CN110893178A - 一种氟骨化三醇固体口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氟骨化三醇控释颗粒及其制备方法，本发明的氟骨化三醇控释颗粒由速释颗粒芯和包裹在速释颗粒芯外面的控释包衣层组成，所述速释颗粒芯由氟骨化三醇、填充剂和抗氧剂组成，所述控释包衣层由控释材料、增塑剂和抗粘剂组成，制备时在速释颗粒芯外裹上控释包衣层即得。本发明药物解决市面上氟骨化三醇剂型单一、口服制剂稳定性差等问题，并达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，减少副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

Description

一种氟骨化三醇固体口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种氟骨化三醇控释颗粒，本发明还涉及控释颗粒的制备方法，属医药技术领域。

背景技术

骨质疏松症，是多种原因引起的一组骨病，骨组织有正常的钙化，钙盐与基质呈正常比例，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。骨质疏松症可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。以骨骼疼痛、易于骨折为特征。维生素D的生物活性形式骨化三醇在体内钙平衡、激素分泌和细胞增殖分化等一系列生理功能中起到关键作用。补充骨化三醇及其类似物成为临床治疗骨质疏松症的一个重要途径。

氟骨化三醇是一种人工合成的具有生物活性的骨化三醇类似物，分子式是C₂₇H₃F₆O₃，其结构如下：

氟骨化三醇由日本Taishi公司研制开发，于2001年批准上市，用于治疗骨质疏松、严重甲状腺炎等疾病。在多种生物检测系统中，该药均比骨化三醇表现出更强的生物活性。体外试验中，比较了本品与骨化三醇对大鼠成骨细胞株ROB-C26维生素D-反应性基因的激活作用。在加入维生素D后6h检测1α，25(OH)₂-D₃-24羟化酶mRNA表达水平，发现本品作用比骨化三醇强10倍，其在细胞内的滞留时间更长，能持久激活细胞内的靶基因。对肾切除大鼠的研究结果提示，本品对慢性肾衰引起的继发性甲状旁腺机能亢进和骨营养不良有一定治疗作用，且用药剂量低于骨化三醇。

氟骨化三醇化学性质非常不稳定，对氧气较为敏感。目前市场上氟骨化三醇只有普通片剂一种剂型，剂型比较单一，患者没有选择余地。且普通片剂稳定性不好，长期贮存易吸潮影响崩解和含量，进而影响生物利用度及疗效。

发明内容

为了克服氟骨化三醇现有剂型单一、稳定性差等问题，研发一种稳定性高、服用方便、制备工艺简单的口服固体制剂，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种氟骨化三醇控释颗粒，该控释胶囊质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种氟骨化三醇控释颗粒，由速释颗粒芯和包裹在速释颗粒芯外面的控释包衣层组成，所述速释颗粒芯由氟骨化三醇、填充剂和抗氧剂组成，所述控释包衣层由控释材料、增塑剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：

氟骨化三醇 0.00002%

填充剂 60%

抗氧剂 0.04%

控释材料 24%

增塑剂 8%

抗粘剂 8%。

其中，所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为叔丁基对苯二酚；所述控释材料为乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯；所述增塑剂为磷酸三甲苯酯或磷酸三苯酯；所述抗粘剂为硬脂酸镁。

其中，所述控释材料优选为聚甲基丙烯酸酯；所述增塑剂优选为磷酸三甲苯酯。

其中，聚甲基丙烯酸酯与磷酸三甲苯酯的重量比优选为3：1。

本发明的氟骨化三醇控释颗粒可以按下述方法制备：

（1）按处方量称取各原辅料；

（2）取氟骨化三醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；

（3）用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂、抗粘剂，制成控释包衣液；

（4）将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到氟骨化三醇控释颗粒；

（5）检验，包装、合格入库。

本发明涉及的氟骨化三醇控释颗粒具有以下有益效果：

(1)产品质量稳定性高，提高生物利用度；

(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1-5 氟骨化三醇控释颗粒的制备

一种氟骨化三醇控释颗粒的制备方法，包括以下步骤：

（1）按处方量称取各原辅料；

（2）取氟骨化三醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；

（3）用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂、抗粘剂，制成控释包衣液；

（4）将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到氟骨化三醇控释颗粒；

（5）检验，包装、合格入库。

按下述表1处方（1000袋）中的原辅料，按上述制备方法，制得氟骨化三醇控释颗粒。其中，“/”代表未使用。

试验例1 加速稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001《原料药与制剂稳定性指导原则》，进行加速稳定性试验。取实施例1-5所得的氟骨化三醇控释颗粒和对比制剂氟骨化三醇软胶囊（商品名：Zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按氟骨化三醇含量检测方法测定氟骨化三醇制剂含量。

氟骨化三醇含量检测方法：

谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按氟骨化三醇峰计应不低于5000。

测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于氟骨化三醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取氟骨化三醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。氟骨化三醇加速稳定性试验含量测定结果见表2。

试验例2 长期稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001《原料药与制剂稳定性指导原则》，进行长期稳定性试验。取实施例1-5所得的氟骨化三醇控释颗粒和对比制剂氟骨化三醇软胶囊（商品名：Zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按氟骨化三醇含量检测方法测定氟骨化三醇制剂含量。

氟骨化三醇含量检测方法：

谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按氟骨化三醇峰计应不低于5000。

测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于氟骨化三醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取氟骨化三醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。氟骨化三醇长期稳定性试验含量测定结果见表3。

由表2和表3氟骨化三醇加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例1的氟骨化三醇控释颗粒在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂氟骨化三醇软胶囊以及实施例2-5，说明当使用聚甲基丙烯酸酯为控释材料，使用磷酸三甲苯酯为增塑剂，控释材料与增塑剂的重量之比为3：1时，所制得的氟骨化三醇控释颗粒的稳定性效果最好，且优于已上市的氟骨化三醇软胶囊。

Claims (4)

1.一种氟骨化三醇控释颗粒，由速释颗粒芯和包裹在速释颗粒芯外面的控释包衣层组成，所述速释颗粒芯由氟骨化三醇、填充剂和抗氧剂组成，所述控释包衣层由控释材料、增塑剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：

氟骨化三醇 0.00002%

填充剂 60%

抗氧剂 0.04%

控释材料 24%

增塑剂 8%

抗粘剂 8%。

2.按照权利要求1所述的氟骨化三醇控释颗粒，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为叔丁基对苯二酚；所述控释材料为乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯；所述增塑剂为磷酸三甲苯酯或磷酸三苯酯；所述抗粘剂为硬脂酸镁。

3.按照权利要求2所述的氟骨化三醇控释颗粒，其特征在于所述控释材料优选为聚甲基丙烯酸酯；所述增塑剂优选为磷酸三甲苯酯。

4.按照权利要求1所述的氟骨化三醇控释颗粒，可以按下述方法制备：

（1）按处方量称取各原辅料；

（2）取氟骨化三醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；

（3）用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂、抗粘剂，制成控释包衣液；

（4）将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到氟骨化三醇控释颗粒；

（5）检验，包装、合格入库。