CN117717528A - 复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片及其制备方法和应用 - Google Patents
复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片及其制备方法和应用。该复方舌下片，包含主药，所述主药中各组分的重量份数为：氢溴酸东莨菪碱0.3和阿莫达非尼50。其制备方法为：按重量配比称取主药和辅料，充分研磨分散并混匀，压片，即得舌下片。制备工艺简便，生产成本低，利于工业化生产。本发明舌下片，辅料种类少，含药量较高，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下给药；并且服用时无需用水，置于舌下含化，服用方便，口感好，具有起效迅速、服用方便和生物利用度高的特点，降低抗晕动药物的副作用，显著提高精神状态。
Description
技术领域：
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一类用于治疗晕动症，主要通过舌下粘膜吸收迅速起效的复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片及其制备方法。
背景技术
海上长远航作业时晕动症(motion sickness，MS)是常见病症之一，严重影响作业。晕动症，即晕车病、晕船病、晕机病和由于各种原因引起的摇摆、颠簸、旋转、加速运动等所致疾病的统称，主要症状有头晕、恶心、呕吐、面色苍白，症状严重者甚至出现心律不齐、虚脱、休克等情况。长远航作业时晕动症引起疲劳和情绪低落，生存意志淡化，严重者甚至会出现心律不齐、虚脱、休克等情况。然而这种疾病目前还没有彻底治愈的办法，但选择有效的抗晕动药物能够很好的减少症状、缓解痛苦。对于提高工作效率具有重要意义。
目前临床上晕动症防治药物主要有抗胆碱药(苯环壬酯、东莨菪碱)和抗组胺药(异丙嗪、茶苯海明、苯海拉明)。因抗胆碱药和抗组胺药都有中枢抑制作用，所以两者都会引起嗜睡、眩晕等不良反应。东莨菪碱可以在72h内加快适应，但会引起嗜睡、视力模糊的不良反应。茶苯海明可以减轻晕动症状，但会引起嗜睡不良反应。因此，研发中枢抑制作用低的抗晕动防治药物对保证日常作业，提高工作效率具有重要意义。
复方制剂具有增强药物疗效、降低毒副作用的作用。美军最新版海上指南中，东莨菪碱作为抗晕动药物之一具有良好的抗晕动作用。
阿莫达非尼(armodafinil)是外消旋的药物莫达非尼中具有活性成分的的(-)-(R)-对映异构物。阿莫达非尼和新型中枢兴奋药物莫达非尼在临床前研究中显示类似的药理学性质，能有效兴奋中枢神经，特别是处于抑制状态的中枢神经。阿莫达非尼疗效更为显著，副作用更少，2007年获得美国FDA的批准，用于治疗与莫达非尼相同的适应症。我们将东莨菪碱和阿莫达非尼组成复方，探索复方的抗晕动作用。阿莫达非尼的结构式如下：
本复方制剂为舌下片，比普通片剂有优势。普通片剂发挥疗效较慢，影响药效的及时发挥，我们将复方制成快速发挥药效的舌下片，能够满足起效快的要求，同时有服用方便、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点。更关键的是，我们首次将氢溴酸东莨菪碱和阿莫达非尼两药联用，增强药效、降低毒副作用，因此有望为晕船的预防和治疗提供新的选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种便于口服的复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片。该复方舌下片服用简便，崩解迅速、不需水直接吞服、吸收快、方便晕动症患者服用。
本发明提供一种复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片，包含主药，所述主药包括氢溴酸东莨菪碱和阿莫达非尼，所述氢溴酸东莨菪碱与阿莫达非尼的质量比例为0.3：50。
进一步地，每1000片舌下片中，氢溴酸东莨菪碱0.3g，阿莫达非尼50g。
进一步地，本发明提供的舌下片还包含辅料，辅料为药物制剂中可接受的辅料；进一步地，所述辅料选用微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、甘露醇、乳糖和微粉硅胶中的至少一种，所述主药与辅料的重量比例为64～74：26～36；进一步地，辅料中各组分的重量份数为：甘露醇5-10份、微晶纤维素5-15份、羧甲基淀粉钠5份、乳糖5份和微粉硅胶0.5-1份。
优选地，所述乳糖为一水直压乳糖。
本发明还提供一种复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量配比称取主药和辅料；
(2)将步骤(1)称取的主药和辅料充分研磨分散并混匀，压片，即得舌下片。
进一步地，所述步骤(2)中，主药为氢溴酸东莨菪碱和阿莫达非尼，辅料为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、甘露醇、乳糖和微粉硅胶，取氢溴酸东莨菪碱、阿莫达非尼、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与乳糖按照等量递加的方式混合均匀制得混合粉，将混合粉再加入甘露醇，混合均匀后，加入辅料微粉硅胶，压片，即得舌下片。
进一步地，所述步骤(1)中，辅料100目过筛后按重量配比称取主药和辅料。
优选地，所述步骤(2)中压片为粉末直压。
本发明还提供一种复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片用作制备抗晕动症药物的用途。
本发明舌下片，辅料种类少，含药量较高，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下给药：另外，本发明原辅料配伍后，无需采用特殊分散技术处理，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。阿莫达非尼是莫达非尼的左旋对映异构体，具有比莫达非尼更显著的中枢兴奋作用，具有更少的副作用，且将东莨菪碱与阿莫达非尼组成复方，在发挥东莨菪碱抗晕动症作用的同时，利用阿莫达非尼降低其副作用带来的影响。本发明利用舌下粘膜未角质化，毛细血管丰富，血流快的特点，针对普通片剂经胃肠道给药起效慢，而且有首过效应，肌内注射相对麻烦的不足，将氢溴酸东莨菪碱和阿莫达非尼制备成复方舌下片，可使其通过舌下粘膜吸收，通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，起效迅速，保证疗效。并且服用时无需用水，置于舌下含化，服用方便，口感好。具有起效迅速、服用方便和生物利用度高的特点，降低抗晕动药物的副作用，显著提高精神状态。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述辅料如无特别说明均能从公开商业途径获得。本发明主药阿莫达非尼为自主合成，纯度为98％。
实施例1、制备复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片
【处方组成】
表1
其中，主药阿莫达非尼的纯度为98％。
【制备方法】
将主药氢溴酸东莨菪碱、阿莫达非尼与过100目筛的辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖按照等量递加的方式混合均匀，所得混粉再加入甘露醇，混合均匀后，加入微粉硅胶，压片，即得复方舌下片。
实施例2、制备复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片
【处方组成】
表2
其中，主药阿莫达非尼的纯度为98％。
【制备方法】
将主药氢溴酸东莨菪碱、阿莫达非尼与过100目筛的辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖按照等量递加的方式混合均匀，所得混粉再加入甘露醇，混合均匀后，加入微粉硅胶，压片，即得复方舌下片。
实施例3、制备复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片
【处方组成】
表3
其中，主药阿莫达非尼的纯度为98％。
【制备方法】
将主药氢溴酸东莨菪碱、阿莫达非尼与过100目筛的辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖按照等量递加的方式混合均匀，所得混粉再加入甘露醇，混合均匀后，加入微粉硅胶，压片，即得复方舌下片。
实施例4、制备复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片
【处方组成】
表4
其中，主药阿莫达非尼的纯度为98％。
【制备方法】
将主药氢溴酸东莨菪碱、阿莫达非尼与过100目筛的辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖按照等量递加的方式混合均匀，所得混粉再加入甘露醇，混合均匀后，加入微粉硅胶，压片，即得复方舌下片。
实施例5、制备复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片
【处方组成】
表5
其中，主药阿莫达非尼的纯度为98％。
【制备方法】
将主药氢溴酸东莨菪碱、阿莫达非尼与过100目筛的辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖按照等量递加的方式混合均匀，所得混粉再加入甘露醇，混合均匀后，加入微粉硅胶，压片，即得复方舌下片。
实施例6、复方舌下片的效果评价
本发明中对复方舌下片的可压性、崩解时限、溶出度的检测方法如下：
【可压性评价】
将实施例中的复方舌下片置SY-3D型片剂四用测定仪中测定。
表6复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片可压性评价结果
实验结果得出，实施例1-5的可压性均较好。
【崩解时限】
参照《中国药典》2020年版第四部通则<0921：崩解时限检测方法>测定。取相应批次舌下片6片，将SY-3D型片剂四用测定仪开机预热，待水温保持在37±1℃，将舌下片依次放入吊篮中，启动崩解仪进行检查，同时开始计时，5min时，观察筛网以上的残留物，6片应全部崩解并通过筛网，如有1片以上未通过筛网，则另取6片复试，如仍有1片以上未通过筛网，即判定为不符合规定。复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片崩解情况：
表7
实验结果得出，实施例1-5的崩解时间均在5min内，均符合舌下片的特点，可达到在规定时限内崩解的效果。
【溶出度】
取相应批次舌下片6片，参照2020年版《中国药典》(四部)通则0931中溶出度与释放度测定法，第一法(篮法)来测定。将RCZ-6C3型药物溶出度仪开机预热，待水温保持在37±1℃，以100ml水为溶出介质，将舌下片依次放入转篮中，转速为100r/min，分别5、15、20min取样1ml(同时补充同温等量介质)，用0.45μm微孔滤膜过滤，液相色谱仪进样，记录色谱图；另精密称取对照品(阿莫达非尼50mg，氢溴酸东莨菪碱0.3mg)，置100ml容量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。一般认为，当药物15min累积溶出度＞85％时，可认为剂型为速释制剂，药物可快速起效。
表8
【抗晕动效果研究】
1.实验方法：70只C57小鼠(20±2g)随机分为7组，每组10只，即空白对照组、模型组对照组、氢溴酸东莨菪碱组(0.039mg/kg)、阿莫达非尼组(6.500mg/kg)、复方低剂量组(0.0195+3.500mg/kg)、复方中剂量组(0.039+6.500mg/kg)、复方高剂量组(0.078+13.000mg/kg)，以生理盐水为溶剂，配制成对应浓度的两主药混合溶液，给予灌胃给药，观察小鼠精神状态，考察MS(motion sickness)评分。其中，空白对照组不进行旋转刺激，其余6组给予旋转刺激。氢溴酸东莨菪碱和阿莫达非尼用于C57小鼠的剂量如下表所示。
表9
方法：1)旋转刺激：采用的装置为原动力双轴旋转刺激器(根据Crampton等的报道仿制而成)。实验时将动物无束缚地放入旋转装置的笼内，绕水平轴旋转。顺时针加速、减速与逆时针加速、减速交替进行，加速时向7.5s,减速时向2.5s。即20s 1个周期。加速时的加速度为16°/s2，减速时的加速度为负值即48°/s2，旋转幅度700°，时间10s。旋转刺激持续45min。
2)晕动症评分：小鼠在旋转刺激结束后的5min内对组内所有大小便，颤抖，立毛行为进行统计，从而判定小鼠的眩晕程度。评分以小鼠旋转受刺激后排出的粪便数为基础值，再加上其余的观察指标如立毛，颤抖以及小便的有无，计分方法下表。
表10晕动病评分标准
2.抗晕动效果比较
表11
试验结果表明：本发明复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片制剂可有效缓解大鼠晕动。统计学分析表明，复方低剂量组与高剂量组的抗晕动效果无显著差异，故可选用复方中剂量组制备本舌下片。另外实验观察到，氢溴酸东莨菪碱：阿莫达非尼合用的配比为0.3mg：50mg，该配比下动物不出现嗜睡现象并且阿莫达非尼使用的剂量较小。
综上所述，经过筛选本发明的舌下片，辅料种类少，崩解速度快，溶出效果好，抗晕动效果明显，可有效用于口腔/舌下给药。本发明提供了一种新型的复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片制剂。
Claims (10)
1.一种复方氢溴酸东莨菪碱阿莫达非尼舌下片，包含主药，其特征在于，所述主药包括氢溴酸东莨菪碱和阿莫达非尼，所述氢溴酸东莨菪碱与阿莫达非尼的质量比例为0.3：50。
2.如权利要求1所述的舌下片，其特征在于，每1000片舌下片中，氢溴酸东莨菪碱0.3g，阿莫达非尼50g。
3.如权利要求1所述的舌下片，其特征在于，还包含辅料，所述辅料选用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、甘露醇、乳糖和微粉硅胶中的至少一种，所述主药与辅料的重量比例为64～74：26～36。
4.如权利要求3所述的舌下片，其特征在于，所述辅料中各组分的重量份数为：甘露醇5-10份、微晶纤维素5-15份、羧甲基淀粉钠5份、乳糖5份和微粉硅胶0.5-1份。
5.如权利要求4所述的舌下片，其特征在于，所述乳糖为一水直压乳糖。
6.一种如权利要求3～5任一项所述的舌下片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按重量配比称取主药和辅料；
(2)将步骤(1)称取的主药和辅料充分研磨分散并混匀，压片，即得舌下片。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，主药为氢溴酸东莨菪碱和阿莫达非尼，辅料为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、甘露醇、乳糖和微粉硅胶，取氢溴酸东莨菪碱、阿莫达非尼、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与乳糖按照等量递加的方式混合均匀制得混合粉，将混合粉再加入甘露醇，混合均匀后，加入辅料微粉硅胶，压片，即得舌下片。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，辅料100目过筛后按重量配比称取主药和辅料。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中压片为粉末直压。
10.权利要求1～5任一项所述的舌下片用作制备抗晕动症药物的用途。
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