de PTH la cual estimula la resorción ósea. El suplemento de calcio disminuye los niveles séricos de PTH, evitando una excesiva pérdida de masa ósea asociada a la resorción.
La cantidad de calcio recomendada varia en función de los autores y de la sal en que se encuentre. En pacientes tratados con fluoruro sódico se emplea calcio elemental (1000-1500 mg/dia) , carbonato, lactato o gluconato calcico (1000 mg de Ca2+/dia) y citrato calcico (800 mg de Ca2+/dia) . Cuando el calcio se asocia a MFP, las sales más utilizadas son carbonato calcico (1000-1500 mg de Ca2+/dia) y citrato y gluconato (500-1000 mg de Ca2+/dia) .
La vitamina D no debe administrarse en concentraciones suprafisiológicas porque altera la función renal, mientras que dosis excesivamente elevadas acentúan el riesgo de fractura de estrés (en hueso cortical) por aumento de la resorción ósea, mientras que dosis intermedias no incrementan la resorción en pacientes tratados con flúor. Por lo tanto, las cantidades óptimas de vitamina D en tratamiento junto con flúor oscila entre 200 U.I./dia y 8000 ü.I./dia.
Si bien son conocidas composicio es farmacéuticas de sales calcicas con colecalciferol en forma de comprimidos masticables, no ocurre asi con composiciones farmacéuticas de sales de flúor en forma de comprimidos masticables o efervescentes, debido a los problemas que el principio activo supone en este tipo de formulación, asi como a la incompatibilidad fisico-química con el calcio.
En el documento US 3345265 se describen comprimidos multicapa orales (no masticables ni efervescentes) con un núcleo central de sal de calcio y una cubierta exterior de fluoruro, útiles como suplemento nutricional durante el embarazo .
Existe, entonces, la necesidad de disponer de una asociación vitamínico - calcica - iones flúor 'que comprenda, en una sola y misma forma farmacéutica, una dosificación relativa óptima de vitamina D, calcio y flúor para el tratamiento de la osteoporosis o enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, mejorando de este modo la comodidad y el cumplimiento por parte del paciente, asi como disminuyendo los efectos secundarios gastrointestinales y los vinculados con una anormal mineralización del hueso (osteomalacia) fruto del tratamiento con flúor a largo plazo. Las formas farmacéuticas orales como los granulados efervescentes, comprimidos para masticar y comprimidos efervescentes representan las fórmulas más adecuadas para asegurar un mayor grado de cumplimiento por parte del paciente, especialmente en aquellos que presentan dificultades para tragar o personas de edad avanzada, al tiempo que presentan unas ventajas evidentes respecto a otras formas farmacéuticas en cuanto a la comodidad para el paciente.
Son objeto de la presente invención composiciones farmacéuticas orales, en forma de granulados efervescentes, comprimidos masticables y comprimidos efervescentes, que contienen como principios activos iones fluoruro, calcio elemental y vitamina D, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables. Cuando la composición farmacéutica objeto de la presente invención se presenta en forma de granulado efervescente, este granulado se suele acondicionar en sobres de características técnicas adecuadas para tal fin, consiguiéndose de este modo optimizar la presentación de la misma y asegurar la dosificación correcta por parte del paciente.
El proporcionar formas farmacéuticas de una buena palatabilidad representa un gran problema cuando se utilizan formas farmacéuticas orales efervescentes o masticables en las que un principio activo tiene un sabor desagradable (como es el caso del monofluoro fosfato sódico o fluoruro sódico) y otro (la sal calcica) se incorpora en una cantidad muy importante en la formulación y tiene, también, malas características de palatabilidad.
Además deben tenerse en cuenta otros factores adicionales propios de la formulación en forma de comprimidos masticables como son el buen sabor sin regusto amargo, sabor no empalagoso, buena masticabilidad, ausencia de gominosidad para evitar pegarse a los dientes o dentaduras, adecuados valores de friabilidad y dureza. EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención resuelve los problemas antes mencionados de incumplimiento del paciente, efectos adversos (irritabilidad gástrica, osteomalacia) , palatabilidad, características técnicas y estabilidad de otras formulaciones, al proporcionar una nueva composición farmacéutica oral que comprende:
- entre 100 ü.I. y 4000 U.I. de vitamina D; - entre 500 mg y 1500 mg de calcio elemental;
- entre 2 mg y 30 mg de iones fluoruro; entre 0,1% y 1% del peso de la composición de un edulcorante de sabor intenso seleccionado entre el grupo formado por aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico, acesulfamo potásico y sus mezclas; junto a cantidades adecuadas de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la osteoporosis u otras enfermedades óseas caracterizadas por la pérdida de masa ósea.
En una realización preferida, los iones fluoruro provienen de una sal de fluoruro seleccionada entre el fluoruro sódico, el monofluorofosfato sódico y sus mezclas.
Cuando la sal de fluoruro seleccionada es el fluoruro sódico, se deberá realizar una tratamiento tecnológico adecuado para evitar el contacto fisico entre el calcio liberado por la sal calcica y el flúor liberado por el fluoruro sódico, puesto que se producirla la formación de fluoruro calcico, el cual es muy poco soluble, y por lo tanto disminuirla la biodisponibilidad de flúor y calcio.
Puesto que es conocido que el flúor puede ser absorbido en el intestino, y con el fin de evitar la irritación de la mucosa gástrica que produce el fluoruro sódico y su rápida absorción (la cual produce picos plasmáticos de iones fluoruro que desencadenan complicaciones reumáticas como la fluorosis) se hace más adecuado recurrir a un recubrimiento gastro-resistente del fluoruro sódico, mediante el empleo de un material que module su liberación retrasándola en el tiempo de manera suficiente como para evitar la formación del fluoruro calcico.
La liberación sostenida de FNa debe cumplir con las premisas de retrasar suficientemente en el tiempo la liberación de principio activo (con el fin de evitar la coexistencia de iones fluoruro e iones calcio lo cual provocarla la formación de la sal insoluble fluoruro calcico, disminuyendo de este modo la biodisponibilidad de ambos) y además deberá permitir una liberación sostenida de modo de evitar picos plasmáticos de iones fluoruro que excedan los niveles tóxicos para éstos.
Por lo que el empleo de cualquier material adecuado para la liberación sostenida de principios activos, es adecuado para el recubrimiento del FNa.
En una realización preferida de la presente invención el material utilizado para el recubrimiento del FNa se selecciona entre el grupo formado por derivados de celulosa, polímeros acrilicos metacrilicos, behenato de glicerilo y sus mezclas .
En una realización más preferida, el derivado de celulosa se selecciona entre el grupo formado por etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxi- propilcelulosa y metilcelulosa.
En una realización aún más preferida el material utilizado para el recubrimiento del FNa es etilcelulosa.
En otra realización preferida, la sal de iones fluoruro utilizada es el monofluorofosfato sódico.
Cuando la granulometria del monofluorofosfato sódico sea muy pequeña, puede ser necesaria su granulación previa para permitir el mezclado homogéneo con los demás componentes de la formulación.
En una realización preferida de la presente invención, el aglutinante empleado para la granulación del monofluorofosfato sódico se selecciona entre povidona, maltodextrina y L-HPC en una cantidad entre 1 y 10% del peso de monofluorofosfato sódico. El aglutinante es incorporado al monofluorofosfato sódico en un vehículo seleccionado entre agua, alcohol o mezclas hidroalcohólicas.
En una realización más preferida el aglutinante utilizado para dicha granulación es povidona en agua, añadido en una cantidad del 5% del peso de monofluoro-fosfato sódico.
La sal calcica preferida en la presente invención se selecciona entre carbonato de calcio, pidolato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, cloruro de calcio, gluco-heptonato de calcio, glicerofosfato de calcio, fosfato de calcio y sus mezclas.
En una realización preferida, la sal calcica utilizada se selecciona entre el grupo formado por carbonato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio y sus mezclas.
En una realización aún más preferida, la sal calcica utilizada es carbonato de calcio.
Opcionalmente la sal calcica puede estar granulada previamente con maltodextrinas o con almidón pregelatinizado para favorecer la granulación de la misma, de modo que se consigue una materia prima con características de flujo y compresibilidad adecuadas.
En una realización particularmente preferida la presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica oral que comprende:
- entre 100 ü.I. y 4000 Ü.I. de vitamina D;
- entre 1250 mg y 3750 mg de carbonato de calcio;
- entre 25 mg y 200 mg de monofluorofosfato sódico; - entre 0,1% y 1% del peso de la composición de un edulcorante de sabor intenso seleccionado entre el grupo formado por aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico, acesulfamo potásico, y sus mezclas.
Las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención están formuladas en forma de granulados efervescentes, comprimidos efervescentes o comprimidos para masticar.
La presencia del ácido cítrico, contribuye al enmascaramiento del sabor amargo del monofluorofosfato sódico o fluoruro sódico, al tiempo que actúa como disgregante efervescente ya que la saliva activa - la - disgregación por efervescencia en contacto con la sal calcica. En el caso de formulaciones efervescentes, la presencia del ácido cítrico favorece la liberación de C02 por parte del carbonato o bicarbonato de metal alcalino presente en la formulación, consiguiendo de este modo el efecto de efervescencia deseado.
En una realización preferida, dicha composición farmacéutica está formulada en forma de comprimido para masticar y contiene entre 10 y 200 mg de ácido cítrico. Las formulaciones efervescentes, generalmente incluyen un agente capaz de liberar C02, como carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos, junto con un agente que induce la liberación del C02, como ácidos orgánicos o sus sales acidas, los cuales están presentes en forma sólida y pueden estar formulados con los principios activos y otros excipientes en forma de granulos o comprimidos, sin una prematura liberación de C02. Son preferidos ácidos orgánicos como ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido ascórbico, ácido maleico o ácido cítrico.
En una realización preferida, dicha composición farmacéutica está formulada en forma de granulado o comprimido efervescente y contiene entre 100 y 400 mg de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino y entre 200 y 500 mg de un ácido orgánico o su sal acida.
En una realización aún más preferida, dicha composición farmacéutica efervescente contiene entre 100 y 400 mg de bicarbonato sódico y entre 200 y 500 mg de ácido cítrico.
La presencia del edulcorante, acompañada por el aromátizante, permite el enmascaramiento del sabor amargo del monofluorofosfato o fluoruro sódico, de forma que resulta perfectamente adecuado para la formulación oral, ya sea como comprimidos masticables o bien como granulados o comprimidos efervescentes. Los edulcorantes aportan un sabor dulce, sensación agradable y refrescante a la boca debido a que poseen un calor de disolución negativo. Su presencia en la formulación, cuando se trata de comprimidos, ha de cumplir con las premisas de no disminuir la compresibilidad de la mezcla y permitir una reproducibilidad de la horquilla de resistencia a la rotura, parámetro critico en el caso de los comprimidos .
En una realización preferida, la composición contiene además una cantidad adecuada de edulcorante de sabor poco intenso que se selecciona entre 1 y 30% del peso de la composición, de uno o varios edulcorantes seleccionados entre el grupo formado por sorbitol, manitol, xilitol, fructosa, maltosa, maltitol, lactitol, y sus mezclas; opcionalmente acompañada de una cantidad adecuada de aromatizante, donde la cantidad adecuada de aromatizante se selecciona entre 0,01 y 1% del • peso de la composición de uno o varios aromas seleccionados entre el grupo formado por esencia de naranja, limón, fresa, esencias de frutas del bosque, menta y anis.
Además del edulcorante y aromatizante, cuando se trata de formulaciones masticables, es necesaria la presencia de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, siendo preferidos los de características disgregantes y aglutinantes con lo que se consigue dar la consistencia adecuada al comprimido, siendo éstos del tipo crospovidona, croscarmelosa y derivados de celulosa.
En una realización preferida, el excipiente disgregante -aglutinante es un derivado de celulosa.
En una realización aún más preferida, el derivado de celulosa es hidroxipropilcelulosa. Las composiciones de la presente invención resultan sorprendentemente estables durante largos periodos de tiempo, al tiempo que se favorece la compatibilidad fisico-quimica del mismo, puesto que se ha podido constatar que la sal calcica en contacto con el monofluorofosfato en un medio ácido similar al jugo gástrico, actúa como medio tamponante "evitando " la hidrólisis del monofluorofosfato a fluoruro y ortofosfato, minimizando por tanto la irritación gástrica por parte del fluoruro y la formación de la sal insoluble F2Ca, lo cual supondría una disminución de la biodisponibilidad de los principios activos flúor y calcio.
Los resultados son similares cuando se utiliza FNa como fuente de iones fluoruro, puesto que además del efecto tamponante de la sal calcica se ha constatado que la granulación previa del FNa con el material gastrorresistente, obteniéndose de este modo una liberación sostenida del principio activo, permite conseguir que se prolongue en el tiempo la liberación de los iones fluoruro; de este modo, se evita que éstos reaccionen con los iones calcio, liberados de forma inmediata en el medio ácido propio del jugo gástrico, y que son absorbidos principalmente en el duodeno, por lo que se minimiza la formación de la sal insoluble F2Ca, evitándose una disminución de la biodisponibilidad de los principios activos flúor y calcio. Cuando la forma farmacéutica es un comprimido (bien para masticar, bien efervescente) , éste deberá cumplir ciertas características técnicas propias de este tipo de formulación, como son la dureza y la friabilidad del comprimido. Para lo cual se han seleccionado excipientes que garanticen mantener el parámetro de dureza constante durante el tiempo. Se han empleado excipientes no higroscópicos, no sólo para evitar la tendencia del comprimido a disminuir su dureza durante el tiempo, sino también porque podrían afectar drásticamente la estabilidad de uno de los principios activos, la vitamina D. De igual forma, se han evitado el uso de excipientes que pierden humedad con el tiempo para evitar un incremento de la dureza de los comprimidos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (en el caso de formularse como comprimidos para masticar) presentan características técnicas adecuadas (bajos valores de friabilidad y dureza) , a pesar de la limitación que representa la cantidad de excipientes que se pueden aditivar a la composición, dado que ya solo la cantidad de principios activos representa en torno al 50-70% de la totalidad de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (en el caso de formularse como comprimidos para masticar) presentan valores de friabilidad incluso inferiores a los que generalmente se indican para este tipo de formas farmacéuticas (en torno al 3-4%) . EJEMPLOS
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitativos : Ensayo de compatibilidad a nivel gástrico El siguiente ensayo ilustra la compatibilidad de formulación de dos de los tres principios activos en una misma forma farmacéutica sin que exista ningún tipo de incompatibilidad en el tracto gastrointestinal. Se tiene en cuenta dos de los tres principios activos, la sal calcica y la sal de iones fluoruro, en este caso el monofluorofosfato sódico, ya que la vitamina D es insoluble en medios acuosos, empleándose cantidades en la misma proporción que la utilizada en las formulaciones descritas en la presente memoria (muestras problema) .
El medio gástrico tiene un pH aproximado de 1,16, por lo que se prepara una solución con ese pH a 37°C, las muestras se mantienen con una leve agitación durante dos horas, tiempo que dura en condiciones normales la digestión gástrica. Como control (blanco) se utilizan muestras de monofluorofosfato sódico.
Por medio de un electrodo selectivo de iones flúor, se cuantifica la valor inicial de fluoruro libre y posteriormente se fuerza la hidrólisis, con el fin de liberar los iones flúor por completo y poder cuantificar el total.
Los resultados obtenidos para el ensayo con monofluorofosfato sódico, se recogen en la tabla I.
Tabla I
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Como muestran los resultados, a pH gástrico y durante 2 horas (tiempo estimado de duración de la digestión gástrica) , sólo se recupera un 7,96% ± 0,63 para el blanco y un 2,95% ± 0,47 para el problema, por lo que se deduce que a ese pH el monofluorofosfato sódico no se hidroliza apenas, por lo que no se libera el ion fluoruro en cuantía importante que es el que reaccionaria con el Ca2+ para formar la sal insoluble CaF2. Por otra parte, el hecho de que en la muestra problema se obtengan valores más bajos de recuperación respecto al blanco, es debido al pH de la solución tras las dos horas, lo cual indica que la sal calcica presente en la muestra actúa como un agente tamponante.
Ejemplo 1_. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a frutas del bosque
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
Colecalciferol - 400
Sorbitol 400,00
Aspartamo 10,00
L-HPC 200,00 Monofluorofosfato sódico 100,00
Carbonato calcico 90% MD 1666,67
Ac. Cítrico 50,00
Estearato magnésico 24,00
Esencia frutas del bosque 2,50 Resistencia a la rotura del comprimido 10 kp, friabilidad (% según farmacopea) 0,99%, friabilidad por rozamiento 0,19%
Ejemplo 2_. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades Ü.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos: Colecalciferol 400
Sorbitol 100,00
Aspartamo 10,00
L-HPC 200,00
Monofluorofosfato sódico 100,00 Carbonato calcico 95% MD 1580,00
Ac. Cítrico 75,00
Estearato magnésico 24,00
Esencia de naranja 2,09
Resistencia a la rotura del comprimido 7,3 kp, friabilidad (% según farmacopea) 2,67%, friabilidad por rozamiento 0,79%
Ejemplo 3_. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a frutas del bosque
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
Colecalciferol 800 Sorbitol 400,00
Aspartamo 10,00
L-HPC 200,00
Monofluorofosfato sódico 100,00
Carbonato calcico 90% MD 1666,67
Ac. Cítrico 50,00
Estearato magnésico 24,00
Esencia frutas del bosque 2,50
Ejemplo Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
Colecalciferol 400 - -
Sorbitol 200,00
Aspartamo 10,00
L-HPC 200,00
Monofluorofosfato sódico 50,00
Carbonato calcico 90% MD 1666,67
Ac. Cítrico 25,00
Estearato magnésico 24,00
Esencia de naranja 2,00
Resistencia a la rotura del comprimido 10,02 kp, friabilidad (% según farmacopea) 0,60%, friabilidad por rozamiento 0,20%
Ejemplo Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos: Colecalciferol 400
Sorbitol 500,00
Aspartamo 5,00
Sacarina 5,00
Lactosa monohidratada 67,00 Croscarmelosa sódica 30,00
Monofluorofosfato sódico 100,00 Carbonato calcico 90% MD 1666,67
Estearato magnésico 50,00
Esencia de naranja 2,30 Resistencia a la rotura del comprimido 11,70 kp, friabilidad por rozamiento 0,84% - -
Ejemplo 6. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a fresa
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades Ü.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
Colecalciferol 400 Sorbitol 500,00
Aspartamo 5,00
Sacarina 5,00
Lactosa monohidratada 67,00
Croscarmelosa sódica 30,00
Monofluorofosfato sódico 75,00
Carbonato calcico 90% MD 1666,67
Estearato magnésico 50,00
Esencia de fresa 2,30
Ejemplo 7_. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos efervescentes con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
- - Citrato calcico 2280,00
Carbonato calcico 300,00
Monofluorofosfato sódico' 100,00 Colecalciferol 400 Sacarina 15,00
Bicarbonato sódico 200,00
Ácido cítrico anhidro 400,00
Silicona antiespumante 3,20
Polietilenglicol 4000 30,00 Aroma de naranja 10,00
Ejemplo 8_. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de granulos efervescentes con sabor a naranja Siguiendo la técnica general para la preparación de este tipo de formulación, se prepararon composiciones farmacéuticas en forma de granulos efervescentes de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por forma farmacéutica) , que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
Lactato gluconato calcico 2948,00 Carbonato calcico 300,00
Monofluorofosfato sódico 100,00
Colecalciferol 400
Sacarina 15,00
Bicarbonato sódico 200,00 Ácido cítrico monohidratado 435,00
Silicona antiespumante 3,20
Aroma de naranja 10,00
Ejemplo 9_. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos efervescentes con sabor a limón- - ...
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Citrato calcico 2280,00
Carbonato calcico 300,00
Fluoruro sódico 21,05 Colecalciferol 400 Sacarina 15,00
Bicarbonato sódico 200,00 Ácido cítrico anhidro 400,00 Silicona antiespumante 3,20 Polietilenglicol 4000 30,00 Etilcelulosa 2,11 Aroma de limón 10,00
Ejemplo 10, Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de granulos efervescentes con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de este tipo de formulación, se prepararon composiciones farmacéuticas en forma de granulos efervescentes de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades Ü.I. para vitamina D y en miligramos para el resto ' de componentes por forma farmacéutica) , que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Lactato gluconato calcico 2948,00
Carbonato calcico 300,00
Fluoruro sódico 21,05
Colecalciferol 400
Sacarina 15,00
Bicarbonato sódico 200,00
Ácido cítrico monohidratado 435,00
Silicona antiespumante 3,20
Etilcelulosa 2,11
Aroma de naranja 10,00 Ejemplo 11. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a frutas del bosque
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades Ü.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente. Colecalciferol 400
Sorbitol 400,00
Aspartamo 10,00
L-HPC 200,00
Ácido cítrico anhidro 50,00 Fluoruro sódico 21,05
Carbonato calcico 90% MD • 1666,67
Etilcelulosa 2,11
Estearato magnésico 24,00
Esencias de frutas del bosque 2,50
Ejemplo 12^ Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a limón
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos .
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresístente .
Colecalciferol 400
Sorbitol 400,00
Aspartamo 10,00
Croscarmelosa sódica 30,00 Ácido cítrico anhidro 50,00
Fluoruro sódico 25,00
Carbonato calcico 90% MD 1666,67
L-HPC 125,00
Etilcelulosa 2,50 Estearato magnésico 24,00
Esencia de limón 1,23
Resistencia a la rotura del comprimido 13,00 kp, friabilidad (% según farmacopea) 0,90%, friabilidad por rozamiento 0,47%
Ejemplo 13. Composición farmacéutica conteniendo ' colecálciferol carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente. Colecalciferol 400 Xilitol 400,.00
Aspartamo 10,00
Fluoruro sódico 25,00
Fosfato calcico 1547,50 L-HPC 200,00
Etilcelulosa 3,75
Estearato magnésico 24,00
Esencia de naranja 2,09 Resistencia a la rotura del comprimido 9,25 kp, friabilidad (% según farmacopea) 1,02%, friabilidad por rozamiento 0,63%
Ejemplo 14. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a frutas del bosque Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y
- que obtuvieron buena aceptación organoléptica en -ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Carbonato calcico 90% MD 1666,67
Fluoruro sódico 25,00
Colecalciferol 400
Fructosa 300,00 L-HPC 150,00
Sorbitol 100,00
Croscarmelosa sódica 30,00
Aspartamo 5,00
Sacarina 5,00 Etilcelulosa 2,50
Ácido esteárico 24,00
Esencia frutas bosque 2,09
Resistencia a la rotura del comprimido 9,75 kp, friabilidad (% según farmacopea) 0,97%, friabilidad por rozamiento 0,56%
Ejemplo 15. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a naranja Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con Eudragit RS 100® con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Fosfato calcico" ~ """1547,5
Colecalciferol 400
Xilitol 400,00
Aspartamo 5,00 Sacarina 5,00
L-HPC 200,00
Fluoruro sódico 25,00
Eudragit RS 100® 2,50
Estearato magnésico 24,00 Esencia de naranja 2,09
Resistencia a la rotura del comprimido 13,50 kp, friabilidad (% según farmacopea) 0,80%, friabilidad por rozamiento 0,32%
Ejemplo 16. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a frutas del bosque
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Carbonato calcico 90 MD 1666,67 Fluoruro sódico 25,00
Colecalciferol 800
Fructosa 300,00
L-HPC 150,00
Sorbitol 100,00 Croscarmelosa sódica 30,00
Aspartamo 5,"00 "
Sacarina 5,00
Etilcelulosa 2,50
Estearato de magnesio 24,00 Esencia frutas bosque 2,09
Resistencia a la rotura del comprimido 13,25 kp, friabilidad (% según farmacopea) 0,78%, friabilidad por rozamiento 0,37%
Ejemplo 17. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados pon las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , con características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Fosfato calcico 1547,50 Colecalciferol 800
Manitol 400,00
Aspartamo 10,00
L-HPC 200,00
Fluoruro sódico 25,00 Etilcelulosa 2,50
Estearato magnésico 24,00
Esencia de naranja 2,09
Resistencia a la rotura del comprimido 9,50 kp, friabilidad (% según farmacopea) 1,03%, friabilidad por rozamiento 0,71%
Ejemplo 18-. Composición - farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos efervescentes con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con Eudragit RS 100® con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Lactato calcico 3266,63 Fluoruro sódico 25,00
Colecalciferol 400
Acesulfamo potásico 30,00
Bicarbonato sódico 200,00 Ácido cítrico anhidro 300,00
Ácido tartárico 100,00
Silicona antiespumante 3,20
Polietilenglicol 6000 30,00
Eudragit RS 100® 2,50 Aroma de naranja 3,00
Ejemplo 19. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos efervescentes con sabor a naranja Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos .
El fluoruro sódico fue tratado previamente con Eudragit RS 100® con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente. Lactato calcico 3266,63
Fluoruro sódico 25,00
Colecalciferol 800
Acesulfamo potásico 30,00
Bicarbonato sódico 200,00 Ácido cítrico anhidro 300,00
Ácido ascórbico 100,00
Silicona antiespumante 3,20
Polietilenglicol 6000 30,00 Eudragit RS 100® 2,50
Aroma de naranja 3,00
Ejemplo 20. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos efervescentes con sabor a lima-limón
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Lactato gluconato calcico 2948,00 Carbonato calcico 300,00
Fluoruro sódico 21,05 Colecalciferol 400
Sacarina 25,00
Bicarbonato sódico 200,00
Ácido cítrico monohidratado 435,00 Silicona antiespumante 3,20 Etilcelulosa 3,75
Aroma lima limón 7,50
Ejemplo 21. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, fluoruro sódico en forma de comprimidos efervescentes con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de componentes por cada comprimido) , que obtuvieron buena aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con Eudragit RS 100® con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
Lactato gluconato calcico 4645,14 Fluoruro sódico 25,00
Colecalciferol 400 Sacarina 15,00
Aspartamo 15,00
Bicarbonato sódico 200,00
Ácido cítrico monohidratado 435,00 Silicona antiespumante 3,20 Eudragit RS 100® 2,50
Aroma de naranja 7,00
Ejemplo 22. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos masticables con sabor a frutas del bosque
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente mencionados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para la vitamina D3 y en miligramos para el resto de los componentes por cada comprimido) .
El monofluorofosfato sódico fue granulado previamente con un aglutinante. Carbonato calcico 90 MD 1666,67
Colecalciferol 400
Monofluorofosfato sódico 100,00 Povidona 5, 53
Ácido cítrico anhidro 50,00 L-HPC 200 , 00
Sorbitol 400,00
Aspartamo 10,00
Estearato magnésico 24,00 Esencia frutas bosque 2,50
Resistencia a la rotura del comprimido 11,3 kp, friabilidad 0,82%
Ejemplo 23. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de comprimidos efervescentes con sabor a naranja
Siguiendo la técnica general para la preparación de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los principios activos anteriormente mencionados con las composiciones indicadas (cantidades U.I. para la vitamina D3 y en miligramos para el resto de los componentes por cada comprimido) .
El monofluorofosfato sódico fue granulado previamente con un aglutinante. Citrato calcico 2280,00
Carbonato calcico 300,00
Monofluorofosfato sódico 100,00
Maltodextrina 5,53
Colecalciferol 400 Sacarina 15,00
Bicarbonato sódico 200,00
Ácido cítrico anhidro 400,00
Silicona antiespumante 3,20
Polietilenglicol 4000 30,00 Aroma de naranja 10,00
E emplo 24. Composición farmacéutica conteniendo colecalciferol, carbonato calcico, monofluorofosfato sódico en forma de granulos efervescentes destinados al llenado de sobres monodosis
Siguiendo la técnica general para la preparación de este tipo de formulación, se preparó una formulación efervescente destinada al llenado de sobres, conteniendo los principios activos anteriormente mencionados con las composiciones indicadas (cantidades ü.I. para el colecalciferol y en miligramos para el resto de los componentes por cada unidad de dosificación en sobres) . Carbonato calcico 90 MD 3332,00 Monofluorofosfato sódico 200,00
Colecalciferol 800
Sacarina 10,00
Bicarbonato sódico 300,00
Ácido cítrico monohidratado 435,00 Silicona antiespumante 3,20
Talco 28,00
Aroma de naranja 10,00

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Composición farmacéutica oral, estable y con características técnicas y organolépticas mejoradas, caracterizada porque comprende:
- entre 100 U.I. y 4000 Ü.I. de vitamina D;
- entre 500 mg y 1500 mg de calcio elemental;
- entre 2 mg y 30 mg de iones fluoruro; entre 0,1% y 1% del peso de la composición de un edulcorante de sabor intenso seleccionado entre el grupo formado por aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico, acesulfamo potásico y sus mezclas.
2.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque los iones fluoruro provienen de una sal de fluoruro seleccionada entre el grupo formado por fluoruro sódico, monofluorofosfato sódico y sus mezclas.
3.- Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el fluoruro sódico se ha granulado previa-mente con un material gastrorresistente que permite una liberación sostenida del principio activo.
4.- Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el material utilizado para la granulación del fluoruro sódico se selecciona entre el grupo formado por derivados de celulosa, polímeros acrílicos metacrílicos, behenato de glicerilo y sus mezclas.
5.- Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el material utilizado para la granulación del fluoruro sódico es etilcelulosa.
6.- Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el monofluorofosfato sódico se ha granulado previamente con un aglutinante seleccionado entre povidona, maltodextrina y L-HPC.
7.- Composición según la reivindicación 6 caracterizada porque el aglutinante empleado para la granulación del monofluorofosfato sódico es povidona.
'8.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el calcio elemental proviene de una sal de calcio elegida entre el grupo formado por carbonato de calcio, pidolato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, cloruro de calcio, glucoheptonato de calcio, fosfato de calcio, glicerofosfato de calcio, y sus mezclas.
9.- Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque la sal calcica utilizada se selecciona entre el grupo formado por carbonato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio y sus mezclas.
10.- Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la sal calcica utilizada es carbonato de calcio.
11.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque la sal calcica se ha granulado previamente con un aglutinante seleccionado entre el grupo formado por malto-dextrinas y almidón pregelatinizado.
12.- Composición según cualquiera^ - de~ . las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende entre 0,01 y 1% del peso de la composición, de uno o varios aromas seleccionados entre el grupo formado por esencia de naranja, limón, fresa, esencias de frutas del bosque, menta y anís.
13.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende entre 1 y 30% del peso de la composición de un edulcorante de sabor poco intenso.
14.- Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el edulcorante de sabor poco intenso se selecciona entre el grupo formado por sorbitol, manitol, xilitol, fructosa, maltosa, maltitol, lactitol, y sus mezclas .
15.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende entre 1 y 12% del peso total de la composición, de un excipiente con características disgregantes y aglutinantes seleccionado entre el grupo formado por crospovidona, croscarmelosa y derivados de celulosa.
16.- Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque el derivado de celulosa es hidroxipropilcelulosa.
17.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene además entre 10 y 200 mg de ácido cítrico.
18.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque contiene además uno o varios agentes liberadores de C02 seleccionados entre el grupo formado por carbonatos de metales alcalinos o bicarbonatos de metales alcalinos, junto con un agente inductor de la liberación del C02 por el anterior, seleccionado entre el grupo formado por ácidos orgánicos, sales acidas de ácidos orgánicos y sus mezclas.
19.- Composición según la reivindicación 18, caracterizada porque contiene entre 100 y 400 mg de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino y entre 200 y 500 mg de un ácido orgánico o su sal acida.
20.- Composición según las reivindicaciones 18 o 19, caracterizada porque el agente liberador de C02 es bicarbonato sódico.
21.- Composición según las reivindicaciones 18 a 20, caracterizada porque el agente inductor de la liberación de C02 se selecciona entre el grupo formado por ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido cítrico, sales acidas de los anteriores y sus mezclas.
22.- Composición según las reivindicaciones 18 a 21, caracterizada porque el agente inductor de la liberación de C02 es ácido cítrico.
23.- Composición según las reivindicaciones 18 a 22, caracterizada porque contiene entre 100 y 400 mg de bicarbonato sódico y entre 200 y 500 mg de ácido cítrico.
24.- Composición según las reivindicaciones 1, 7 u 11, caracterizada porque comprende:
- entre 100 U.I. y 4000 U.I. de vitamina D; - entre 1250 mg y 3750 mg de carbonato de calcio;
- entre 25 mg y 200 mg de monofluorofosfato sódico;
- entre 0,1 y 1% del peso de la composición de un edulcorante de sabor intenso seleccionado entre el grupo formado por aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico, acesulfamo potásico, y sus mezclas.
25.- Composición según las reivindicaciones 1 o 24, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis u otras enfermedades óseas caracterizadas por la pérdida de masa ósea.
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005011639A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-10 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Effervescent pharmaceutical compositions containing vitamin d, calcium and phospate and their therapeutic use
WO2005117829A3 (en) * 2004-06-01 2006-04-27 Nycomed Pharma As Chewable, suckable and swallowable tablet containing a calcium-containing compound as an active substance
JP2008517981A (ja) * 2004-10-25 2008-05-29 イタルファルマコ，ソシエダ アノニマ 経口用分散性医薬組成物
US8613965B2 (en) 2006-01-11 2013-12-24 Mission Phamacal Co. Calcium-enriched food product
US8808735B2 (en) 2005-02-03 2014-08-19 Takeda Nycomed As Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
US8846088B2 (en) 2005-02-03 2014-09-30 Takeda Nycomed As Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
US8906411B2 (en) 2005-12-07 2014-12-09 Takeda Nycomed As Pre-compacted calcium-containing compositions
US9101565B2 (en) 2008-11-17 2015-08-11 Takeda Nycomed As Dissolution stability of calcium carbonate tablets
CN109288811A (zh) * 2018-11-27 2019-02-01 正大制药（青岛）有限公司 一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法
WO2019004984A3 (en) * 2017-05-29 2019-03-07 Biofarma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING CHOLECALCIFEROL
CN109568279A (zh) * 2018-12-28 2019-04-05 正大制药（青岛）有限公司 一种氟骨化醇片剂及其制备方法
US10258576B2 (en) 2004-05-24 2019-04-16 Takeda As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3345265A (en) * 1963-10-09 1967-10-03 Kendall & Co Multiple layer tablet with calcium salt central core separated from soluble fluoride outer coating
EP0455503A1 (en) * 1990-05-04 1991-11-06 Colgate-Palmolive Company Composition for treating osteoporosis and hormonal imbalance
US5228445A (en) * 1990-06-18 1993-07-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Demonstration by in vivo measurement of reflection ultrasound analysis of improved bone quality following slow-release fluoride treatment in osteoporosis patients
WO1996031215A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Bone Care International, Inc. Use of vitamin d2 or vitamin d4-derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of secondary hyperparathyroidism
WO1997016193A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition for treating osteoporosis
CN1177455A (zh) * 1996-09-26 1998-04-01 天津市红桥医院 加碘低钠钙盐
WO1999006051A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use
EP1051976A2 (en) * 1999-05-12 2000-11-15 Gador S.A. Use of bisphosphate for the treatment of osteogenesis imperfecta
WO2002028401A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-11 Gregory Steiner Fluoride as a chemoprotective and chemotherapeutic agent for cancer in mammals

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3345265A (en) * 1963-10-09 1967-10-03 Kendall & Co Multiple layer tablet with calcium salt central core separated from soluble fluoride outer coating
EP0455503A1 (en) * 1990-05-04 1991-11-06 Colgate-Palmolive Company Composition for treating osteoporosis and hormonal imbalance
US5228445A (en) * 1990-06-18 1993-07-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Demonstration by in vivo measurement of reflection ultrasound analysis of improved bone quality following slow-release fluoride treatment in osteoporosis patients
WO1996031215A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Bone Care International, Inc. Use of vitamin d2 or vitamin d4-derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of secondary hyperparathyroidism
WO1997016193A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition for treating osteoporosis
CN1177455A (zh) * 1996-09-26 1998-04-01 天津市红桥医院 加碘低钠钙盐
WO1999006051A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use
EP1051976A2 (en) * 1999-05-12 2000-11-15 Gador S.A. Use of bisphosphate for the treatment of osteogenesis imperfecta
WO2002028401A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-11 Gregory Steiner Fluoride as a chemoprotective and chemotherapeutic agent for cancer in mammals

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005011639A3 (en) * 2003-07-17 2005-04-14 Menarini Int Operations Lu Sa Effervescent pharmaceutical compositions containing vitamin d, calcium and phospate and their therapeutic use
WO2005011639A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-10 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Effervescent pharmaceutical compositions containing vitamin d, calcium and phospate and their therapeutic use
US10258576B2 (en) 2004-05-24 2019-04-16 Takeda As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol
US10357460B2 (en) 2004-05-24 2019-07-23 Takeda As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol
WO2005117829A3 (en) * 2004-06-01 2006-04-27 Nycomed Pharma As Chewable, suckable and swallowable tablet containing a calcium-containing compound as an active substance
EA011931B1 (ru) * 2004-06-01 2009-06-30 Никомед Фарма Ас Жевательная таблетка, таблетка для рассасывания и таблетка для глотания, содержащая кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества
US8642081B2 (en) 2004-06-01 2014-02-04 Takeda Nycomed As Chewable, suckable and swallowable tablet containing a calcium-containing compound as an active substance
NO343856B1 (no) * 2004-06-01 2019-06-24 Takeda As Metode for fremstilling av en kalsium-inneholdende tablett velegnet for dispensering via en dose-dispenseringsmaskin
JP2008517981A (ja) * 2004-10-25 2008-05-29 イタルファルマコ，ソシエダ アノニマ 経口用分散性医薬組成物
US8808735B2 (en) 2005-02-03 2014-08-19 Takeda Nycomed As Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
US8846088B2 (en) 2005-02-03 2014-09-30 Takeda Nycomed As Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
US8906411B2 (en) 2005-12-07 2014-12-09 Takeda Nycomed As Pre-compacted calcium-containing compositions
US8613965B2 (en) 2006-01-11 2013-12-24 Mission Phamacal Co. Calcium-enriched food product
US9999634B2 (en) 2008-11-17 2018-06-19 Takeda As Dissolution stability of calcium carbonate tablets
US9101565B2 (en) 2008-11-17 2015-08-11 Takeda Nycomed As Dissolution stability of calcium carbonate tablets
WO2019004984A3 (en) * 2017-05-29 2019-03-07 Biofarma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING CHOLECALCIFEROL
CN109288811A (zh) * 2018-11-27 2019-02-01 正大制药（青岛）有限公司 一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法
CN109288811B (zh) * 2018-11-27 2021-02-09 正大制药（青岛）有限公司 一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法
CN109568279A (zh) * 2018-12-28 2019-04-05 正大制药（青岛）有限公司 一种氟骨化醇片剂及其制备方法
CN109568279B (zh) * 2018-12-28 2020-10-20 正大制药（青岛）有限公司 一种氟骨化醇片剂及其制备方法

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