JP4634394B2 - ブチルフタリドのソフトカプセル及びその調製方法 - Google Patents
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Description
本発明はブチルフタリドのソフトカプセル及びその調製方法に関する。
ブチルフタリドはセロリ及びその種子の主成分である。ブチルフタリドは天然の植物であるセロリの種子油から直接抽出する以外にも合成により取得可能である。特許文献１中に、血栓症及び血小板凝集の治療薬の製造における左旋性ブチルフタリドの使用が開示されており、左旋性ブチルフタリドはＮＯＳ−ＮＯ−ｃＧＭＰ系の機能の制御及び脳虚血後の神経細胞中のアラキドン酸代謝の制御に影響を及ぼすことが明らかに示されている。特許文献２は、脳虚血により誘導される哺乳類又は人間の疾患の予防及び治療用薬剤の製造におけるブチルフタリドの使用であって、ブチルフタリドは光学活性を有さないことを特徴とする使用を開示する。ブチルフタリドはセロリの味の強い油状液体であり、次の化学式で表わす。
ソフトカプセルは比較的新しい投与形態であり、油状有効成分を経口用調製物として調製し、カプセル中でこの医薬有効成分を希釈剤の中に均一に分布させるため、及び、用量を正確に分割するために特に有利である。更に、ソフトカプセルは円形で滑らかな形状であり、嚥下が容易であるため、患者にとっての有利性が増大する。
中国特許第９８１２５６１８．Ｘ号
中国特許第９３１１７１４８．２号
本発明者らは、ブチルフタリドの物理的及び化学的性質並びにソフトカプセルの特性の利用により、ブチルフタリドのソフトカプセルである新規ブチルフタリド調製物を開発した。
本発明の目的はブチルフタリドのソフトカプセルの提供である。
本発明のブチルフタリドのソフトカプセルは、カプセル壁材料及び薬剤を含有する油からなり、薬剤を含有する油は本質的にブチルフタリド及び植物油（重量比約１：０〜１０）からなるものである。更に、薬剤を含有する油中に適切な酸化防止剤であるジブチルヒドロキシトルエンを添加してもよい。
用語「ブチルフタリド」は本明細書中において、ラセミ化合物のブチルフタリド、左旋性ブチルフタリド又は右旋性ブチルフタリド（いずれも油状液体）を意味する。
植物油は、ゴマ油、トウモロコシ油、落花生油、大豆油、アーモンド油、桃仁油、綿実油、ヒマワリ油、オリーブ油の一種又はそれらの混合物であってよい。
カプセル壁材料は本質的に、カプセル壁マトリックス、可塑剤及び水（重量比約１：０．２〜０．４：０．８〜１．３）からなる。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル等の適切な防腐剤をカプセル壁材料中に添加してもよい。
カプセル壁マトリックスはゼラチン及びアラビアゴムの一種又はそれらの混合物であってよい。
可塑剤はグリセリン及びソルビトールの一種又はそれらの混合物であってよい。
本発明のブチルフタリドのソフトカプセルは、手動圧縮成形、回転圧縮成形又はドロップ成形（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｍｏｌｄｉｎｇ）等の標準的なソフトカプセル調製法で調製可能である。一般的に、４０〜５０℃に制御した自動回転カプセル機を使用する回転圧縮成形等の圧縮法によって、個々のカプセルに薬学的有効量のブチルフタリドを含有させることが可能である。
ソフトカプセルは本発明の新規ブチルフタリド調製物として調製する。上記ソフトカプセルはブチルフタリド特有の強い味を遮断可能であり、かつ、他の経口調製物中への油状活性薬剤の配合に伴う問題点を解消する。更に、ソフトカプセルは円形で滑らかな形状であり、嚥下が容易であるため、患者にとっての有利性が増大する。
本発明のブチルフタリドのソフトカプセルは、カプセル壁材料及び薬剤を含有する油からなり、薬剤を含有する油は本質的にブチルフタリド及び植物油（重量比は好ましくは約１：１〜８、より好ましくは約１：２〜５、最も好ましくは約１：３．５）からなる。更に、薬剤を含有する油中に、酸化防止剤として、薬剤を含有する油の重量に対して約０〜０．２％のジブチルヒドロキシトルエンを添加してもよい。
好ましくは、植物油は、落花生油、大豆油、トウモロコシ油及びゴマ油である。最も好ましくは植物油は大豆油である。
カプセル壁材料は本質的にカプセル壁マトリックス、可塑剤及び水からなり、カプセル壁マトリックスは好ましくはゼラチンであり、可塑剤は好ましくはグリセリンである。
次の例示は本発明の技術的特徴を更に例証するという特定の目的のために記載するものであって、本発明に何ら制限を加えるものではない。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
ゼラチン溶液の構成要素：ゼラチン１００ｇ、グリセリン３０ｇ、水１３０ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル２００ｍｇ。ゼラチンを適量の水に添加し、水を吸収させて膨潤させた。グリセリン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル及び残りの水を溶解タンク中に添加して、７０〜８０℃に加熱した。均一に混合後、膨張したゼラチンを添加し、撹拌して溶融させ、１〜２時間インキュベートした。得た混合物を静置して泡を浮上させた。その後、清潔な白色布でろ過することにより泡を除去し、使用するまで温度を維持した。ゼラチン溶液は一般的に２．８〜３．２ｒｐｍで調製した。
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薬剤を含有する油の調製：ブチルフタリド１００ｇを計量して透明な大豆油３５０ｇとよく混合し、薬剤を含有する油を得た。
ソフトカプセルの圧縮：ゼラチン溶液及び薬剤を含有する油を自動回転カプセル機の中に供給した。温度を４０〜５０℃で維持し、薬剤を含有する油を４５０ｍｇずつ含むソフトカプセルを圧縮した。
この比率で薬剤を含有する油と共に圧縮したソフトカプセルを試験した結果、適度な形状及び大きさであり、かつ、内容物は良好に均一であった。試験結果は下記の通りであった。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で植物油を添加しないこと以外は実施例１中に記載の段階と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ１００ｍｇ含む。
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で植物油を添加しないこと以外は実施例１中に記載の段階と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ１００ｍｇ含む。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
ゼラチン溶液の調製：ゼラチン１００ｇ、グリセリン４０ｇ、水１２０ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル２００ｍｇを使用した。ゼラチン溶液の調製段階は実施例１中に記載の段階と同様に実施した。
ゼラチン溶液の調製：ゼラチン１００ｇ、グリセリン４０ｇ、水１２０ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル２００ｍｇを使用した。ゼラチン溶液の調製段階は実施例１中に記載の段階と同様に実施した。
薬剤を含有する油の調製：ブチルフタリド２２５ｇを計量して透明な落花生油２２５ｇとよく混合し、薬剤を含有する油を得た。
ソフトカプセルの圧縮：上記工程は、最終的に圧縮したソフトカプセルが薬剤を含有する油をそれぞれ２００ｍｇ含むこと以外は実施例１中に記載の工程と同様に実施した。
この比率で薬剤を含有する油と共に圧縮したソフトカプセルについて試験し、その結果は下記の通りであった。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド５６．２５ｇを計量して透明な落花生油３９３．７５ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ８００ｍｇ含む。
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド５６．２５ｇを計量して透明な落花生油３９３．７５ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ８００ｍｇ含む。
この比率で薬剤を含有する油と共に圧縮したソフトカプセルについて試験し、その結果は下記の通りであった。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
ゼラチン溶液の調製：ゼラチン１００ｇ、グリセリン２０ｇ、水８０ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル２００ｍｇを使用した。ゼラチン溶液の調製段階は実施例１中に記載の段階と同様に実施した。
ゼラチン溶液の調製：ゼラチン１００ｇ、グリセリン２０ｇ、水８０ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル２００ｍｇを使用した。ゼラチン溶液の調製段階は実施例１中に記載の段階と同様に実施した。
薬剤を含有する油の調製：ブチルフタリド４５ｇを計量して透明な落花生油４０５ｇとよく混合し、薬剤を含有する油を得た。
ソフトカプセルの圧縮：上記工程は、最終的に圧縮したソフトカプセルが薬剤を含有する油をそれぞれ１０００ｍｇ含むこと以外は実施例１中に記載の工程と同様に実施した。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド９０ｇを計量して透明な大豆油３６０ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ５００ｍｇ含む。
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド９０ｇを計量して透明な大豆油３６０ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ５００ｍｇ含む。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド４０．９１ｇを計量して透明な大豆油４０９．０９ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ１１００ｍｇ含む。
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド４０．９１ｇを計量して透明な大豆油４０９．０９ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ１１００ｍｇ含む。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド５０ｇを計量して透明な大豆油４００ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ９００ｍｇ含む。
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド５０ｇを計量して透明な大豆油４００ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ９００ｍｇ含む。
ブチルフタリドのソフトカプセルの調製
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド１５０ｇを計量して、透明な大豆油３００ｇ及び酸化防止剤としてジブチルカルボキシトルエン０．４５ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ３００．３ｍｇ含む。
調製方法は、薬剤を含有する油の調製段階で、ブチルフタリド１５０ｇを計量して、透明な大豆油３００ｇ及び酸化防止剤としてジブチルカルボキシトルエン０．４５ｇとよく混合すること以外は実施例１中に記載の方法と同様に実施した。最終的に圧縮したソフトカプセルは薬剤を含有する油をそれぞれ３００．３ｍｇ含む。
ブチルフタリド含量、関連材料及び崩壊時間の試験
測定方法
Ａ）崩壊時間：実施例１中で調製したサンプルを使用した。崩壊時間アッセイ（中華人民共和国の薬局方（２０００年版、第ＩＩ部、付録ＶＡ））によって、溶媒として希塩酸１０００ｍｌ（９〜１０００）を使用し、温度を３７±１℃に制御し、毎分３０〜３２回の割合で持ち上げて落として、操作時にバッフル板を使用することにより、各ソフトカプセルが完全に崩壊するのに要する時間を試験した。各ソフトカプセルが完全に崩壊するのに要する時間を調べた。崩壊時間は１時間を超えるべきではなく、かつ、対応する規則に順ずるべきである。
測定方法
Ａ）崩壊時間：実施例１中で調製したサンプルを使用した。崩壊時間アッセイ（中華人民共和国の薬局方（２０００年版、第ＩＩ部、付録ＶＡ））によって、溶媒として希塩酸１０００ｍｌ（９〜１０００）を使用し、温度を３７±１℃に制御し、毎分３０〜３２回の割合で持ち上げて落として、操作時にバッフル板を使用することにより、各ソフトカプセルが完全に崩壊するのに要する時間を試験した。各ソフトカプセルが完全に崩壊するのに要する時間を調べた。崩壊時間は１時間を超えるべきではなく、かつ、対応する規則に順ずるべきである。
Ｂ）関連材料：高速液体クロマトグラフィーにより試験を実施した（中華人民共和国の薬局方（２０００年版、ＩＩ部、付録ＶＤ）。
試験方法：カプセル内容物を適量サンプリングし、これに適量のクロロホルムを添加して溶解させた後、メタノールを添加して容量を補充した。得た溶液をメタノールで希釈し、１ｍＬ当たり内容物０．５ｍｇを含む試験溶液を調製した。適量のブチルフタリドコントロールを別々かつ正確に計量してメタノールで溶解し、１ｍＬ当たりブチルフタリド１５μｇを含むコントロール溶液中に調製した。コントロール溶液２０μＬを液体クロマトグラフに正確に注入し、従来公知の方法で試験した。主な分画のピークが全体の１０〜２０％の高さとなるように検出感度を調節した。試験溶液を正確に２０μＬ採取して同じ方法で試験した。クロマトグラフィーの主な分画のピークの保持時間の２倍の時間、クロマトグラフィーのスペクトルを記録した。クロマトグラフィーのスペクトル中に不純物が存在する場合、各不純物のピークの下の領域の合計の計算値（溶媒のピークを除く）は、コントロール溶液の上記領域（３．０％）以下であるべきである。
試験方法：カプセル内容物を適量サンプリングし、これに適量のクロロホルムを添加して溶解させた後、メタノールを添加して容量を補充した。得た溶液をメタノールで希釈し、１ｍＬ当たり内容物０．５ｍｇを含む試験溶液を調製した。適量のブチルフタリドコントロールを別々かつ正確に計量してメタノールで溶解し、１ｍＬ当たりブチルフタリド１５μｇを含むコントロール溶液中に調製した。コントロール溶液２０μＬを液体クロマトグラフに正確に注入し、従来公知の方法で試験した。主な分画のピークが全体の１０〜２０％の高さとなるように検出感度を調節した。試験溶液を正確に２０μＬ採取して同じ方法で試験した。クロマトグラフィーの主な分画のピークの保持時間の２倍の時間、クロマトグラフィーのスペクトルを記録した。クロマトグラフィーのスペクトル中に不純物が存在する場合、各不純物のピークの下の領域の合計の計算値（溶媒のピークを除く）は、コントロール溶液の上記領域（３．０％）以下であるべきである。
Ｃ）ブチルフタリド含量の決定：高速液体クロマトグラフィーにより含量を決定した（中華人民共和国の薬局方（２０００年版、ＩＩ部、付録ＶＤ））。
クロマトグラフィーの条件及びシステム適応試験：充填剤としてオクトデシルシランが結合したシリカゲルを使用し、移動相としてメタノール−水（６５：３５）を流速１．０ｍＬ／分で使用した。検出は波長２８０ｎｍで実施した。ブチルフタリドの理論段数は１５００以上であるべきである。不純物からブチルフタリドを分離する割合は関連法規に順ずるべきである。
コントロール溶液の調製：ブチルフタリド５０ｍｇを正確に計量して５０ｍＬメスフラスコに入れた。計量したブチルフタリドをメタノールで溶解させてスケールの所定値まで希釈し、均一に混合する。得た溶液を正確に５ｍＬ採取して５０ｍＬメスフラスコに入れ、メタノールでスケールの所定値まで希釈して、コントロール溶液を得た。
試験溶液の調製：カプセル中の内容物を適量（ブチルフタリド約５０ｍｇ）採取して正確に計量した。計量した内容物を５０ｍＬメスフラスコに入れて適量のクロロホルムで溶解させ、スケールの所定値までメタノールで希釈して、よく混合した。得た溶液を正確に５ｍＬ採取して５０ｍＬメスフラスコに入れ、メタノールでスケールの所定値まで希釈して、試験溶液を得た。
試験方法：コントロール溶液２０μＬ及び試験溶液２０μＬをそれぞれ正確にサンプリングして液体クロマトグラフに注入し、従来公知の方法で試験した。クロマトグラフィーのスペクトルを記録し、ピーク面積からブチルフタリド（Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２）含量を外部標準法により計算した。
実験データを以下に示す。
本発明のソフトカプセルの加速試験及び長期試験が示すように、ソフトカプセルは長時間の保存により不適当に崩壊するという問題を有する場合が多いが、ソフトカプセルの壁は加熱処理により速く老化し、かつ、中華人民共和国の薬局方（２０００年版）の関連法規によると崩壊時間が著しく変化したが依然として６０分未満のままであった。生成物の外観、含量及び関連材料等の様々なパラメータは全て標準に順じ、有効期間は上限２年であった。
Claims (11)
- カプセル壁材料及び薬剤を含有する油からなり、薬剤を含有する油はブチルフタリド及び植物油（重量比１：１〜１０）を含む
ことを特徴とするブチルフタリドのソフトカプセル。 - ブチルフタリドと植物油の重量比が１：１〜８である
ことを特徴とする請求項１に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - ブチルフタリドと植物油の重量比が１：２〜５である
ことを特徴とする請求項２に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - ブチルフタリドと植物油の重量比が１：３．５である
ことを特徴とする請求項３に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - 植物油は、ゴマ油、トウモロコシ油、落花生油、大豆油、アーモンド油、桃仁油、綿実油、ヒマワリ油、オリーブ油及びそれらの混合物からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - ブチルフタリドは、ラセミ化合物のブチルフタリド、左旋性ブチルフタリド及び右旋性ブチルフタリドからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - 薬剤を含有する油は、酸化防止剤として、薬剤を含有する油の重量に対して０〜０．２％のジブチルヒドロキシトルエンを更に含む
ことを特徴とする請求項１に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - カプセル壁材料は、カプセル壁マトリックス、可塑剤及び水（重量比１：０．２〜０．４：０．８〜１．３）を含む
ことを特徴とする請求項１に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - カプセル壁マトリックスは、ゼラチン、アラビアゴム及びゼラチンとアラビアゴムの混合物からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項８に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - 可塑剤は、グリセリン、ソルビトール及びグリセリンとソルビトールの混合物からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項８に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。 - カプセル壁材料は防腐剤を更に含む
ことを特徴とする請求項８に記載のブチルフタリドのソフトカプセル。
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