CN102675252A - 具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有抗肿瘤活性的新西松烷型二萜化合物。体外抗肿瘤活性研究表明,本发明提供的西松烷型二萜化合物对多种肿瘤细胞,包括胃癌、结肠癌、肝癌或肾癌等均具有很强的抗肿瘤活性,且经过毒性实验研究表明,本发明提供的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物毒性较低,可望开发成新的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物,具体涉及从中药京大戟中提取的得到的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物新化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途,属医药技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病,早在2000~3000年前埃及和我国已有关于肿瘤的记载。包括中国在内的很多国家,尤其是中等发达国家,恶性肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位,且发病率在世界范围内仍呈上升趋势,在肿瘤的术疗、放疗、化疗、生物治疗四大疗法中,化疗仍是主要的治疗方法,现有的化疗药物抗肿瘤活性有限,且毒副作用较大,病人耐受能力差,且价格昂贵。因此,通过研究天然植物中的化学抗癌物质预防癌症的发生和发展,已成为癌症化学预防研究的一个重要领域,并受到世界各国科学界的普遍关注及研究热点。
京大戟(Euphorbiae Pekinensis radix)为大戟科植物大戟Euphorbia Pekinensis Rupr. 的干燥根。味辛,性温;有大毒。归肝经。具有泻水逐饮,消肿散结的功效。为历版中国药典收载的中药材品种。已有研究报道,大戟属植物富含强抗肿瘤的二萜,但对中药京大戟的化学成分和生物活性研究报道甚少,本发明对京大戟化学成分进行系统深入研究,分离得到具有抗肿瘤活性的新西松烷型二萜化合物。
发明内容
发明目的:本发明的目的是为了克服现有技术的不足,提供一种具有强抗肿瘤活性的新的西松烷型二萜化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途。
技术方案:为了实现以上目的,本发明采取的技术方案为:
具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物,其结构式如下:
其中R为醛基或羧基,为新的西松烷型二萜化合物,其中当R为醛基时新化合物命名为pekinenins D,当R为羧基时新化合物命名为pekinenins E。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物的提取分离方法包括以下步骤:
1、取干燥的京大戟根,用80-100%乙醇提取2至3次,每次1至3小时,合并提取液,回收乙醇后,得到乙醇提取物;
2、取乙醇提取物加水混悬,用石油醚萃取,得到石油醚部位。
3、取石油醚部位采用硅胶柱层析,先以石油醚:乙酸乙酯=10:1的洗脱剂洗脱,然后以石油醚:乙酸乙酯=3:1的洗脱剂洗脱,得到石油醚:乙酸乙酯=3:1的洗脱部位反复柱层析,得到新的西松烷型二萜化合物pekinenins D和pekinenins E。
以上制备方法中,步骤1提取方法可以是冷浸、渗漉、微波提取、超声提取、回流提取等。
以本发明提供的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物,将西松烷型二萜化合物(pekinenins D和pekinenins E)和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型。
将本发明提供的西松烷型二萜化合物制成片剂时,把西松烷型二萜化合物和乳糖或玉米淀粉,需要时加入润滑剂硬脂酸镁,混合均匀,整粒,然后压片制成片剂。
本发明提供的西松烷型二萜化合物制成胶囊剂时把西松烷型二萜化合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀,整粒,然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明提供的西松烷型二萜化合物制成颗粒剂时,把西松烷型二萜化合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀,整粒,干燥,制成颗粒剂。
本发明提供的西松烷型二萜化合物制成粉针剂、注射液时加入载体按药学常规方法制备得到。
本发明提供的西松烷型二萜化合物制成脂肪乳剂、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型时加入载体按药学常规方法制备得到。
本发明提供的的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物(pekinenins D和pekinenins E)在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为优选方案,本发明提供的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述的肿瘤为胃癌、结肠癌、 肝癌或肾癌。
有益效果:本发明提供的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物和现有技术相比具有以下优点:
本发明通过对京大戟化学成分进行系统深入研究,经过波谱和质谱数据分析表明从京大戟根中分离得到二个西松烷型二萜化合物(pekinenins D和pekinenins E),为新化合物。且经过体外抗肿瘤活性研究表明,本发明提供的西松烷型二萜化合物对多种肿瘤细胞,包括胃癌、结肠癌、 肝癌或肾癌等均具有很强的抗肿瘤活性,且经过毒性实验研究表明,本发明提供的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物毒性较低,是一种优良的抗肿瘤新化合物,可开发成新的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为pekinenins D的结构示意图;
图2为pekinenins E的结构示意图;
图3为pekinenins D的1H NMR图;
图4为pekinenins D的13C NMR图;
图5为pekinenins E的1H NMR图;
图6为pekinenins E的13C NMR图。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1 西松烷型二萜化合物的制备
取京大戟根20公斤,粉碎后以8倍量浓度为95%乙醇提取两次,每次2小时,合并提取液,回收乙醇后,低温干燥,得乙醇提取物。乙醇提取物以水混悬后,以1:1量的石油醚萃取3次,回收石油醚,得到石油醚部位。石油醚部位采用硅胶柱层析,先以石油醚:乙酸乙酯=10:1洗脱10个柱体积,然后以石油醚:乙酸乙酯=3:1洗脱,合并石油醚:乙酸乙酯=3:1洗脱部位,进行反复柱层析,得到pekinenins D(收率:36.0 mg),结构式如图1所示, 和pekineninss E(收率:28.0 mg),结构式如图2所示。
pekinenins D的结构解析:白色粉末,高分辨质谱给出m/z 319.2273 [M+H]+,分子式:C20H30O3。如图3所示,1H NMR谱显示该化合物存在4个甲基[δΗ 1.17 (s, H3-16), δΗ 1.21 (s, H3-17), δΗ 1.63 (s, H3-19), δΗ 1.27 (s, H3-20)],1个与吸电子基团相连的次甲基质子信号(δ4.10,dd); 2个稀键质子信号(δ 5.92, d)和(δ 5.09, t),1个醛基质子信号(δ 10.08, s)。 如图4所示,13C NMR谱结合DEPT光谱表明该化合物具有4个甲基,5个亚甲基,7个次亚甲基以及4个季碳,确定pekinenins D的母核为西松烷型二萜。1H NMR谱存在质子信号(δ 2.88, dd)以及13C NMR谱信号(δ 62.4,59.7)表明存在环氧基团,综合HMBC、NOE确定取代基的链接位置以及构型,最终确定pekinenins D的结构式,化学名称为:5α-hydroxy-1βH, 2αH-casba-11α, 12β-epoxy-3Z, 7E-trien-18-al(5α-羟基-1βH,2αH-西松烷-11α,12β-环氧-3Z,7E-二烯-18-醛基)。
pekineninsE的结构解析:白色粉末,高分辨质谱给出m/z 335.2220 [M+H]+,分子式:C20H30O4。如图5所示,1H NMR谱显示该化合物存在4个甲基[δΗ 1.11 (s, H3-17), δΗ 1.17 (s, H3-17), δΗ 1.67 (s, H3-19), δΗ 1.28 (s, H3-20)],1个与吸电子基团相连的次甲基质子信号(δ4.14,dd); 2个稀键质子信号(δ 5.63, d)和(δ 5.08, t)。如图6所示,13C NMR谱结合DEPT光谱表明该化合物具有4个甲基,5个亚甲基,7个次亚甲基以及4个季碳,确定pekinenins E的母核为西松烷型二萜。1H NMR谱存在质子信号(δ 2.85, dd)以及13C NMR谱信号(δ 63.6,60.7)表明存在环氧基团。分析比较pekinenins E与pekinenins D的1H NMR及13C NMR发现,pekinenins E的1H NMR(如图5、6所示)中未出现醛基质子信号,但出现了羧基碳信号δ 170.3。综合HMBC、NOE确定取代基的链接位置以及构型,最终确定pekinenins E的结构式为:5α-hydroxy-1βH, 2αH-casba-11α, 12β-epoxy-3Z, 7E-trien-18-oic acid(5α-羟基-1βH,2αH-西松烷-11α,12β-环氧-3Z,7E-二烯-18-羧基)。
实施例 2 体外抗肿瘤试验
1、抗人胃癌细胞MGC-803实验
人胃癌细胞株MGC-803用含10%小牛血清、100U/mL青霉素、0.1mg/ml链霉素的RPMI-1640培养基在37°C、5%CO2培养箱中常规培养。用0.25%胰酶加0.02%EDTA消化、传代。取对数生长期细胞,经胰酶消化后用含10%小牛血清的RPMI-1640培养液制备细胞悬浮液,细胞浓度约为1×105个/ml,接种于96孔培养板内,每孔180μL;本发明实施例1制备得到的新化合物pekineninss D(结构如图1、下同)和pekineninss E(结构如图2、下同)分别设1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度,每孔再分别加入20μL二甲亚砜,每组设4个复孔,置37°C、5%CO2培养箱中培养72h后,每孔加入10μLWST -8溶液,继续培养4h后,使用EL-x800酶标仪在λ=450nm下测荧光值。以加入不含细胞的培养基的孔作空白值,以阴性对照组的孔作对照值。按照公式计算药物抑制(%)=(对照组荧光值—试验组荧光值)/(对照组荧光值—空白组荧光值)×100%。
实验结果:化合物pekineninss D的1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度对人胃癌细胞MGC-803的抑制率分别为2.12%,7.31%,13.85%,21.76%,46.80%,81.92%。计算pekineninss D抑制MGC-803肿瘤细胞株的IC50为18.3μg/ml。
化合物pekineninss E的1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度对人胃癌细胞MGC-803的抑制率分别为4.45%,7.27%,16.62%,23.51%,35.72%,81.73%。计算pekineninss E抑制MGC-803肿瘤细胞株的IC50为20.2μg/ml。
实验结果表明本发明分离得到的新化合物pekineninss D和pekineninss E对人胃癌细胞具有很好的抑制作用。
2、抗人结肠癌细胞SW620 实验
人结肠癌细胞SW620用含10%小牛血清、100U/mL青霉素、0.1mg/ml链霉素的RPMI-1640培养基在37°C、5%CO2培养箱中常规培养。用0.25%胰酶加0.02%EDTA消化、传代。取对数生长期细胞,经胰酶消化后用含10%小牛血清的RPMI-1640培养液制备细胞悬浮液,细胞浓度约为1×105个/ml,接种于96孔培养板内,每孔180μL;本发明提供的新化合物pekineninss D和pekineninss E分别设1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度,每孔再分别加入20μL二甲亚砜,每组设4个复孔,置37°C、5%CO2培养箱中培养72h后,每孔加入10μLWST -8溶液,继续培养4h后,使用EL-x800酶标仪在λ=450nm下测荧光值。以加入不含细胞的培养基的孔作空白值,以阴性对照组的孔作对照值。按照公式计算药物抑制(%)=(对照组荧光值—试验组荧光值)/(对照组荧光值—空白组荧光值)×100%。
实验结果:化合物pekineninss D的1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度对人结肠癌细胞的抑制率分别为1.34%,8.24%,11.43%,19.86%,40.71%,81.84%。计算pekineninss D抑制SW620肿瘤细胞株的IC50为19.8μg/ml。
化合物pekineninss E的1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度对人结肠癌细胞的抑制率分别为3.84%,6.35%,13.36%,21.45%,49.55%,82.49%。计算pekineninss E抑制SW620肿瘤细胞株的IC50为18.2μg/ml。
实验结果表明本发明分离得到的新化合物pekineninss D和pekineninss E对人结肠癌细胞具有很好的抑制作用。
3、抗人肝癌细胞SMMC-7721实验
人肝癌细胞SMMC-7721用含10%小牛血清、100U/mL青霉素、0.1mg/ml链霉素的RPMI-1640培养基在37°C、5%CO2培养箱中常规培养。用0.25%胰酶加0.02%EDTA消化、传代。取对数生长期细胞,经胰酶消化后用含10%小牛血清的RPMI-1640培养液制备细胞悬浮液,细胞浓度约为1×105个/ml,接种于96孔培养板内,每孔180μL;本发明提供的新化合物pekineninss D和pekineninss E分别设1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度,每孔再分别加入20μL二甲亚砜,每组设4个复孔,置37°C、5%CO2培养箱中培养72h后,每孔加入10μLWST -8溶液,继续培养4h后,使用EL-x800酶标仪在λ=450nm下测荧光值。以加入不含细胞的培养基的孔作空白值,以阴性对照组的孔作对照值。按照公式计算药物抑制(%)=(对照组荧光值—试验组荧光值)/(对照组荧光值—空白组荧光值)×100%。
实验结果:化合物pekineninss D的1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度对人肝癌细胞SMMC-7721的抑制率分别为1.77%,9.31%,13.37%,20.13%,43.86%,80.99%。计算化合物pekineninss D抑制SW620肿瘤细胞株的IC50为19.3μg/ml。
化合物pekineninss E的1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度对人肝癌细胞SMMC-7721的抑制率分别为1.86%,6.78%,14.57%,19.56%,32.59%,80.03%。计算pekineninss E抑制SMMC-7721肿瘤细胞株的IC50为22.1μg/ml。
实验结果表明本发明分离得到的新化合物pekineninss D和pekineninss E对人肝癌细胞具有很好的抑制作用。
4、抗人肾癌细胞Ketr-3实验
人肾癌细胞Ketr-3用含10%小牛血清、100U/mL青霉素、0.1mg/ml链霉素的RPMI-1640培养基在37°C、5%CO2培养箱中常规培养。用0.25%胰酶加0.02%EDTA消化、传代。取对数生长期细胞,经胰酶消化后用含10%小牛血清的RPMI-1640培养液制备细胞悬浮液,细胞浓度约为1×105个/ml,接种于96孔培养板内,每孔180μL;本发明提供的新化合物pekineninss D和pekineninss E分别设1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度,每孔再分别加入20μL二甲亚砜,每组设4个复孔,置37°C、5%CO2培养箱中培养72h后,每孔加入10μLWST -8溶液,继续培养4h后,使用EL-x800酶标仪在λ=450nm下测荧光值。以加入不含细胞的培养基的孔作空白值,以阴性对照组的孔作对照值。按照公式计算药物抑制(%)=(对照组荧光值—试验组荧光值)/(对照组荧光值—空白组荧光值)×100%。
实验结果:化合物pekineninss D的1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度对人肾癌细胞Ketr-3的抑制率分别为2.41%,8.26%,17.41%,22.02%,39.55%,78.83%。计算pekineninss D抑制人肾癌细胞Ketr-3肿瘤细胞株的IC50为20.1μg/ml。
化合物pekineninss E的1μg/ml,2μg/ml,5μg/ml,10μg/ml,20μg/ml,40μg/ml 6个浓度对人肾癌细胞Ketr-3的抑制率分别3.71%,8.97%,15.32%,27.84%,38.69%,80.89%。计算pekineninss E抑制Ketr-3肿瘤细胞株的IC50为19.0μg/ml。
以上实验结果表明本发明分离得到的新化合物pekineninss D和pekineninss E对人肾癌细胞具有很好的抑制作用。
实施例3 pekineninss D和pekineninss E的急性毒性实验
按Bliss法计算小鼠半数致死量LD50值,LD50值为1.02mg/kg,实验结果表明本发明提供的pekineninss D和pekineninss E化合物的急性毒性较低。
实施例4 片剂的制备
取上述实施例1制备得到的pekineninss D和pekineninss E加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量,充分混匀后,压片,制成片剂口服使用。
实施例5 胶囊剂的制备
取上述实施例1制备得到的pekineninss D和pekineninss E加药用辅料淀粉适量,充分混匀后,装入胶囊,制成胶囊剂口服使用。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
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