CN117677379A - 软胶囊 - Google Patents

Abstract

本文提供了软胶囊，其可与包含高醇含量的填充组合物一起使用。该软胶囊包含壳组合物，该壳组合物包含成膜聚合物和增塑剂。该填充组合物包含至少约20wt.％的醇。在环境条件储存30天、90天、6个月、9个月或12个月后，软胶囊具有小于约10％的重量损失变化。

Description

软胶囊

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年7月6日提交的美国临时申请号63/218,579的优先权，其全部内容通过引用整体并入。

技术领域

本发明涉及用于封装包含醇的填充组合物的软胶囊。更具体地，本发明涉及用于封装包含例如至少约20wt.％醇的填充组合物的软胶囊。

背景技术

醇是各种药物产品和个人护理产品(例如消毒剂)中的常见成分。在药物产品中，乙醇通常用于溶解活性药物成分并提高药物产品的生物利用度。在个人护理产品中，醇通常用作手部消毒剂凝胶中的消毒剂。

制备药物产品和个人护理产品的剂型有很多。软明胶胶囊(称为液体凝胶或软胶囊)是独特的药物递送系统，其与传统剂型(例如片剂、硬明胶胶囊和液体)相比具有明显的优势。软胶囊是密封的一体式胶囊，通常具有液体或半固体填充物。软胶囊通常包含两种主要组分：壳组合物和填充组合物。示例性的壳组合物可包含成膜聚合物，例如明胶。填充组合物可以包含多种媒介物并且可以是例如溶液或悬浮液。

通常，软胶囊利用醇来溶解药物产品。已发现在软胶囊的填充组合物中含有醇对于制备适合商业化的稳定产品具有挑战性。最近，由于持续蔓延的COVID-19大流行病，对一次性使用的基于醇的手部消毒剂的需求量很大。目前的一次性使用剂量的手部消毒剂采用塑料或塑料/铝复合膜袋包装，以防止醇流失。然而，这些包装材料由于它们是不可生物降解的而具有环境担忧。本领域持续需要适合于含有醇的填充组合物的软胶囊以及用于基于醇的产品的环境友好且可接受的包装。

发明目的和内容

本发明某些实施方案的目的是提供包含填充组合物的软胶囊，该填充组合物包含醇。

本发明某些实施方案的目的是提供包含填充组合物的软胶囊，该填充组合物包含溶解在醇中的活性剂。

本发明某些实施方案的目的是提供包含填充组合物的软胶囊，该填充组合物包含消毒剂(例如，手部消毒剂)。

本发明某些实施方案的目的是提供制备本文公开的软胶囊的方法。

本发明某些实施方案的目的是提供用本文公开的软胶囊治疗疾病或病症的方法。

本发明某些实施方案的目的是提供用本文公开的软胶囊的填充组合物消毒表面(例如身体表面)的方法。

本发明的一个或多个上述目的以及其他目的可以通过本发明的某些实施方案来实现。

在某些实施方案中，本发明涉及软胶囊，其包含壳(包含成膜聚合物和增塑剂)以及填充组合物(包含至少约20wt.％醇)。

在某些实施方案中，本发明涉及软胶囊，其包含壳(包含成膜聚合物和增塑剂)以及填充组合物(包含至少约20wt.％醇)，其中在环境条件储存30天、90天、6个月、9个月或12个月后，软胶囊具有小于约10％的重量损失变化。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者或患者施用包含本文公开的活性剂的软胶囊。

在某些实施方案中，本发明涉及制备本文公开的软胶囊的方法，其包括将包含至少约20wt.％醇的填充组合物封装在包含成膜聚合物和增塑剂的壳中。

在某些实施方案中，本发明涉及消毒表面的方法，其包括从本文公开的软胶囊中分配醇组合物并将该组合物应用至表面。

附图简述

本发明在附图的图中以示例的方式而非限制的方式进行说明。

图1是说明实施例5的重量损失结果的图表。

发明详述

下面阐述的详细描述仅旨在作为本发明当前优选实施方案的描述，而不旨在代表可构造或利用本发明的唯一形式。该描述结合说明的实施方案阐述了实施本发明的功能、方式和方法。然而，应当理解，相同或等同的功能和特征可以通过也旨在包含在权利要求的精神和范围内的不同实施方案来实现。

如本文所用，除非上下文另有明确指示，单数形式“一个”和“所述”包括复数引用。因此，例如，提及“活性药物成分”包括单一活性药物成分以及两个或更多个不同的活性药物成分的混合物，并且提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两个或更多个不同的赋形剂的混合物等。

如本文所用，术语“约”与测量的量相关，是指本领域技术人员在进行测量和采取与测量目标和测量设备精度相称的谨慎程度时所期望的该测量的量的标准变化。在某些实施方案中，术语“约”包括所列举的数字±5％，这使得“约10”将包括9.5至10.5。

除非本文另有说明，否则本文中对值的范围的列举仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值被并入说明书中，就好像其在本文中被单独列举一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾。

本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在阐明某些材料和方法，并且不对范围造成限制。说明书中的任何语言均不应被解释为指示任何未要求保护的元素对于所公开的材料和方法的实践是必需的。

如本文所用，术语“活性剂”、“活性成分”、“活性药物成分”、“API”和“药物”是指旨在产生治疗、预防或其他预期效果的任何材料，无论是否经政府机构批准用于此目的。关于具体试剂的这些术语包括所有药物活性剂、其所有药学上可接受的盐、复合物、立体异构体、结晶形式、共晶、醚、酯、水合物、溶剂化物及其混合物，其中该形式具有药物活性。

如本文所用，“壳”或“壳组合物”是指封装填充材料的软胶囊的壳。

如本文所用，“填充材料”或“填充物”是指被壳封装的组合物。

如本文所用，“环境条件”是指15.0℃(59°F)至30.0℃(86°F)的温度范围和20％至50％的相对湿度范围。

在某些实施方案中，本发明涉及可与具有高醇含量(例如，大于约20％)的填充物一起使用的软胶囊。在某些实施方案中，软胶囊可以是球形、卵形、长方形或扭转形(twist-off)。在某些实施方案中，在环境条件储存30天、90天、6个月、9个月或12个月后，软胶囊具有小于约10％的重量损失变化。

在一些实施方案中，壳可包含成膜聚合物和任选的增塑剂。成膜聚合物可以是动物源聚合物、非动物源聚合物或其组合。动物源聚合物可包括明胶。壳组合物中的明胶可包括但不限于单独或组合使用的A型明胶、B型明胶、兽皮明胶、鱼明胶、猪明胶和/或骨明胶。在一个实施方案中，明胶是A型中等至高的Bloom明胶。在一个实施方案中，明胶是B型中等至高的Bloom明胶。中等Bloom是指当Bloom为约70克至约160克时的明胶。高Bloom是指当Bloom为约175克或以上，或约175克至约300克时的明胶。在一个实施方案中，明胶是250Bloom明胶。在另一个实施方案中，只有一种类型的明胶。在又另一个实施方案中，明胶是至少两种类型的明胶的组合。非动物源聚合物可包括角叉菜胶。

增塑剂可以是甘油、丙三醇、山梨醇、聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯或其组合。其他合适的增塑剂可以包括但不限于糖醇增塑剂，例如异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、阿东糖醇、卫矛醇、季戊四醇或甘露糖醇；或多元醇增塑剂，例如双甘油、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、二丙二醇、高达10,000MW的聚乙二醇、新戊二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、三羟甲基丙烷、聚醚多元醇、乙醇胺；及其混合物。其他示例性增塑剂还可以包括但不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、有机小分子、具有脂族羟基的低分子量多元醇、酯型增塑剂、二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、柠檬酸酯型增塑剂和三醋精。此类增塑剂可包括1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、山梨醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯，及其混合物。

壳还可以包括另外的组分。另外的组分可包括增稠剂、缓冲剂、水或其组合。壳可以进一步包含普鲁兰多糖。

在壳组合物中，可以以约35wt.％至约75wt.％的量包含明胶。在一些实施方案中，可以以约40wt.％至约70wt.％、约45wt.％至约65wt.％、或约50wt.％至约60wt.％的量包含明胶。在一些实施方案中，可以以至少约30wt.％、至少约35wt.％、至少约40wt.％、至少约45wt.％、至少约50wt.％、至少约55wt.％、至少约60wt.％、至少约65wt.％、至少约70wt.％或至少约75wt.％的量包含明胶。

在壳组合物中，可以以约5wt.％至约35wt.％、或约5wt.％至约25wt.％、或约10wt.％至约30wt.％、或约15wt.％至约25wt.％、或约18wt.％至35wt.％、或约20wt.％至约30wt.％的量包含山梨糖醇溶液或山梨糖醇失水山梨糖醇溶液、85/70/00或Sorbitol />甘油(例如无水甘油)也可以以约10wt.％至约40wt.％、或约15wt.％至约40wt.％、或约10wt.％至约20wt.％、或约10wt.％至约30wt.％、或约15wt.％至约30wt.％，或约15wt.％至约25wt.％的量存在于壳组合物中。海藻酸钠也可以以约1wt.％至约10wt.％、或约2wt.％至约9wt.％、或约3wt.％至约8wt.％、或约4wt.％至约7wt.％、或约5wt.％至约6wt.％的量包含在壳组合物中。壳组合物还可以以约8wt.％至约25wt.％、或约8wt.％至约20wt.％、或约10wt.％至约20wt.％、或约12wt.％至约20wt.％，或约10wt.％至约15wt.％的量包含纯化水。

在一些实施方案中，在壳组合物中山梨糖醇溶液或山梨糖醇失水山梨糖醇溶液的量可以是至少约5wt.％、至少约10wt.％、至少约15wt.％、至少约20wt.％、至少约25wt.％、至少约30wt.％、或至少约35wt.％。在一些实施方案中，在壳组合物中甘油(例如无水甘油)的量可以是至少约10wt.％、至少约15wt.％、至少约20wt.％、至少约25wt.％、至少约30wt.％、至少约35wt.％、或至少约40wt.％。在一些实施方案中，海藻酸钠的量可以以至少约1wt.％、至少约2wt.％、至少约3wt.％、至少约4wt.％、至少约5wt.％、至少约6wt.％、至少约7wt.％、至少约8wt.％、至少约9wt.％或至少约10wt.％的量包含在壳组合物中。在一些实施方案中，纯化水的量可以是至少约8wt.％、至少约10wt.％、至少约13wt.％、至少约15wt.％、至少约18wt.％、至少约20wt.％、至少约22.5wt.％或至少约25wt.％。

增稠剂/成膜剂可以是淀粉、淀粉衍生物或改性淀粉。淀粉或淀粉衍生物可以是羟丙基化的木薯淀粉、羟丙基化的玉米淀粉、马铃薯淀粉或预胶化的改性玉米淀粉。改性淀粉包括如羟丙基化的淀粉、酸稀释淀粉等的这些淀粉。一般来说，改性淀粉是通过对淀粉进行化学处理而制备的产品，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉以及其他淀粉衍生物。

缓冲剂和/或碱化剂可以是但不限于氢氧化铵、氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸钠、磷酸三钠和/或磷酸二钠。在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸二钠。

在一些实施方案中，软胶囊的填充组合物包含至少约20wt.％醇、至少约30wt.％醇、至少约40wt.％醇、至少约50wt.％醇、至少约60wt.％醇、或至少约75wt.％醇。在一些实施方案中，所包含的醇的量为约20wt.％至约75wt.％、约25wt.％至约70wt.％、约30wt.％至约65wt.％、约35wt.％至约60wt.％、约40wt.％至约55wt.％或约45wt.％至约50wt.％，或其中的任何范围或子范围。

在填充组合物中的醇可以是乙醇(ethanol)、乙基醇(ethyl alcohol)或异丙醇。在一些实施方案中，乙醇可以是乙醇40％、乙醇50％(100Proof)、乙醇60％、乙醇65％、乙醇70％、乙醇75％、乙醇80％或乙醇100％(200Proof)。在一些实施方案中，乙醇可以是乙醇70％、乙醇75％、乙醇80％、乙醇85％或乙醇90％。在一些实施方案中，异丙醇可以是异丙醇60％、异丙醇65％、异丙醇70％、异丙醇75％、异丙醇80％或异丙醇85％。

软胶囊组合物的填充组合物可以进一步包含另外的成分。这些另外的成分可以是水、丙烯酸酯共聚物、黄原胶、卡波姆(Carbomer)、甘油、丁二醇、氨甲基丙醇、库拉索(barbaensis)芦荟叶提取物、活性药物成分或其组合。

在某些实施方案中，本发明涉及软胶囊，其包含壳，该壳包含成膜聚合物和增塑剂，以及填充组合物，该填充组合物包含至少约20wt.％醇，其中在环境条件储存30天、90天、6个月、9个月或12个月后，软胶囊具有小于约10％的重量损失变化。

在本发明的某些实施方案中，在环境条件储存30天后，软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

在本发明的某些实施方案中，在环境条件储存2个月后，软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

在本发明的某些实施方案中，在环境条件储存6个月后，软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

在本发明的某些实施方案中，在环境条件储存9个月后，软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

在本发明的某些实施方案中，在环境条件储存12个月后，软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

在本发明的某些实施方案中，在环境条件的储存是在密闭容器中。

在本发明的其他实施方案中，在环境条件的储存是在开放容器中。

在本发明的某些实施方案中，成膜聚合物包括动物源聚合物或非动物源聚合物。

在本发明的某些实施方案中，动物源聚合物包括明胶。

在本发明的某些实施方案中，非动物源聚合物包括海藻酸盐、角叉菜胶、普鲁兰多糖或其组合。

在本发明的某些实施方案中，醇包括乙醇、异丙醇或其组合。

在本发明的某些实施方案中，壳进一步包含增稠剂。

在本发明的某些实施方案中，壳进一步包含缓冲剂。

在本发明的某些实施方案中，壳进一步包含胶凝盐。在某些实施方案中，胶凝盐可以是氯化钙、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠、乙酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钠或磷酸钾。

在本发明的某些实施方案中，壳进一步包含水。

在本发明的某些实施方案中，增塑剂包括甘油、山梨醇、聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯或其组合。

在本发明的某些实施方案中，壳进一步包含普鲁兰多糖。

在本发明的某些实施方案中，增稠剂/成膜剂包含淀粉或淀粉衍生物。

在本发明的某些实施方案中，缓冲剂包含磷酸钠。

在本发明的某些实施方案中，壳含有约0.1克的填充组合物至约2克的填充组合物。在其他实施方案中，壳可含有约0.1克至约1.75克、或0.25克至约1.5克、或约0.5克至约1.25克、或约0.75克至约1克的填充组合物。在一些实施方案中，壳可含有至少约0.1克的填充组合物、至少约0.25克的填充组合物、至少约0.5克的填充组合物、至少约0.75克的填充组合物、至少约1克的填充组合物、至少约1.25克的填充组合物、至少约1.5克的填充组合物、至少约1.75克的填充组合物或至少约2克的填充组合物。

在本发明的某些实施方案中，填充组合物进一步包含水、丙烯酸酯共聚物、黄原胶、甘油、丁二醇、氨甲基丙醇、库拉索芦荟叶提取物或其组合。

在本发明的某些实施方案中，在3个月、6个月或12个月后，所述软胶囊具有小于约10％的重量损失变化。在本发明的一些实施方案中，在1个月、2个月、3个月、6个月、9个月或12个月后，软胶囊具有小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

在本发明的某些实施方案中，软胶囊可以是球形、卵形、长方形或扭转形。

在本发明的某些实施方案中，软胶囊进一步包含活性剂。

在本发明的某些实施方案中，活性剂溶解在醇中。

在本发明的某些实施方案中，基于在USP装置II中用桨以50rpm的速度在pH 1.2缓冲液中进行的崩解测试，胶囊在胃环境中在小于约60分钟、小于约45分钟、小于约30分钟、小于约20分钟、小于约10分钟或小于约5分钟内崩解。

在本发明的某些实施方案中，基于在约37℃±2℃的1000mL烧杯中的篮支架组装NT-40H模型装置中进行的崩解测试，胶囊在碱性介质中在至少约一小时、至少约两小时、至少约三小时、至少约四小时或至少约五小时内崩解。

在本发明的某些实施方案中，壳包含肠溶材料。

在本发明的某些实施方案中，基于在USP装置II中用桨以50rpm的速度在0.1N HCl(任选地与胃蛋白酶一起)中或在模拟胃液中进行的溶解/崩解测试，胶囊在酸性介质中在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约一小时、至少约两小时、至少约三小时、至少约四小时或至少约五小时内溶解/崩解。

在本发明的某些实施方案中，基于在USP装置II中用桨以50rpm的速度在pH 6.8磷酸盐缓冲液(任选地与胰酶一起)中或在模拟胃液中进行的溶解/崩解测试，胶囊在肠道环境中在至少约10分钟后、至少约15分钟后、至少约20分钟后、至少约25分钟后、至少约30分钟后、至少约35分钟后、至少约40分钟后溶解/崩解，或从约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟或约30分钟中的任一个上至约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约75分钟或约90分钟中的任一个溶解/崩解。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者或患者施用本文公开的软胶囊。

在某些实施方案中，本发明涉及制备本文公开的软胶囊的方法，其包括将包含至少约20wt.％醇的填充组合物封装在包含成膜聚合物和增塑剂的壳中。

在某些实施方案中，本发明涉及消毒表面的方法，其包括从本文公开的软胶囊中分配醇组合物并将该组合物应用至表面。

在某些实施方案中，表面是受试者的皮肤(例如，在一只或多只手上)。

在某些实施方案中，表面是在非生命物体(例如，柜台表面)上。

替代实施方案

在某些实施方案中，壳包含在小于约5.5、小于约5.0、小于约4.5或小于约4.0的pH溶解的pH依赖性聚合物。

在某些实施方案中，pH依赖性聚合物是丙烯酸类聚合物或纤维素聚合物。

在某些实施方案中，pH依赖性聚合物是丙烯酸类聚合物，例如氨基甲基丙烯酸酯共聚物。

在某些实施方案中，壳组合物包含约1％至约90％、约2％至约60％、约5％至约50％、约10％至约40％或约15％至约35％的量(w/w)的pH依赖性聚合物。在其他实施方案中，壳组合物可包含至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％，至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或至少约90％，或其中的任何子范围或单一浓度值的量(w/w)的pH依赖性聚合物，所有wt.％均基于壳组合物的总重量。

在某些实施方案中，壳组合物包含约5％至约75％、约10％至约60％、约15％至约50％或约20％至约40％的量(w/w)的明胶。在一些实施方案中，壳组合物可包含至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％或至少约75％，或其中的任何子范围或单一浓度值的量(w/w)的明胶，所有wt.％均基于壳组合物的总重量。

在某些实施方案中，壳组合物进一步包含增溶剂，例如有机酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、延胡索酸、马来酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、肉桂酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、没食子酸或甲苯甲酸。在具体的实施方案中，有机酸是乳酸。

在某些实施方案中，壳组合物包含约0.0001％至约1％、约0.001％至约0.5％、或约0.005％或约0.1％的量(w/w)的增溶剂。在一些实施方案中，壳组合物可包含约0.01％至约0.5％、约0.1％至约1％、或其中的任何范围或值的量(w/w)的增溶剂。在一些实施方案中，壳组合物可包含至少约0.0001％、至少约0.001％、至少约0.005％、至少约0.01％、至少约0.05％、至少约0.1％、至少约0.2％、至少约0.3％、至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％、至少约0.7％、至少约0.8％、至少约0.9％或至少约1％，或其中的任何子范围或单一浓度值的量的增溶剂，所有wt.％均基于壳组合物的总重量。

在某些实施方案中，壳组合物进一步包含增塑剂，例如该增塑剂的量(w/w)为约0.1wt％至约50wt％、约5％至约45％、约10％至约40％或约15％至约35％。在一些实施方案中，壳组合物可包含至少约0.1wt％、至少约1wt％、至少约2.5wt％、至少约5wt％、至少约10wt％、至少约15wt％、至少约20wt％、至少约25wt％、至少约30wt％、至少约35wt％、至少约40wt％、至少约45wt％，至少约50wt％，或其中的任何子范围或单一浓度值的量的增塑剂，所有wt.％均基于壳组合物的总重量。

在某些实施方案中，增塑剂选自甘油、丙三醇、山梨糖醇溶液、山梨糖醇失水山梨糖醇溶液或其组合。

在某些实施方案中，明胶选自A型明胶、B型明胶或其混合物。

在某些实施方案中，明胶选自由鱼明胶、兽皮明胶、骨明胶或其混合物组成的组。

在某些实施方案中，液体介质是水、多元醇、二醇、醇或其组合。多元醇可以是甘油；二醇可以是聚乙二醇并且醇可以是乙醇。

在某些实施方案中，填充组合物包含至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的量的醇。在某些实施方案中，填充组合物包含20％至50％、约50％至约70％或约70％至约95％的量的醇。

在某些实施方案中，基于在USP装置II中用桨以50rpm的速度在pH 1.2缓冲液中进行的崩解测试，胶囊在胃环境中在小于约60分钟、小于约45分钟、小于约30分钟、小于约20分钟、小于约10分钟或小于约5分钟内崩解。

在某些实施方案中，基于在约37℃±2℃的1000mL烧杯中的篮支架组装NT-40H模型装置中进行的崩解测试，胶囊在碱性介质中在至少约一小时、至少约两小时、至少约三小时、至少约四小时或至少约五小时内崩解。

合适的填充材料可包含另外的填充组分，例如调味剂、甜味剂、着色剂和填充剂或其他药学上可接受的赋形剂或添加剂，例如合成染料和矿物质氧化物。

在一些实施方案中，根据本公开的在剂型内的填充材料(含或不含活性剂)具有大于约3的pH。例如，填充材料的pH大于约3、大于约4、大于约5、大于约6、大于约7、大于约8、大于约9、或约4至约14、约4至约6、约5至约7、约6至约8、约7至约9、约8至约10、约9至约11、约10至约12、约11至约13、约12至约14、约10至约14、约10至约13、约10至约12，或在这些范围内的任何单独的pH或子范围。

在一个实施方案中，壳组合物中的明胶可包括单独或组合使用的A型明胶、B型明胶、兽皮或皮明胶和/或骨明胶。在一个实施方案中，明胶是250Bloom明胶。在另一个实施方案中，只有一种类型的明胶。在又另一个实施方案中，明胶是至少两种类型的明胶的组合。在一个实施方案中，壳组合物中明胶的量为约5wt.％至约90wt.％、约10wt.％至约80wt.％、约20wt.％至约80wt.％、约40wt.％至约80wt.％、或从约45wt.％至约75wt.％、或从约50wt.％至约70wt.％。在一些实施方案中，明胶的量可以是至少约5wt％、至少约10wt％、至少约15wt％、至少约20wt％、至少约25wt％、至少约30wt％、至少约35wt％、至少约40wt％、至少约45wt％、至少约50wt％、至少约55wt％、至少约60wt％、至少约65wt％、至少约70wt％、至少约75wt％、至少约80wt％、至少约85wt％、或至少约90wt％或其中的任何子范围或单一浓度值，所有重量wt.％均基于壳组合物的总重量。

在一个实施方案中，壳组合物可包含右旋糖。在一个实施方案中，在pH依赖性胶囊壳组合物中的右旋糖的量为约0.005wt.％或约0.01wt.％至约4wt.％、或从约0.1wt.％或约0.15wt.％至约3wt.％、或从约0.15wt.％或约0.2wt.％至约2wt.％、或从约0.1wt.％至约0.2wt.％。在一些实施方案中，pH依赖性胶囊壳组合物中的右旋糖的量可为至少约0.005wt.％、至少约0.01wt.％、至少约0.1wt.％、至少约0.15wt.％、至少约0.2wt.％、至少约0.5wt.％、至少约1wt.％、至少约2wt.％、至少约3wt.％或至少约4wt.％或其中的任何子范围或单一浓度值，所有wt.％均基于壳组合物的总重量。

在一个实施方案中，在壳组合物中的增塑剂可包括甘油、丙三醇、山梨糖醇溶液、山梨糖醇失水山梨糖醇溶液及其组合。其他合适的增塑剂可以包括但不限于糖醇增塑剂，例如异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、阿东糖醇、卫矛醇、季戊四醇或甘露糖醇；或多元醇增塑剂，例如双甘油、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、二丙二醇、高达10,000MW的聚乙二醇、新戊二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、三羟甲基丙烷、聚醚多元醇、乙醇胺；及其混合物。其他示例性增塑剂还可以包括但不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、有机小分子、具有脂族羟基的低分子量多元醇、酯型增塑剂、二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、柠檬酸酯型增塑剂和三醋精。此类增塑剂可包括1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯基乙二醇(styrene glycol)、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、山梨醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯，及其混合物。

在一个实施方案中，壳组合物中增塑剂的量为约0.1wt.％至约50wt.％、约15wt.％至约40wt.％、或从约20wt.％至约35wt.％、或从约25wt.％至约30wt.％。在一些实施方案中，增塑剂的量可为至少约0.1wt％、至少约1wt％、至少约5wt％、至少约10wt％、至少约15wt％、至少约20wt％、至少约25wt％、至少约30wt％、至少约35wt％、至少约40wt％、至少约45wt％、或至少约50wt％或其中的任何子范围或单一浓度值，所有wt.％均基于壳组合物的总重量。

在一个实施方案中，壳组合物可以任选地包含另外的试剂，例如着色剂、调味剂、甜味剂、填充剂、抗氧化剂、稀释剂、pH调节剂或其他药学上可接受的赋形剂或添加剂，例如合成染料和矿物质氧化物。

示例性的合适的着色剂可以包括但不限于颜料，例如白色、黑色、黄色、蓝色、绿色、粉色、红色、橙色、紫色、靛蓝色和棕色。在具体实施方案中，剂型的颜色可以指示在其中含有的内容物(例如，一种或多种活性成分)。

示例性的合适的调味剂可以包括但不限于通常通过使用溶剂(例如乙醇或水)提取原材料(例如动物或植物材料)的一部分而获得的“风味提取物”；从花朵(blossoms)、果实、根部等或从全株植物中提取精油而获得的天然香精。

可以在剂型中的另外的示例性调味剂可以包括但不限于口气清新化合物如薄荷醇、绿薄荷和肉桂、咖啡豆、其他风味或香料如水果风味(例如樱桃、橙子、葡萄等)，特别是用于口腔卫生的那些，以及用于牙齿和口腔清洁的活性物，例如季铵碱。可以使用风味增强剂如酒石酸、柠檬酸、香草醛等来增强风味的效果。

示例性甜味剂可包括但不限于一种或多种人造甜味剂、一种或多种天然甜味剂或其组合。人造甜味剂包括例如安赛蜜及其各种盐例如钾盐(可作为获得)、阿力甜、阿斯巴甜(可作为/>和/>获得)、阿斯巴甜-安赛蜜的盐(可作为获得)、新橙皮苷二氢查耳酮、柚皮苷二氢查尔酮、二氢查尔酮化合物、纽甜、环拉酸钠(sodium cyclamate)、糖精及其各种盐例如钠盐(可作为Sweet'N/>获得)、甜叶菊、蔗糖的氯代衍生物例如三氯蔗糖(可作为/>和/>获得)和罗汉果甙。天然甜味剂包括例如葡萄糖、右旋糖、转化糖、果糖、蔗糖、甘草甜素；甘草酸单铵盐(以商品名/>销售)；甜叶菊(甜菊苷)、天然强化甜味剂例如罗汉果、多元醇例如山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇等。

填充材料的封装可以以任何常规方式完成。作为示例，可以使用旋转模封装机。

根据一个实施方案，pH依赖性软胶囊通过包括以下步骤的方法制备：(a)制备本文公开的填充材料，所述填充材料任选地包含至少一种药物活性成分；以及(b)将步骤(a)的填充材料封装在本文公开的壳组合物中。根据步骤(b)的封装方法可以进一步包括通过例如混合成膜聚合物和增塑剂来制备壳组合物的子步骤。

非动物成膜剂

在某些实施方案中，壳组合物包含非动物成膜剂，例如角叉菜胶、普鲁兰多糖、淀粉、预胶化的淀粉、黄原胶、琼脂、果胶、海藻酸盐、糖、糖衍生的醇、单糖、二糖、寡糖、纤维素衍生物、纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、绿坡缕石、膨润土、糊精、海藻酸盐、高岭土、卵磷脂、硅酸镁铝、卡波姆、卡波普(arbopol)、二氧化硅、凝胶多糖、红藻胶、白蛋白(例如鸡蛋或乳糖衍生的)、大豆蛋白、壳聚糖、愈创木胶(guaic gum)、罗望子籽多糖、葡甘露聚糖、甲壳素、普鲁兰(pluran)、菊粉、环糊精或其组合。

角叉菜胶可以是ι(iota)角叉菜胶、κ(kappa)角叉菜胶和λ(lambda)角叉菜胶中的至少一种。

淀粉可以是改性淀粉或天然淀粉、甘薯淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、羟丙基化的淀粉、羟烷基化的淀粉、酸处理淀粉、糊精、高直链非改性玉米淀粉、改性糯玉米淀粉、非颗粒淀粉、改性高直链玉米淀粉、预胶化的米粉及其组合。如本文和权利要求中所使用的，术语“改性淀粉”包括如羟丙基化的淀粉、酸稀释淀粉等的这些淀粉。一般而言，改性淀粉是通过对淀粉进行化学处理而制备的产品，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉以及其他淀粉衍生物。优选的是，改性淀粉被衍生化，其中侧链被亲水性或疏水性基团改性，从而形成在侧链之间具有强相互作用的更复杂的结构。

在某些实施方案中，非动物成膜剂在壳组合物中的量为例如约2wt.％至约20wt.％、约2wt.％至约15wt.％、约2wt.％至约40wt.％、约10wt.％至约80wt.％、或约15wt.％至约75wt.％、或约20wt.％至约70wt.％、或约25wt.％至约60wt.％、或约25wt.％至约45wt.％、或约20wt.％至约35wt.％、或约30wt.％至约40wt.％、或约32wt.％、或约35wt.％、或约38wt.％，或其中的任何子范围或单一浓度值，所有wt.％均基于壳组合物的总重量。在一些实施方案中，非动物成膜剂在壳组合物中的量为至少约2wt％、至少约5wt％、至少约10wt％、至少约15wt％、至少约20wt％、至少约25wt％、至少约30wt％、至少约32wt％、至少约35wt％、至少约38wt％、至少约40wt％、至少约45wt％、至少约50wt％、至少约55wt％、至少约60wt％、至少约65wt％、至少约70wt％、至少约75wt％、至少约80wt％，或其中的任何子范围或单一浓度值，所有wt.％均基于壳组合物的总重量。

在一个实施方案中，非动物胶凝剂包括角叉菜胶并且不包括淀粉(或改性淀粉)。在一个实施方案中，软胶囊壳组合物基本上不含或没有淀粉(或改性淀粉)。

肠溶材料

在某些实施方案中，壳组合物包含肠溶聚合物材料，例如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物，其可以以商品名MAE 100P获得，以及其他酸不溶性聚合物，例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。其它酸不溶性聚合物包括但不限于乙酸琥珀酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(乙酸琥珀酸超甲纤维素(hypermellose))、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、海藻酸盐例如海藻酸钠和海藻酸钾、硬脂酸和虫胶。其他肠溶材料包括果胶、果胶衍生物、结冷胶和结冷胶衍生物。

活性剂

任何醇溶性药物活性成分均可用于本发明的目的。合适的药物活性成分包括但不限于镇痛剂和抗炎剂、抗酸剂、驱虫剂、抗心律失常剂、抗菌剂、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗腹泻剂、抗癫痫剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、抗原生动物剂、抗风湿剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑药、镇静剂、安眠药和神经松驰剂、β-阻滞剂、心肌收缩剂(cardiac inotropic agents)、皮质类固醇、止咳药、细胞毒性、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森病剂、胃肠剂、组胺受体拮抗剂、脂质调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉剂、硝酸酯和抗心绞痛剂、营养剂、阿片类镇痛剂、口服疫苗、蛋白质、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精子剂、兴奋剂及其组合。

在一些实施方案中，活性药物成分可以选自但不限于达比加群(dabigatran)、决奈达隆(dronedarone)、替格瑞洛(ticagrelor)、伊潘立酮(iloperidone)、伊伐卡托(ivacaftor)、米哚妥林(midostaurine)、阿西马朵林(asimadoline)、倍氯米松(beclomethasone)、阿普斯特(apremilast)、萨帕西他滨(sapacitabine)、林西替尼(linsitinib)、阿比特龙(abiraterone)、维生素D类似物(例如，骨化二醇(calcifediol)、骨化三醇(calcitriol)、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol))、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、罗非昔布(rofecoxib))、他克莫司(tacrolimus)、睾酮(testosterone)、鲁比前列酮(lubiprostone)、其药学上可接受的盐、及其组合。

根据某些实施方案，活性剂可包括降脂剂，其包括但不限于他汀类药物(例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀)、贝特类(例如氯贝特、环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特和吉非罗齐)、烟酸、胆汁酸螯合剂、依泽替米贝、洛美他派、植物甾醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药、任何前述物质的混合物等。

合适的营养活性剂可包括但不限于5-羟基色氨酸、乙酰基L-肉碱、α硫辛酸、α-酮戊二酸、蜜蜂产品、盐酸甜菜碱、牛软骨、咖啡因、鲸蜡烯酸脂(cetyl myristoleate)、木炭、壳聚糖、胆碱、硫酸软骨素、辅酶Q10、胶原蛋白、初乳、肌酸、氰钴胺(维生素B12)、二甲氨基乙醇、延胡索酸、锗倍半氧化物(germanium sequioxide)、腺体产品(glandular product)、HCl氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、羟基甲基丁酸酯、免疫球蛋白、乳酸、L-肉碱、肝脏产品、苹果酸、无水麦芽糖、甘露糖(d-甘露糖)、二甲基砜(methyl sulfonyl methane)、植物甾醇、皮考啉酸、丙酮酸盐、红酵母提取物、S-腺苷甲硫氨酸、硒酵母、鲨鱼软骨、可可碱、硫酸氧钒和酵母。

合适的营养补充活性剂可包括维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、氨基酸、草本补充剂或其组合。

合适的维生素活性剂可包括但不限于以下：抗坏血酸(维生素C)、B族维生素、生物素、脂溶性维生素、叶酸、羟基柠檬酸、肌醇、矿物质抗坏血酸盐、混合生育酚、烟酸(维生素B3)、乳清酸、对氨基苯甲酸、泛酸盐、泛酸(维生素B5)、盐酸吡哆醇(维生素B6)、核黄素(维生素B2)、合成维生素、硫胺素(维生素B1)、生育三烯酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素F、维生素K、维生素油和油溶性维生素。

合适的草本补充活性剂可包括但不限于以下：山金车花、越桔、黑升麻、猫爪草、甘菊、紫锥菊、月见草油、胡芦巴、亚麻籽、黑叶母菊(feverfew)、大蒜、姜根、银杏、人参、秋麒麟草(goldenrod)、山楂、卡瓦椒(kava-kava)、甘草、奶蓟、蚤草(psyllium)、萝芙木(rauowolfia)、番泻叶、大豆、圣约翰草、锯棕榈、姜黄、缬草。

矿物质活性剂可包括但不限于以下：硼、钙、螯合矿物质、氯化物、铬、涂层矿物质、钴、铜、白云石、碘、铁、镁、锰、矿物质预混物、矿物质产品、钼、磷、钾、硒、钠、钒、苹果酸、丙酮酸、锌和其他矿物质。

其他可能的活性剂的实例包括但不限于抗组胺剂(例如雷尼替丁、茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和马来酸右氯苯那敏)、非甾体抗炎剂(例如阿司匹林、塞来昔布、环氧合酶-2抑制剂、双氯芬酸、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬(flubufen)、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、妙洛普芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨布洛芬(aminoprofen)、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、醋氯芬酸、阿洛普令、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、依托度酸、依托考昔、法斯拉胺(faislamine)、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、美洛昔康、甲芬那酸、安乃近(metamizole)、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟布宗、帕瑞昔布、保泰松、水杨酸基水杨酸酯、舒林酸、磺吡酮、替诺昔康、噻洛芬酸、托美丁，其药学上可接受的盐及其混合物)和对乙酰氨基酚、止吐药(例如甲氧氯普胺、甲基纳曲酮)、抗癫痫药(例如苯妥英(phenyloin)、甲丙胺脂和硝西泮)、血管扩张药(例如硝苯地平、罂粟碱、地尔硫卓和尼卡地平)、止咳剂和祛痰药(例如磷酸可待因)、平喘药(例如茶碱)、抗酸药、抗痉挛药(例如阿托品、东莨菪碱)、抗糖尿病药(例如胰岛素)、利尿剂(例如依他尿酸、苄氟噻嗪(bendrofluthiazide))、抗低血压药(例如普萘洛尔、可乐定)、抗高血压药(例如可乐定、甲基多巴)、支气管扩张剂(例如沙丁胺醇)、类固醇(例如氢化可的松、曲安西龙、强的松)、抗生素(例如四环素)、抗痔药(antihemorrhoidals)、安眠药、精神药品、止泻药、粘液溶解剂、镇静剂、减充血剂(例如伪麻黄碱)、泻药、维生素、兴奋剂(包括食欲抑制剂，例如苯丙醇胺)和大麻素，以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药。

活性剂还可以是苯二氮类、巴比妥类、兴奋剂或其混合物。术语“苯二氮/>类”是指苯二氮/>类以及能够抑制中枢神经系统的苯二氮/>类衍生物的药物。苯二氮/>类包括但不限于阿普唑仑、溴西泮、氯氮卓、氯拉卓酸、地西泮、艾司唑仑、氟安定、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑，以及药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药及其混合物。可用作活性剂的苯二氮/>类拮抗剂包括但不限于氟马西尼以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和混合物。

术语“巴比妥类”是指衍生自巴比妥酸(2,4,6,-三氧六氢嘧啶)的镇静催眠药物。巴比妥类包括但不限于异戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁比妥、布他比妥、美索比妥、甲苯比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药及其混合物。可用作活性剂的巴比妥类拮抗剂包括但不限于安非他命以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和混合物。

术语“兴奋剂”包括但不限于安非他命，例如右旋安非他命树脂复合物、右旋安非他命、甲基苯丙胺、哌醋甲酯，以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物和混合物。可用作活性剂的兴奋剂拮抗剂包括但不限于苯二氮卓类以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和混合物。

根据本公开的剂型包括各种活性剂及其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，以及金属盐如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属例如钙盐、镁盐等；有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、皮考啉盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等。

实施例

现在将参考所附实施例来更全面地描述本发明。然而，应当理解，以下描述仅是说明性的并且不应该以任何方式被视为对本发明的限制。

实施例1

制备了海藻酸盐/明胶壳手部消毒剂软胶囊。壳组合物包含无水甘油、海藻酸钠、无水右旋糖、明胶和纯化水。壳组合物在下表1中呈现。将空气填充的软胶囊干燥，并将一克手部消毒剂注入空气填充的软胶囊中，并使用相同的凝胶物质密封注射孔。

表1：实施例1的壳组合物

手部消毒剂的成分和制剂在下表2中呈现。

表2：在手部消毒剂中的成分和配方的列表

成分	量(wt.％)
		醇	75.00
水(Aqua)	17.35
		丙烯酸酯共聚物	5.00
黄原胶	1.00
		甘油	0.80
丁二醇	0.50
		氨甲基丙醇	0.30
库拉索芦荟叶提取物	0.05

然后将填充的软胶囊储存到玻璃小瓶中，其中一半有盖(即密闭容器)，另一半没有盖(即开放容器)。监测软胶囊的重量和物理变化，为期15天。结果发现，储存在开放容器和密闭容器中的软胶囊都经历了重量损失。重量损失的结果在表3中呈现。

表3：海藻酸盐/明胶壳手部消毒剂软胶囊的重量损失

在开放小瓶中的海藻酸盐/明胶壳手部消毒剂软胶囊的重量损失显著高于在密闭小瓶中的海藻酸盐/明胶壳手部消毒剂软胶囊的重量损失。这表明海藻酸盐/明胶壳对醇和水蒸气具有很强的渗透性。发明人认为，在不受理论限制的情况下，这可能是由于在凝胶物质中使用了甘油。

实施例2

制备了非动物聚合物壳手部消毒剂软胶囊。壳组合物包含改性淀粉、角叉菜胶、磷酸钠、85/70/00、普鲁兰多糖和纯化水。壳组合物在下表4中呈现。将空气填充的软胶囊干燥，并将一克手部消毒剂注入空气填充的软胶囊中，并使用相同的凝胶物质密封注射孔。

表4：实施例2的壳组合物

然后将填充的软胶囊储存到玻璃小瓶中，其中一半有盖(即密闭容器)，另一半没有盖(即开放容器)。监测软胶囊的重量和物理变化，为期30天。结果发现，储存在开放容器和密闭容器中的软胶囊都经历了重量损失。重量损失的结果在表5中呈现。

表5.非动物手部消毒剂软胶囊的胶囊重量损失以及乙醇含量和水含量的变化(20MC-103，未涂层)

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实施例3

制备另一批非动物手部消毒剂软胶囊。该批次用与实施例2中描述的相同组合物来制备。该批次的一半填充有来自商业来源的手部消毒剂且不添加任何甘油或其他赋形剂，而另一半填充有来自商业来源的手部消毒剂且添加了5％无水甘油。软胶囊的理论填充重量为每粒胶囊1000mg。在封装后，将软胶囊铺在浅托盘上并在干燥柜中干燥。据观察，在干燥过程期间部分手部消毒剂填充物损失，在胶囊中产生了气泡。在干燥后，对手部消毒剂填充的胶囊进行检查、清洗并包装到密封的塑料袋中。

进行了稳定性研究以监测手部消毒剂填充的软胶囊在环境条件下在储存期间的重量损失。因此，在环境条件将手部消毒剂填充的软胶囊置于开放和密闭的玻璃小瓶中。通过称重软胶囊来定期检查重量损失，并在表6和表7中呈现。

表6.用纯手部消毒剂填充的非动物手部消毒剂胶囊的累积重量损失

表7.用添加5％甘油的手部消毒剂填充的非动物手部消毒剂胶囊的累积重量损失

手部消毒剂填充的软胶囊在环境条件在储存期间的重量不断损失。然而，与储存在开放容器中的那些相比，储存在密闭小瓶中的那些的重量损失明显更少。此外，重量损失的速度随着时间的推移逐渐降低。

实施例4

还进行了回归分析以预测在密闭和开放容器中储存不同时间段后剩余的手部消毒剂的百分比，如表8和表9所示。

表8.在储存后剩余的手部消毒剂的预测百分比

表9.在储存后剩余的手部消毒剂的预测百分比

根据推测的数据，可以得出结论，不含甘油软胶囊的手部消毒剂在环境条件可保留约90％(89.1％)的手部消毒剂填充材料持续1年。相反，含有甘油的手部消毒剂可能不适合将乙醇长期保留在胶囊中，这可能是由于甘油迁移到壳中增加了壳渗透性，而使挥发性填充内容物(例如乙醇)损失。进一步优化填充制剂、制造工艺参数(包括干燥速率和程度以及最终散装包装尺寸和顶部空间的类型等)可能有助于在密闭容器中在1年保质期结束时保留高于90％的填充物。

实施例5

还进行了稳定性研究。来自两个不同子批次(21MC-33A和21MC-33B)的三十(30)个高乙醇(含有按体积计70％乙醇的手部消毒剂)胶囊被包装到密闭的100cc玻璃瓶中，以模拟现实世界的使用情况。21MC-33A使用市售手部消毒剂制造。21MC-33B是使用添加了5％甘油的市售手部消毒剂制造的。将瓶子储存在环境条件。以不同的时间间隔对胶囊进行测量，长达12个月。测量结果呈现于表10和附图中。

表10.高乙醇胶囊在环境条件的重量变化

根据重量变化数据，高乙醇胶囊在密闭容器中储存时是稳定的，且重量损失不显著。此外，两个子批次都显示出相似的重量损失趋势。因此，添加甘油的效果并不显著。另外，所有胶囊均具有可接受的外观，且没有任何泄漏胶囊或其他物理缺陷。

因此，高乙醇胶囊在密闭容器中储存时是稳定的，且重量损失不显著。此外，两个子批次都显示出相似的重量损失趋势。因此，该胶囊对乙醇具有良好的阻隔(barrier)性能，并为含有高百分比的醇的填充材料的封装提供了可行的选择。

Claims (48)

1.软胶囊，其包含：

壳，所述壳包含成膜聚合物和增塑剂，以及

填充组合物，所述填充组合物包含至少约20wt.％醇，

其中在环境条件储存30天后，所述软胶囊具有小于约10％的重量损失变化。

2.权利要求1所述的软胶囊，其中所述填充组合物包含至少约30wt.％醇、至少约40wt.％醇、至少约50wt.％醇、至少约60wt.％醇或至少约75wt.％醇。

3.权利要求1或2所述的软胶囊，其中在环境条件储存30天后，所述软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

4.权利要求1-3中任一项所述的软胶囊，其中所述在环境条件储存是在密闭容器中。

5.权利要求1-3中任一项所述的软胶囊，其中所述在环境条件储存是在开放容器中。

6.前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中所述成膜聚合物包括动物源聚合物或非动物源聚合物。

7.权利要求5所述的软胶囊，其中所述动物源聚合物包括明胶。

8.权利要求7所述的软胶囊，其中包含的所述明胶的量为约35wt.％至约70wt.％。

9.权利要求5所述的软胶囊，其中所述非动物源聚合物包括海藻酸盐。

10.权利要求5所述的软胶囊，其中所述非动物源聚合物包括角叉菜胶。

11.权利要求5所述的软胶囊，其中所述非动物源聚合物包括普鲁兰多糖。

12.权利要求11所述的软胶囊，其中包含的所述角叉菜胶的量为约5wt.％至约20wt.％。

13.权利要求1所述的软胶囊，其中所述醇包括乙醇。

14.权利要求1所述的软胶囊，其中所述醇包括异丙醇。

15.权利要求1所述的软胶囊，其中所述壳进一步包含增稠剂。

16.权利要求1所述的软胶囊，其中所述壳进一步包含缓冲剂。

17.权利要求1、10或12中任一项所述的软胶囊，其中所述壳进一步包含水。

18.权利要求17所述的软胶囊，其中包含的水的量为约8wt.％至约25wt.％。

19.权利要求1所述的软胶囊，其中所述增塑剂包括甘油、山梨糖醇失水山梨糖醇溶液、聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯或其组合。

20.权利要求19所述的软胶囊，其中包含的甘油的量为约15wt.％至约40wt.％。

21.权利要求19所述的软胶囊，其中包含的山梨糖醇失水山梨糖醇溶液的量为约5wt.％至约35wt.％。

22.权利要求1所述的软胶囊，其中所述壳进一步包含普鲁兰多糖。

23.权利要求22所述的软胶囊，其中包含的普鲁兰多糖的量为约2wt.％至约15wt.％。

24.权利要求15所述的软胶囊，其中所述增稠剂包括淀粉或淀粉衍生物。

25.权利要求24所述的软胶囊，其中包含的所述淀粉或淀粉衍生物的量为约20wt.％至约45wt.％。

26.权利要求16所述的软胶囊，其中所述缓冲剂包括磷酸钠。

27.权利要求26所述的软胶囊，其中包含的磷酸钠的量为0.5wt.％至约2.0wt.％。

28.权利要求1所述的软胶囊，其中所述壳含有约0.1克的填充组合物至约10克的填充组合物。

29.权利要求1所述的软胶囊，其中所述填充组合物进一步包含水、丙烯酸酯共聚物、黄原胶、卡波姆、甘油、丁二醇、氨甲基丙醇、库拉索芦荟叶提取物或其组合。

30.权利要求1所述的软胶囊，其中在3个月、6个月或12个月后，所述软胶囊具有小于约10％的重量损失变化。

31.权利要求1所述的软胶囊，其可以是球形、卵形、长方形或扭转形。

32.前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其进一步包含活性剂。

33.权利要求32所述的软胶囊，其中所述活性剂溶解在所述醇中。

34.前述权利要求中任一项所述的软胶囊，其中基于在USP装置II中用桨以50rpm的速度在pH 1.2缓冲液中进行的崩解测试，所述胶囊在胃环境中在小于约60分钟、小于约45分钟、小于约30分钟、小于约20分钟、小于约10分钟或小于约5分钟内崩解。

35.权利要求1-33中任一项所述的软胶囊，其中基于在约37℃±2℃的1000mL烧杯中的篮支架组装NT-40H模型装置中进行的崩解测试，所述胶囊在碱性介质中在至少约一小时、至少约两小时、至少约三小时、至少约四小时或至少约五小时内崩解。

36.权利要求1-33中任一项所述的软胶囊，其中所述壳包含肠溶材料。

37.权利要求36所述的软胶囊，其中基于在USP装置II中用桨以50rpm的速度在0.1NHCl中、任选地与胃蛋白酶一起或在模拟胃液中进行的溶解/崩解测试，所述胶囊在酸性介质中在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约一小时、至少约两小时、至少约三小时、至少约四小时或至少约五小时内溶解/崩解。

38.权利要求36所述的软胶囊，其中基于在USP装置II中用桨以50rpm的速度在pH 6.8磷酸盐缓冲液中、任选地与胰酶一起进行的溶解/崩解测试，所述胶囊在肠道环境中在至少约10分钟后、至少约15分钟后、至少约20分钟后、至少约25分钟后、至少约30分钟后、至少约35分钟后、至少约40分钟后溶解/崩解，或从约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟或约30分钟中的任一个至约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约75分钟或约90分钟中的任一个溶解/崩解。

39.权利要求1或2所述的软胶囊，其中在环境条件储存2个月后，所述软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

40.权利要求1或2所述的软胶囊，其中在环境条件储存6个月后，所述软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

41.权利要求1或2所述的软胶囊，其中在环境条件储存9个月后，所述软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

42.权利要求1或2所述的软胶囊，其中在环境条件储存12个月后，所述软胶囊具有小于约8％、小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.25％的重量损失变化。

43.治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者或患者施用权利要求32所述的软胶囊。

44.制备前述权利要求中任一项所述的软胶囊的方法，其包括将包含至少约20wt.％醇的填充组合物封装在包含成膜聚合物和增塑剂的壳中。

45.消毒表面的方法，其包括从权利要求1-42中任一项所述的软胶囊分配醇组合物并将所述组合物应用于所述表面。

46.权利要求45所述的方法，其中所述表面是受试者的皮肤。

47.权利要求46所述的方法，其中所述皮肤是在手上。

48.权利要求45所述的方法，其中所述表面是在非生命物体上。