CN101708193B - 含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物及其制备和用途 - Google Patents

含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物及其制备和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物领域，公开了含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物及其制备和用途，所指的含雷公藤甲素药物为：雷公藤甲素，雷公藤多甙，雷公藤、昆明山海棠和东北雷公藤。药物组合物由下述重量份原料药制成：雷公藤甲素1份、凤尾草100-107份；或雷公藤多甙1份、凤尾草1-105份；或雷公藤1份、凤尾草0.01-1000份；或昆明山海棠1份、凤尾草0.01-1000份；或东北雷公藤1份、凤尾草0.01-1000份。药物组合物与含雷公藤甲素的原药物比较，具有免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤活性相当，毒性小的优点，提高了用药安全性，可作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药使用。

Description

含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物及其制备和用途
技术领域
本发明属于药物领域，特别涉及含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物及其制备和用途。
背景技术
雷公藤甲素(Triptolide)是中药雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.)中分离出的活性最高的环氧化二萜内酯化合物，是雷公藤和雷公藤多苷的主要有效成分之一。雷公藤甲素还存在于雷公藤属其它两种植物昆明山海棠(TripterygiumHypoglaucum Hutch)和东北雷公藤(Tripterygium regalii Sprague et Take)中，也是其主要活性成分之一。由于雷公藤甲素的生理活性强，具有显著的免疫抑制、抗炎、抗肿瘤和抗生育作用，在临床上主要用于治疗风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤病、抗肿瘤、肾炎和器官排斥反应等50多个病种。但同时它又属于毒性很强的药物，LD50约为0.8mg/kg(小鼠口服)，急性中毒主要表现为肝损伤，长期毒性抑制骨髓、并损害心和肾脏等器官，有较强的致突变作用。雷公藤甲素既是雷公藤属类药物中活性最强又是毒性最强成分，其有效剂量与中毒剂量极为相近，临床用药很不安全，这大大限制了该类药物在治疗自身免疫系统异常导致的疾病、恶性肿瘤和器官排斥反应等多种疾病中的应用。研究开发减少雷公藤甲素的毒性，同时保持其药理活性的方法，即减毒持效，对于提高含有雷公藤甲素的药物临床应用的安全性具有十分重要的意义。
凤尾草系凤尾蕨科凤尾草(Pteris mutifida Poir.)的干燥全草，又名山鸡尾、井栏边草、铁脚鸡等。广泛分布在全国各地，主产浙江、江苏和江西等省。宋立人主编的《现代中药学大辞典》对凤尾草功效有比较详细的总结：味淡、微苦，性寒。归大肠、胃、肝、肾经。功能清热利湿，凉血止血，消肿解毒。治痢疾，肠炎，肝炎，咽喉炎，泌尿系炎症，扁桃体炎，痈疮疖肿，风湿等。我们研究发现雷公藤甲素及含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍用药可大大降低含雷公藤甲素的原药物的毒性，并且基本保持原药物的免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎和抗肿瘤活性。本发明公开了含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物及其制备方法和用途，该药物组合物与含雷公藤甲素的原药物比较，具有免疫抑制、抗炎和抗肿瘤活性相当，毒性小的优点，可大大提高临床应用的安全性，可作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药使用。
发明内容
本发明的目的是提供含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物及其制备方法和用途，该药物组合物与含雷公藤甲素的原药物比较，具有免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎和抗肿瘤活性相当，毒性小的优点，达到提高该类药物临床应用安全性的目的，可作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药使用。本发明所指的含雷公藤甲素药物为：雷公藤甲素，雷公藤多甙，雷公藤、昆明山海棠和东北雷公藤。
本发明的技术方案是这样实现的：
含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物的重量份组成配比如下：
药物组合物(以Ca表示)组成包括雷公藤甲素1份、凤尾草100-107份；
或药物组合物(以Cb表示)组成包括雷公藤多甙1份、凤尾草1-105份；
或药物组合物(以Cc表示)组成包括雷公藤1份、凤尾草0.01-1000份；
或药物组合物(以Cd表示)组成包括昆明山海棠1份、凤尾草0.01-1000份；
或药物组合物(以Ce表示)组成包括东北雷公藤1份、凤尾草0.01-1000份。
上述药物组合物的制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
①取上述药物组合物中份量的凤尾草，加6-8倍量的水，或不同浓度乙醇，或纯乙醇，加热回流提取，合并提取液，浓缩，干燥，粉碎，得凤尾草水总提取物、不同浓度乙醇总提取物、纯乙醇总提取物。
②将凤尾草各总提取物分别用适量水制成悬浮液后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取后，将水相溶液减压浓缩，干燥，粉碎，得水部位提取物。
③将水部位提取物上大孔树脂，依次用水和95％的乙醇水溶液洗脱，将95％的乙醇洗脱液减压浓缩，干燥，粉碎，得大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物。
2.制备雷公藤、昆明山海棠、东北雷公藤提取物
取雷公藤药材，用4-6倍量的30％-100％乙醇回流提取，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得雷公藤提取物。
昆明山海棠、东北雷公藤提取物制法同雷公藤提取物。
3.将以上制备的凤尾草提取物(总提取物、水部位提取物和大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物)分别与雷公藤甲素，雷公藤多甙，雷公藤、昆明山海棠、东北雷公藤提取物按照上述药物组合物中的比例混合制得相应的药物组合物(Ca-Ce)，或将凤尾草提取物和这些含雷公藤甲素药物分别做成制剂，采用先后给药或同时给药的药物组合方式使用。
4.将含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物直接药用，或采用常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂等药剂学上可接受的合适剂型使用。
含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍的药物组合物与原药物的毒性，免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎和抗肿瘤活性比较的药理学实验和数据参见实施例16-22。药物组合物与含雷公藤甲素的原药物的毒性比较实验结果表明：药物组合物的毒性大大低于原药物的毒性，药物组合物的LD50(半数致死量)均大于含有原药物的LD50，有的超过原药物的3倍，药物组合物对大鼠肝损伤比原药物轻，而且动物生长状况相对良好。药物组合物与含雷公藤甲素的原药物的免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎和抗肿瘤活性比较实验结果表明：药物组合物有很好的免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎和抗肿瘤活性，其效果与原药物相当。药理学对比试验结果还表明：采用含雷公藤甲素的原药物与凤尾草先后给药的药物组合方式使用与同时给药的药物组合方式使用的减毒效果、免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎和抗肿瘤活性相当。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1：
雷公藤甲素1g  凤尾草100g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
①取100g凤尾草，加6倍量的水，或70％乙醇，或纯乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，浓缩，干燥，粉碎，得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(分别以Ea、Eb和Ec表示)。
②将凤尾草总提取物(Ea、Eb和Ec)分别用适量水制成悬浮液后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取后，将水相溶液减压浓缩，干燥，粉碎，得水部位提取物(分别以Ed、Ee和Ef表示)。
③将水部位提取物(Ed、Ee和Ef)上大孔树脂(型号LSA-40)，依次用水和95％的乙醇水溶液洗脱，将95％的乙醇洗脱液减压浓缩，干燥，粉碎，得大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(分别以Eg、Eh和Ei表示)。
2.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与1g雷公藤甲素混合制得药物组合物。
3.将步骤2制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例2：
雷公藤甲素1mg  凤尾草100g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
①取100g凤尾草，加7倍量的水，或70％乙醇，或纯乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，浓缩，干燥，粉碎，得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)。
②将凤尾草总提取物(Ea、Eb和Ec)分别用适量水制成悬浮液后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取后，将水相溶液减压浓缩，干燥，粉碎，得水部位提取物(Ed、Ee和Ef)。
③将水部位提取物(Ed、Ee和Ef)上大孔树脂(型号LSA-40)，依次用水和95％的乙醇水溶液洗脱，将95％的乙醇洗脱液减压浓缩，干燥，粉碎，得大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与1mg雷公藤甲素混合制得药物组合物。
3.将步骤2制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例3：
雷公藤甲素1mg  凤尾草10kg
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
①取10kg凤尾草，加8倍量的水，或70％乙醇，或纯乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，浓缩，干燥，粉碎，得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)。
②将凤尾草总提取物(Ea、Eb和Ec)分别用适量水制成悬浮液后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取后，将水相溶液减压浓缩，干燥，粉碎，得水部位提取物(Ed、Ee和Ef)。
③将水部位提取物(Ed、Ee和Ef)上大孔树脂(型号LSA-40)，依次用水和95％的乙醇水溶液洗脱，将95％的乙醇洗脱液减压浓缩，干燥，粉碎，得大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与1mg雷公藤甲素混合制得药物组合物。
3.将步骤2制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例4：
雷公藤多甙100g  凤尾草100g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取100g凤尾草，按照实施例1中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与100g雷公藤多甙混合制得药物组合物。
3.将步骤2制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例5：
雷公藤多甙100mg  凤尾草100g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取100g凤尾草，按照实施例2中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与100mg雷公藤多甙混合制得药物组合物。
3.将步骤2制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例6：
雷公藤多甙1mg  凤尾草100g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取100g凤尾草，按照实施例3中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与1mg雷公藤多甙混合制得药物组合物。
3.将步骤2制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例7：
雷公藤100g  凤尾草1g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取1g凤尾草，按照实施例1中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备雷公藤提取物
取100g雷公藤药材，用4倍量的30％乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得雷公藤提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的雷公藤提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例8：
雷公藤10g  凤尾草100g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取100g凤尾草，按照实施例2中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备雷公藤提取物
取10g雷公藤药材，用5倍量的85％乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得雷公藤提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的雷公藤提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例9：
雷公藤10g  凤尾草10kg
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取10kg凤尾草，按照实施例3中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备雷公藤提取物
取10g雷公藤药材，用6倍量的纯乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得雷公藤提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的雷公藤提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例10：
昆明山海棠100g  凤尾草1g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取1g凤尾草，按照实施例1中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备昆明山海棠提取物
取100g昆明山海棠药材，用4倍量的30％乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得昆明山海棠提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的昆明山海棠提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例11：
昆明山海棠10g  凤尾草100g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取100g凤尾草，按照实施例2中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备昆明山海棠提取物
取10g昆明山海棠药材，用5倍量的85％乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得昆明山海棠提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的昆明山海棠提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例12：
昆明山海棠10g  凤尾草10kg
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取10kg凤尾草，按照实施例3中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备昆明山海棠提取物
取10g昆明山海棠药材，用6倍量的纯乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得昆明山海棠提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的昆明山海棠提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例13：
东北雷公藤100g  凤尾草1g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取1g凤尾草，按照实施例1中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备东北雷公藤提取物
取100g东北雷公藤药材，用4倍量的30％乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得东北雷公藤提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的东北雷公藤提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例14：
东北雷公藤10g  凤尾草100g
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取100g凤尾草，按照实施例2中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备东北雷公藤提取物
取10g东北雷公藤药材，用5倍量的85％乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得东北雷公藤提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的东北雷公藤提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例15：
东北雷公藤10g  凤尾草10kg
制备方法包括：
1.制备凤尾草提取物
取10kg凤尾草，按照实施例3中方法步骤制得凤尾草水总提取物、70％乙醇总提取物、纯乙醇总提取物(Ea、Eb和Ec)，水部位提取物(Ed、Ee和Ef)，大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物(Eg、Eh和Ei)。
2.制备东北雷公藤提取物
取10g东北雷公藤药材，用6倍量的纯乙醇回流提取3次，每次4小时，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得东北雷公藤提取物。
3.将步骤1制得的凤尾草提取物(Ea-Ei)与步骤2制得的东北雷公藤提取物混合制得药物组合物。
4.将步骤3制得的药物组合物按常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂，作为免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药。
实施例16：
药物组合物与含雷公藤甲素的原药物急性毒性比较试验：
采用改良寇氏法进行小鼠口服急性毒性比较试验，结果(见表1-5)表明，上述药物组合物的LD50均大于含雷公藤甲素的原药物的LD50，有的超过原药物的3倍，而且动物生长状况相对良好。
表1.小鼠口服急性毒性比较试验结果
Figure G2009101148359D00141
表2.小鼠口服急性毒性比较试验结果
Figure G2009101148359D00142
表3.小鼠口服急性毒性比较试验结果
Figure G2009101148359D00143
表4.小鼠口服急性毒性比较试验结果
Figure G2009101148359D00151
表5.小鼠口服急性毒性比较试验结果
Figure G2009101148359D00152
实施例17：
药物组合物与含雷公藤甲素的原药物对大鼠肝功能的影响对比试验：
SD大鼠，雌雄各半，体重180-220g，随机分成蒸馏水组、含雷公藤甲素的原药物组、与凤尾草配伍的药物组合物组，每组10只。灌胃给药量以原药物计分别为：雷公藤甲素0.7mg/kg，雷公藤多甙140mg/kg，雷公藤11g/kg、昆明山海棠22g/kg和东北雷公藤24g/kg。连续给药3天，每天两次，最后一次给药后禁食，正常饮水，一小时后，股动脉取血，3500rpm离心5min，取血清，检测ALT和AST。试验结果(见表6-10)表明，药物组合物对大鼠肝损伤比原药物轻。说明含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍可大大降低原药物的毒性。
表6.对大鼠肝功能的影响比较试验结果
Figure G2009101148359D00153
表7.对大鼠肝功能的影响比较试验结果
Figure G2009101148359D00154
Figure G2009101148359D00161
表8.对大鼠肝功能的影响比较试验结果
表9.对大鼠肝功能的影响比较试验结果
Figure G2009101148359D00163
表10.对大鼠肝功能的影响比较试验结果
Figure G2009101148359D00164
实施例18：
药物组合物与含雷公藤甲素的原药物的免疫抑制活性比较试验：
材料和仪器：昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，上述含雷公藤甲素的原药物，与凤尾草配伍的药物组合物，地塞米松片，RMI-1640培养基，脂多糖(LPS)、刀豆素A(ConA)及MTT，DMSO。CO2培养箱，高速低温离心机，倒置显微镜，自动酶标仪。
方法：取小鼠，雌雄各半，随机均分成蒸馏水组、地塞米松组、含雷公藤甲素的原药物组、与凤尾草配伍的药物组合物组，每组10只。以原药物计按以下剂量灌胃给药，地塞米松7.5mg/kg，雷公藤甲素0.2mg/kg，雷公藤多甙40mg/kg，雷公藤3g/kg，昆明山海棠6g/kg，东北雷公藤7g/kg。连续给药7天。
MTT法测定脾淋巴细胞增殖：小鼠给药7天后脱颈处死，无菌条件下摘取脾脏，制备成2×106/mL浓度的脾细胞悬液(经台盼蓝染色，活力≥95％)，在96孔板上每孔加100μL细胞悬液，分别加入ConA(10μg/ml)和LPS(20μg/ml)各100μL。每个样品设3个重复孔。用RMI-1640培养液，置37℃、5％CO2培养箱培养48h后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)，37℃孵育4h，1000rpm离心10min，弃上清，再每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)振荡。在自动酶标仪测OD值(λ＝492nm)。
试验结果(见表11-15)表明，与蒸馏水组比较，原药物组和药物组合物组对T、B淋巴细胞的增殖有显著的抑制作用，并且两者的免疫抑制作用相当。
表11.对小鼠T、B淋巴细胞增殖的影响
Figure G2009101148359D00171
表12.对小鼠T、B淋巴细胞增殖的影响
Figure G2009101148359D00172
Figure G2009101148359D00181
表13.对小鼠T、B淋巴细胞增殖的影响
Figure G2009101148359D00182
表14.对小鼠T、B淋巴细胞增殖的影响
Figure G2009101148359D00183
表15.对小鼠T、B淋巴细胞增殖的影响
Figure G2009101148359D00184
实施例19：
药物组合物与含雷公藤甲素的原药物的抗炎作用比较试验：
小鼠耳廓肿胀实验：取昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，随机均分成空白模型组、含雷公藤甲素的原药物组、与凤尾草配伍的药物组合物组，每组10只。以原药物计按以下剂量灌胃给药，雷公藤甲素0.1mg/kg，雷公藤多甙20mg/kg，雷公藤1.6g/kg，昆明山海棠3.1g/kg，东北雷公藤3.5g/kg。空白模型组给2％丙二醇。连续给药3天。末次给药后1h，将20μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳不涂为对照，1.5h后将小鼠处死，剪下双耳，用直径6mm的打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，以左右耳片重量差作为肿胀度，计算抑制率。试验结果(见表16-20)表明药物组合物组与原药物组对小鼠耳廓肿胀抑制率相当，说明二者抗炎效果相当。
表16.小鼠耳廓肿胀试验结果
Figure G2009101148359D00191
表17.小鼠耳廓肿胀试验结果
Figure G2009101148359D00192
表18.小鼠耳廓肿胀试验结果
Figure G2009101148359D00193
Figure G2009101148359D00201
表19.小鼠耳廓肿胀试验结果
Figure G2009101148359D00202
表20.小鼠耳廓肿胀试验结果
Figure G2009101148359D00203
实施例20：
药物组合物与含雷公藤甲素的原药物治疗风湿性关节炎作用比较试验：
动物分组与模型制备方法：取适应性喂养7天后的雄性SD大鼠，体重180-220g，在乙醚轻度麻醉下于右后足跖部(原发侧)无菌皮内注射弗氏完全佐剂(弗氏完全佐剂CFA制备：取无水羊毛脂加热后，量取4ml，稍冷却后加液体石蜡6ml，研磨均匀后70℃高压灭菌，按每毫升加入80℃灭活1h的卡介苗10mg制成)0.1ml，诱导产生AA佐剂性关节炎。接种CFA后9d测量大鼠左后足(继发侧)肿胀程度，观察关节炎性反应。将出现多发性关节炎症状的大鼠随机分组：模型组、含雷公藤甲素的原药物组、与凤尾草配伍的药物组合物组，每组各10只。
给药方法：于接种CFA后第10d开始灌胃给药，共给药12d，以原药物计按以下剂量灌胃给药，雷公藤甲素0.1mg/kg，雷公藤多甙20mg/kg，雷公藤1.6g/kg，昆明山海棠3.1g/kg，东北雷公藤3.5g/kg。模型组给2％丙二醇。观察(1)足跖肿胀度：分别在模型复制日、致炎后第10d、14d、18d、21d(即给药日、给药后第4d、8d、11d)用无弹性的软皮尺测量大鼠左后跖固定部位周径，计算各组大鼠足跖肿胀度。肿胀度为模型复制前后的周径差。(2)：关节炎指数(AI)：在致炎后第21d测量一次各组全身关节病变程度。全身病变按5级评分法评价，根据未注射佐剂的其余3只肢体的病变程度累积计分，计算出指数。标准如下：0分：无红肿；1分：小趾关节红肿；2分：趾关节和足跖肿胀；3分：踝关节以下的足爪肿胀；4分：包括踝关节在内的全部足爪肿胀。把各个关节的累积计分起来，即为每只大鼠关节肿胀的指数。试验结果(见表21-25)表明药物组合物与原药物对佐剂性关节炎动物模型左足爪肿胀度和关节炎指数影响相差不大，说明二者治疗关节炎效果相当。
表21.对佐剂性关节炎动物模型的影响
Figure G2009101148359D00211
表22.对佐剂性关节炎动物模型的影响
Figure G2009101148359D00212
表23.对佐剂性关节炎动物模型的影响
Figure G2009101148359D00221
表24.对佐剂性关节炎动物模型的影响
Figure G2009101148359D00222
表25.对佐剂性关节炎动物模型的影响
实施例21：
药物组合物与含雷公藤甲素的原药物体外抗肿瘤活性比较试验：
采用MTT法测定含有雷公藤甲素的原药物、与凤尾草配伍的药物组合物对以下人肿瘤细胞体外生长的抑制作用，测定半数杀伤浓度(IC50)，雷公藤、昆明山海棠和东北雷公藤的浓度以生药量计，药物组合物的浓度以相应的原药物量计，阳性对照药为顺铂(Cisplatin)。
人肿瘤细胞株：早幼粒白血病细胞株HL-60，多发性骨髓瘤细胞株U266，胃癌细胞株MGC-803，肺癌细胞株A-549，肝癌细胞株SMMC-7721，宫颈癌细胞株Hela，乳腺癌细胞株MCF-7，鼻咽癌细胞株HNE-1，卵巢癌细胞株Caov-3，喉癌细胞株Hep-2，结肠癌细胞株Col-6，肾癌细胞株Re-01，前列腺癌细胞株PC-3，T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat。
试验结果(见表26-30)表明：药物组合物和原药物对各测试肿瘤细胞的IC50相当，说明药物组合物和原药物对各测试肿瘤细胞体外生长抑制作用效果相当。
表26受试药物对肿瘤细胞株的半数杀伤浓度(IC50)
Figure G2009101148359D00231
表27受试药物对肿瘤细胞株的半数杀伤浓度(IC50)
Figure G2009101148359D00232
Figure G2009101148359D00241
表28受试药物对肿瘤细胞株的半数杀伤浓度(IC50)
Figure G2009101148359D00242
表29受试药物对肿瘤细胞株的半数杀伤浓度(IC50)
Figure G2009101148359D00243
Figure G2009101148359D00251
表30受试药物对肿瘤细胞株的半数杀伤浓度(IC50)
实施例22：
药物组合物与含雷公藤甲素的原药物体内抗肿瘤活性比较：
比较含雷公藤甲素的原药物、与凤尾草配伍的药物组合物对小鼠S180肉瘤体内生长的抑制作用，测定抑瘤率。雷公藤、昆明山海棠和东北雷公藤的浓度以生药量计，药物组合物的浓度以相应的原药物量计。
昆明种小鼠，雌雄各半，体重20g±2g，于每只小鼠右腋皮下接种S180小鼠肿瘤细胞4×106，建立S180小鼠肿瘤移植模型。随机分成生理盐水组、阳性对照组、高中低剂量给药组，每组各10只。接种24h后开始灌胃给药，阳性对照组给予依托泊苷(VP-16)4mg/kg，给药组给予高中低剂量相应药物，每天1次，连续10天。于末次给药24h后处死动物，称体重，完整剥离瘤块，用滤纸吸干后称重，求抑瘤率。
试验结果(见表31-35)表明：药物组合物和原药物对小鼠S180肉瘤体内生长抑瘤率相当，说明药物组合物和原药物对小鼠S180肉瘤体内生长的抑制作用效果相当。
表31对小鼠S180肉瘤体内生长的抑制作用
Figure G2009101148359D00261
表32对小鼠S180肉瘤体内生长的抑制作用
表33对小鼠S180肉瘤体内生长的抑制作用
Figure G2009101148359D00263
表34对小鼠S180肉瘤体内生长的抑制作用
Figure G2009101148359D00264
Figure G2009101148359D00271
表35对小鼠S180肉瘤体内生长的抑制作用
Figure G2009101148359D00272

Claims (3)

1.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物由含雷公藤甲素药物与凤尾草配伍组成，所指的含雷公藤甲素药物为雷公藤甲素、雷公藤多甙、雷公藤、昆明山海棠和东北雷公藤中的一种，该药物组合物是由下述重量份的原料药制成的：雷公藤甲素1份、凤尾草100-107份；或雷公藤多甙1份、凤尾草1-105份；或雷公藤1份、凤尾草0.01-1000份；或昆明山海棠1份、凤尾草0.01-1000份；或东北雷公藤1份、凤尾草0.01-1000份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其制备方法是：
(1)制备凤尾草提取物
①取上述药物组合物中所述份量的凤尾草，加6-8倍量的水，或不同浓度乙醇，加热回流提取，合并提取液，浓缩，干燥，粉碎，得凤尾草总提取物；
②将凤尾草总提取物用适量水制成悬浮液后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取后，将水相溶液减压浓缩，干燥，粉碎，得水部位提取物；
③将水部位提取物上大孔树脂，依次用水和95％的乙醇水溶液洗脱，将95％的乙醇洗脱液减压浓缩，干燥，粉碎，得大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物；
(2)制备雷公藤提取物、昆明山海棠提取物、东北雷公藤提取物
取上述药物组合物中所述份量的雷公藤药材，用4-6倍量的30％-100％乙醇回流提取，提取液减压回收溶剂，干燥，粉碎，得雷公藤提取物；
昆明山海棠提取物、东北雷公藤提取物制法同雷公藤提取物；
(3)将以上制备的凤尾草总提取物、凤尾草水部位提取物或凤尾草大孔树脂95％的乙醇洗脱提取物分别与雷公藤甲素，雷公藤多甙，雷公藤提取物、昆明山海棠提取物、东北雷公藤提取物按照上述药物组合物中的比例混合制得相应的药物组合物；
(4)将上述药物组合物直接药用，或采用常规方法加入药用辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、软膏、注射剂或乳剂。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备具有免疫抑制、抗炎、治疗风湿性关节炎、抗肿瘤药物中的应用。
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