CN111544406A - 一种帕立骨化醇口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种帕立骨化醇缓释片，本发明的帕立骨化醇缓释片包括：帕立骨化醇、缓释骨架基质、填充剂、抗氧剂、增塑剂、致孔剂和润滑剂。本发明的药物可缓慢均匀释放，达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，减少副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

Description

一种帕立骨化醇口服制剂

技术领域

本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种帕立骨化醇缓释片，属医药技术领域。

背景技术

继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，特别是血钙、镁过低和血磷过高，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。本症多见于维生素D缺乏症、严重肾功能不全、骨软化症、妊娠或哺乳妇女。

维生素D的生物活性形式骨化三醇在体内钙平衡、激素分泌和细胞增殖分化等一系列生理功能中起到关键作用。补充骨化三醇成为临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的一个重要途径。然而在临床应用中，骨化三醇有血钙显著升高的毒副作用。鉴于骨化三醇在临床治疗中的局限，许多副作用低、选择性高的维生素D类似物陆续被开发出来。

帕立骨化醇是雅培公司研发的一种维生素D类似物，同骨化三醇一样通过结合维生素D受体（VDR)而发挥相应的生理效应。它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷沉积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间，因而是一种优异治疗骨质疏松药物。1998年，帕立骨化醇的注射制剂（Zemplar)在美国上市，用于预防和治疗SHPT，对接受透析和移植手术前的Ⅲ及Ⅳ期慢性肾脏疾病（CKD）患者的SHPT预防及治疗疗效显著。

帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链（D2）和A环（19－nor）进行修饰，分子式是C₂₇H₄₄O₃，其结构如下：

帕立骨化醇不溶于水，溶于有机溶剂，化学性质非常不稳定，对氧气较为敏感。目前市场上帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种剂型，剂型比较单一，患者没有选择余地。而且注射剂给药不方便，使用受限制；软胶囊剂稳定性不好，长期贮存易吸潮影响崩解和含量，进而影响生物利用度及疗效。

发明内容

为了克服帕立骨化醇剂型单一的问题，研发一种质量稳定、给药方便的制剂，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种帕立骨化醇缓释片，该缓释片质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种帕立骨化醇缓释片，包括帕立骨化醇、缓释骨架基质、填充剂、抗氧剂、增塑剂、致孔剂、润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：

帕立骨化醇 0.000025%

缓释骨架基质 35-45%

填充剂 40-50%

抗氧剂 0.01-0.05%

增塑剂 3-10%

致孔剂 3-10%

润滑剂 3-10%

其中，所述缓释骨架基质为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯或乙基纤维素中的一种或几种；所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚；所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯；所述致孔剂为甘油；所述润滑剂为硬脂酸镁。

其中，所述缓释骨架基质优选为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯；优选地，羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯的重量比为1：1。

本发明的帕立骨化醇缓释片可以按下述方法制备：

(1)按重量百分比取帕立骨化醇、缓释骨架基质、填充剂和抗氧剂混合均匀，以80%的乙醇为粘合剂，制成软材，20-24目筛制粒；

(2)将步骤（1）所制得的颗粒加入增塑剂、致孔剂和润滑剂，混合均匀，压片，干燥后得到帕立骨化醇缓释片。

本发明涉及的帕立骨化醇缓释片具有以下有益效果：

(1)药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；

(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

一种帕立骨化醇缓释片的制备方法，包括以下步骤：

(1)按重量百分比取帕立骨化醇、缓释骨架基质、填充剂混合均匀，以80%的乙醇为粘合剂，制成软材，20-24目筛制粒；

(2)将步骤（1）所制得的颗粒加入增塑剂、致孔剂和润滑剂，混合均匀，压片，干燥后得到帕立骨化醇缓释片。

实施例1-6 帕立骨化醇缓释片的制备

按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释片。其中，“/”代表未使用。

试验例1 实施例1-6所得帕立骨化醇缓释片的释放度测定

根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1-6所制得的帕立骨化醇缓释片适量（约100mg），按照《中华人民共和国药典》2015年版四部通则0931第一法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。

表1 实施例1-6所得帕立骨化醇缓释片释放度考察表

从表1可以看出，实施例1～6所制得的帕立骨化醇缓释片可恒速、缓慢释放，说明可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例4的帕立骨化醇缓释片在24小时内缓慢释放，说明使用羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯为缓释材料所制成的帕立骨化醇缓释片效果最佳。

实施例7-11 帕立骨化醇缓释片的制备

按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释片。

试验例2 实施例7-11所得的帕立骨化醇缓释片释放度测定

测定方法同试验例1，测定结果见表2。

表2 实施例7-11所得帕立骨化醇缓释片释放度考察表

从表2可知，实施例9的帕立骨化醇缓释片在24小时内缓慢释放，说明当羟丙基甲基纤维素与聚氧乙烯的重量之比为1:1时，所制得的帕立骨化醇缓释片的缓释效果最好。

试验例3 加速稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行加速稳定性试验。取实施例7-11所得的帕立骨化醇缓释片和对比制剂帕立骨化醇软胶囊（商品名：Zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按帕立骨化醇含量检测方法测定帕立骨化醇制剂含量。

帕立骨化醇含量检测方法：

谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按帕立骨化醇峰计应不低于5000。

测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于帕立骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取帕立骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。帕立骨化醇加速稳定性试验含量测定结果见表3。

表3 帕立骨化醇加速稳定性试验含量测定结果

试验例4 长期稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行长期稳定性试验。取实施例1-6所得的帕立骨化醇缓释片和对比制剂帕立骨化醇软胶囊（商品名：Zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按帕立骨化醇含量检测方法测定帕立骨化醇制剂含量。

帕立骨化醇含量检测方法：

谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按帕立骨化醇峰计应不低于5000。

测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于帕立骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取帕立骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。帕立骨化醇长期稳定性试验含量测定结果见表4。

表4 帕立骨化醇长期稳定性试验含量测定结果

由表3和表4帕立骨化醇加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例9的帕立骨化醇缓释片在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂帕立骨化醇软胶囊以及其他实施例，说明使用羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯为缓释材料，且重量之比为1:1时，所制成的帕立骨化醇缓释片效果最佳，且优于已上市的帕立骨化醇软胶囊。

综上所述，当使用羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯为缓释材料，且重量之比为1:1时，所制成的帕立骨化醇缓释片可恒速、缓慢释放，稳定性好，且优于已上市的帕立骨化醇软胶囊。

Claims (2)

1.一种帕立骨化醇缓释片，包括帕立骨化醇、缓释骨架基质、填充剂、抗氧剂、增塑剂、致孔剂、润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：

帕立骨化醇 0.000025%

缓释骨架基质 35-45%

填充剂 40-50%

抗氧剂 0.01-0.05%

增塑剂 3-10%

致孔剂 3-10%

润滑剂 3-10%。

2.按照权利要求1所述的帕立骨化醇缓释片，其特征在于所述缓释骨架基质为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯，且重量比为1：1；所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚；所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯；所述致孔剂为甘油；所述润滑剂为硬脂酸镁。