CN112641748A - 一种骨化三醇缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种骨化三醇缓释片及其制备方法，本发明的骨化三醇缓释片由骨化三醇片芯和包裹在片芯外面的缓释包衣层组成，所述片芯由骨化三醇、填充剂和抗氧剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，制备时在骨化三醇片芯外裹上缓释包衣层即得。本发明药物解决市面上骨化三醇剂型单一、口服制剂稳定性差等问题，并达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，减少副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

Description

一种骨化三醇缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种骨化三醇缓释片，本发明还涉及缓释片的制备方法，属医药技术领域。
背景技术
骨化三醇主要用于治疗绝经后和老年性骨质疏松；慢性肾功能衰竭尤其是接受血液透析病人之肾性骨营养不良症；术后甲状旁腺功能低下；特发性甲状旁腺功能低下；假性甲状旁腺功能低下；维生素D依赖性佝偻病；低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。
骨化三醇剂型单一，目前国内市场只有软胶囊剂、软膏剂和注射剂，服用不方便。现有的骨化三醇口服制剂存在崩解溶出效果差、生物利用度低的缺陷，影响其在临床上的治疗效果，有待改进。
缓释制剂是指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类剂型，服用后药物从剂型中缓慢均匀释放，使人体获得平稳的治疗血药浓度，从而避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高药物的安全性、有效性和适应性。缓释片是缓释制剂的一种，可以使患者减少服药次数，方便患者长期服药，提高病人服药的顺应性，通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有助于降低药物的毒副作用和提高疗效，降低药物在胃肠道的局部浓度，减小刺激性。
发明内容
为了克服骨化三醇现有剂型单一、稳定性差等问题，研发一种稳定性高、服用方便、制备工艺简单的口服固体制剂，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种骨化三醇缓释片，该控释胶囊质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种骨化三醇缓释片，由骨化三醇片芯和包裹在片芯外面的缓释包衣层组成，所述片芯由骨化三醇、填充剂和抗氧剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：
骨化三醇 0.000025%
填充剂 40-60%
抗氧剂 0.01%
缓释材料 20-40%
增塑剂 1-10%
致孔剂 1-10%
抗粘剂 1-10%。
优选地，按重量百分比为：
骨化三醇 0.000025%
填充剂 50%
抗氧剂 0.01%
缓释材料 32%
增塑剂 7%
致孔剂 8%
抗粘剂 3%。
其中，所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚；所述缓释材料为聚甘油脂酸酯或乙基纤维素；所述增塑剂为苯二甲酸二甲酯；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素；所述抗粘剂为硬脂酸镁。
其中，所述缓释材料优选为聚甘油脂酸酯，且聚甘油脂酸酯与羟丙基甲基纤维素的重量比为4：1。
本发明的骨化三醇缓释片可以按下述方法制备：
（1）按处方量称取各原辅料；
（2）取骨化三醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，过20-24目筛制粒，干燥后压片，得骨化三醇片芯备用；
（3）用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
（4）将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的片芯表面，干燥后得到骨化三醇缓释片；
（5）检验，包装、合格入库。
本发明涉及的骨化三醇缓释片具有以下有益效果：
(1)产品质量稳定性高，提高生物利用度；
(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1-5 骨化三醇缓释片的制备
一种骨化三醇缓释片的制备方法，包括以下步骤：
（1）按处方量称取各原辅料；
（2）取骨化三醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，过20-24目筛制粒，干燥后压片，得骨化三醇片芯备用；
（3）用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
（4）将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的片芯表面，干燥后得到骨化三醇缓释片；
（5）检验，包装、合格入库。
按下述表1处方（1000片）中的原辅料，按上述制备方法，制得骨化三醇缓释片。其中，“/”代表未使用。
Figure 158566DEST_PATH_IMAGE001
试验例1 实施例1-5所得骨化三醇缓释片的释放度测定
根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1-5所制得的骨化三醇缓释片适量，按照《中国药典》2015年版四部通则0931第一法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表2。
Figure 75706DEST_PATH_IMAGE002
由表2可以看出，实施例1-5所制得的骨化三醇缓释片可恒速、缓慢释放，说明可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例1的骨化三醇缓释片在24小时内缓慢释放，说明当使用聚甘油脂酸酯为缓释材料，所制成的骨化三醇缓释片效果佳。
实施例6-7 骨化三醇缓释片的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得骨化三醇缓释片。
Figure 793126DEST_PATH_IMAGE003
试验例2 实施例6-7所得的骨化三醇缓释片释放度测定
测定方法同试验例1，测定结果见表4。
Figure 188336DEST_PATH_IMAGE004
由表4可知，实施例1的骨化三醇缓释片在24小时内缓慢释放，说明当使用聚甘油脂酸酯为缓释材料，使用羟丙基甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与致孔剂的重量之比为4：1时，所制得的骨化三醇缓释片的缓释效果最好。
试验例3 加速稳定性试验
按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行加速稳定性试验。取实施例1、6、7所得的骨化三醇缓释片和对比制剂骨化三醇软胶囊（商品名：罗盖全）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按骨化三醇含量检测方法测定骨化三醇制剂含量。
骨化三醇含量检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按骨化三醇峰计应不低于5000。
测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于骨化三醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取骨化三醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。骨化三醇加速稳定性试验含量测定结果见表5。
Figure 705772DEST_PATH_IMAGE006
试验例4 长期稳定性试验
按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行长期稳定性试验。取实施例1、6、7所得的骨化三醇缓释片和对比制剂骨化三醇软胶囊（商品名：罗盖全）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按骨化三醇含量检测方法测定骨化三醇制剂含量。
骨化三醇含量检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按骨化三醇峰计应不低于5000。
测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于骨化三醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取骨化三醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。骨化三醇长期稳定性试验含量测定结果见表6。
Figure 528234DEST_PATH_IMAGE007
由表5和表6骨化三醇加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例1的骨化三醇缓释片在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂骨化三醇软胶囊以及实施例6-7，说明当使用聚甘油脂酸酯为缓释材料，使用羟丙基甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与致孔剂的重量之比为4：1时，所制得的骨化三醇缓释片的稳定性效果最好，且优于已上市的骨化三醇软胶囊。

Claims (4)

1.一种骨化三醇缓释片，由骨化三醇片芯和包裹在片芯外面的缓释包衣层组成，所述片芯由骨化三醇、填充剂和抗氧剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：
骨化三醇 0.000025%
填充剂 40-60%
抗氧剂 0.01%
缓释材料 20-40%
增塑剂 1-10%
致孔剂 1-10%
抗粘剂 1-10%。
2.按照权利要求1所述的骨化三醇缓释片，其特征在于，优选地，按重量百分比为：
骨化三醇 0.000025%
填充剂 50%
抗氧剂 0.01%
缓释材料 32%
增塑剂 7%
致孔剂 8%
抗粘剂 3%。
3.按照权利要求1所述的骨化三醇缓释片，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚；所述缓释材料为聚甘油脂酸酯或乙基纤维素；所述增塑剂为苯二甲酸二甲酯；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素；所述抗粘剂为硬脂酸镁。
4.按照权利要求3所述的骨化三醇缓释片，其特征在于所述缓释材料优选为聚甘油脂酸酯，且聚甘油脂酸酯与羟丙基甲基纤维素的重量比为4：1。
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