TW202216123A - 調配物 - Google Patents

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伊恩 保羅 康
馬克 羅伯特 戴維斯
何塞 瑪麗亞 弗約
喬安 海菲爾德
特雷弗 馬丁 施里夫斯
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美商 Ｖｉｉｖ 醫療保健公司
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Abstract

本發明係關於包含多替拉韋(dolutegravir)或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維(abacavir)或其醫藥學上可接受之鹽及拉米夫定(lamivudine)之調配物、製備此類調配物之方法及此類調配物在治療HIV感染(尤其係治療兒科患者中HIV感染)之用途。

Description

調配物
本發明係關於包含多替拉韋(dolutegravir)或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維(abacavir)或其醫藥學上可接受之鹽及拉米夫定(lamivudine)之調配物、製備此類調配物之方法及此類調配物在治療HIV感染(尤其治療兒科患者中HIV感染)之用途。
人類免疫缺乏病毒(「HIV」)感染及相關疾病係全世界之主要公共健康問題。1型人類免疫缺乏病毒(「HIV-1」)為反轉錄病毒，其編碼病毒複製所需之三種酶：反轉錄酶、蛋白酶及整合酶。靶向反轉錄酶、蛋白酶及整合酶之藥物被廣泛使用且已顯示出有效性，尤其在組合使用時。
然而，HIV感染仍為重大醫學問題，全世界仍有數千萬人被感染。世界衛生組織(World Health Organization)報導，在2014年，有260萬名15歲以下的兒童攜帶HIV-1。儘管針對此患者群體之治療選項有所改良，但仍需要更多的抗反轉錄病毒劑之兒科調配物。
多替拉韋為整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。多替拉韋藉由與整合酶活性位點結合且阻斷HIV複製循環所必需的反轉錄病毒DNA整合之股轉移步驟來抑制HIV整合酶。
多替拉韋之化學名稱為(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二側氧基-3,4,12,12a-四氫-2H-吡啶并[5,6]吡𠯤并[2,6-b][1,3]㗁𠯤-9-甲醯胺(CAS註冊號1051375-16-6)。多替拉韋具有以下結構式：
Figure 02_image001
多替拉韋鈉(TIVICAY)被批准用於廣泛的感染HIV之患者群體。其由於其效能、高抗耐藥性及耐受性而被推薦用於感染HIV-1之成年人的一線治療。其亦被批准用於年齡為6至18歲之兒童。
阿巴卡維為核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)。阿巴卡維半硫酸鹽(實驗式C 14H 18N 6O.0.5 H 2SO 4)被批准與其他HIV藥品組合用於治療感染HIV之患者。
阿巴卡維半硫酸鹽之化學名稱為(1S,4R-4-[2-胺基-6-環丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇半硫酸鹽(CAS註冊號188062-50-2)。阿巴卡維半硫酸鹽具有以下結構式：
Figure 02_image003
拉米夫定亦為被批准用於治療感染HIV之患者的NRTI。
拉米夫定之化學名稱為2',3'-二脫氧-3'-硫雜胞苷(CAS註冊號134678-17-4)。拉米夫定具有以下結構式：
Figure 02_image005
TRIUMEQ ®為多替拉韋鈉、阿巴卡維半硫酸鹽及拉米夫定之固定劑量組合，其被批准用於治療感染HIV之患者。TRIUMEQ ®之成人劑型係包含50 mg (游離酸當量)多替拉韋鈉、600 mg (游離鹼當量)阿巴卡維半硫酸鹽及300 mg拉米夫定之錠劑。然而，一些患者，尤其兒科患者，難以吞咽錠劑且通常需要不同的口服藥物遞送系統。仍需要替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽及拉米夫定的替代性調配物，其用於治療某些患者，尤其兒科患者中之HIV感染。
在第一態樣中，本發明提供一種分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑。
在第二態樣中，本發明提供一種用於製備包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑之分散錠調配物的方法，該方法包含混合多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑。
在第三態樣中，本發明提供一種包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑之分散錠調配物，其係用於療法。
在第四態樣中，本發明提供一種包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑之分散錠調配物，其係用於治療HIV感染，尤其兒科患者中之HIV感染。
在第五態樣中，本發明提供一種治療HIV感染，例如兒科患者中之HIV感染之方法，該方法包含向該患者投與包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑的分散錠調配物。
在第六態樣中，本發明提供一種套組，其包含有包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑的分散錠調配物，以及其用於治療HIV感染之使用說明書。
在第七態樣中，本發明提供一種分散錠調配物與另一治療劑之組合，該分散錠調配物包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑。
如本文所用，術語「包含(comprise)」及其變化形式，諸如包含(comprises/comprising)，應以開放性、包涵性之含義來解釋，即「包括(但不限於)」。
如本文所用，術語「分散錠調配物」係指典型地在投與之前分散於水相，例如水中之錠劑。在一個實施例中，本發明之錠劑可在直接經口投與後分散。典型地，分散錠調配物為固體藥物形式，此由其在水中之崩解速率及其崩解所產生之顆粒的分散均勻性定義。分散錠調配物亦可稱為「口服懸浮液錠劑」。
本發明之調配物可用於治療所有患者，包括兒科患者、青少年患者及成年人患者。在一個實施例中，本發明之調配物係用於治療兒科患者。如本文所用，術語「兒科患者」係指年齡為0至12歲，例如4週至6個月、6個月至2歲或2歲至6歲之兒童。
如本文所用，關於物質之術語「醫藥學上可接受」係指該物質通常被視為安全且適於在無不當毒性、刺激、過敏性反應及其類似情況下使用，且具有合理之益處/風險比。關於賦形劑之「醫藥學上可接受」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已由美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准用於人類或家畜。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性(或可轉化為具有母化合物之所需藥理學活性之形式)的化合物之鹽。此類鹽包括(但不限於)由無機酸形成的酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或由有機酸形成的酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及其類似物，以及當母化合物中存在之酸性質子由金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子置換或與有機鹼，諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及其類似物配位時形成的鹽。此定義中亦包括銨及經取代或四級化之銨鹽。醫藥學上可接受之鹽的代表性、非限制性清單可見於S.M. Berge等人, 「J. Pharma SCi.」, 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), 第732頁, 表38-5中，其皆以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「鹽」包括共晶體。術語「共晶體」係指包含兩種或更多種分子組分之晶體化合物，例如，其中分子組分之間的質子轉移為部分或不完全的。
如本文所用，術語「% w/w」係指組分之重量占例如其中存在該組分之顆粒或錠劑核心之總重量的百分比。
根據本發明之分散錠調配物為穩定的，可在投與之前分散於水中且具有經改良之適口性且因此具有經改良之順應性。在一個實施例中，咸信根據本發明之分散錠調配物可直接經口投與。
在第一態樣中，本發明提供一種分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑。
在一個實施例中，多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽為多替拉韋鈉。
在另一實施例中，錠劑調配物包含約5 mg多替拉韋游離酸當量。
在另一實施例中，阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽為阿巴卡維半硫酸鹽。
在另一實施例中，錠劑調配物包含約60 mg阿巴卡維游離鹼當量。
在另一實施例中，錠劑調配物包含約30 mg拉米夫定。
味覺掩蔽劑為能夠掩蔽活性成分之令人不快、苦味的試劑。適合之味覺掩蔽劑包括(但不限於)甜味劑及調味劑。
在一個實施例中，味覺掩蔽劑以約2%至約8% w/w之量存在於錠劑調配物中。在另一實施例中，味覺掩蔽劑以約4%至約6% w/w之量存在於錠劑調配物中。在另一實施例中，味覺掩蔽劑以約5% w/w之量存在於錠劑調配物中。
在一個實施例中，本發明之分散錠調配物包含至少一種甜味劑作為味覺掩蔽劑。在另一實施例中，本發明之分散錠調配物包含兩種甜味劑作為味覺掩蔽劑。
在一個實施例中，本發明之分散錠調配物包含兩種甜味劑作為味覺掩蔽劑，其中第一甜味劑提供初始的一陣甜味且第二甜味劑提供更持久的甜味。
適合的甜味劑包括(但不限於)乙醯磺胺酸鉀(Ace-K)、蔗糖素、蔗糖、糖精及多元醇(諸如甘露醇及山梨糖醇)。舉例而言，在一個實施例中，本發明之分散錠調配物包含兩種甜味劑，其為乙醯磺胺酸鉀(Ace-K)及蔗糖素。Ace-K可在剛入口時提供初始的一陣甜味以掩蔽不良味道，而蔗糖素可提供更持久的甜味以掩蓋苦味。
在一個實施例中，甜味劑以約1%至約7% w/w之量存在於錠劑調配物中。在另一實施例中，甜味劑以約3%至約5% w/w之量存在於錠劑調配物中。在另一實施例中，甜味劑以約4% w/w之量存在於錠劑調配物中。
在另一實施例中，本發明之分散錠調配物包含兩種甜味劑及一種調味劑作為味覺掩蔽劑。
調味劑之實例包括(但不限於)草莓、橙子、香蕉、覆盆子、桃子、百香果、金黃糖漿或其混合物。調味物可自市售來源(諸如調味物公司)容易地獲得，或可由熟習此項技術者研發。應瞭解，較佳調味物有助於掩蔽調配物之活性成分的味道。在一個實施例中，調味劑為草莓。代表性草莓調味物可包含天然調味物、其合成等效物，或人工調味物或其混合物。在另一實施例中，草莓調味物為草莓乳膏調味物，例如可自調味物公司Givaudan獲得之PHS-132963。
在一個實施例中，本發明提供一種分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定、Ace-K、蔗糖素及草莓乳膏調味物。
在一個實施例中，調味劑以至多約2 w/w%之量存在於錠劑調配物中。在另一實施例中，調味劑以約0.1%至約1% w/w之量存在於錠劑調配物中。在另一實施例中，調味劑以約0.1%至約0.2% w/w之量存在於錠劑調配物中。在另一實施例中，調味劑以約0.1% w/w之量存在於錠劑調配物中。
在另一實施例中，本發明之分散錠調配物包含錠劑調配物中之約3%至約5% w/w之量的兩種甜味劑及錠劑調配物中之約0.1%至約0.2% w/w之量的調味劑。
多替拉韋鈉與阿巴卡維半硫酸鹽之間的固態相互作用(歧化)可在存在水之情況下發生。因此，在一個實施例中，分散錠調配物與乾燥劑，例如一包矽膠一起封裝。或者，在另一實施例中，為了將活性成分之間的接觸最小化，分散錠調配物為多層分散錠調配物。舉例而言，在一個實施例中，多層分散錠調配物為雙層分散錠調配物。
較佳地，多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽存在於多層分散錠調配物中之與阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽分開的層內。
在另一實施例中，多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及拉米夫定存在於多層分散錠調配物中之與阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽分開的層內。
在另一實施例中，多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及拉米夫定之層與阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽之層直接接觸。
本發明之錠劑調配物通常包含一或多種額外賦形劑。賦形劑應與調配物之其他成分相容且在生理學上對其受體無害。適合的賦形劑之實例為熟習錠劑調配物技術者所熟知，且尤其可見於「Handbook of Pharmaceutical Excipients」, 第7版, 2012中。如本文所用，術語「賦形劑」尤其指加工助劑、鹼化劑、增溶劑、助滑劑、稀釋劑(亦稱為增積劑或填充劑)、黏合劑、潤滑劑、界面活性劑、崩解劑及其類似物。該術語亦包括諸如著色劑、保藏劑及包衣劑之試劑。此類賦形劑將通常以摻合物形式存在於錠劑內。
加工助劑之實例包括(但不限於)微晶纖維素及矽化微晶纖維素。
增溶劑之實例包括(但不限於)離子界面活性劑(包括離子及非離子界面活性劑兩者)，諸如月桂基硫酸鈉、溴化鯨蠟基三甲基銨、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(poloxamer)(諸如泊洛沙姆188或207)及聚乙烯二醇。
潤滑劑、助滑劑及助流劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、棕櫚基硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽及滑石。錠劑中之潤滑劑之量通常在約0.5至5% w/w之間。在一個實施例中，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉、纖維素、交聯PVP (交聯普維酮(crospovidone)) (A型或B型)、羥基乙酸澱粉鈉(A型或B型)、交聯羧甲纖維素鈉等。在一個實施例中，崩解劑為羥基乙酸澱粉鈉(A型)。在另一實施例中，崩解劑為交聯普維酮(B型)。
稀釋劑(亦稱為增積劑或填充劑)之實例包括(但不限於)澱粉、麥芽糊精、多元醇(諸如乳糖)及纖維素。舉例而言，稀釋劑可選自甘露醇、微晶纖維素、矽化微晶纖維素及單水合乳糖。在一個實施例中，稀釋劑為甘露醇。
黏合劑之實例包括(但不限於)交聯PVP、HPMC、蔗糖、澱粉等。在一個實施例中，黏合劑為普維酮(povidone)。在另一實施例中，黏合劑為普維酮K29/32。
在一個實施例中，本文提供之錠劑調配物不具有包衣。在另一實施例中，本文提供之錠劑調配物具有包衣。儘管可使用不具有包衣之錠劑，但在臨床環境中更通常提供包衣錠劑，在此情況下可使用習知包衣。
薄膜包衣為此項技術中已知的。其可由親水性聚合物材料構成且包括(但不限於)多醣材料，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)及其他水溶性聚合物。儘管在一個實施例中，本文所揭示之實施例之薄膜包衣中所包括的水溶性材料包括單一聚合物材料，但在某些其他實施例中，其係使用超過一種聚合物之混合物形成。在一個實施例中，包衣為黃色。
適合的包衣包括(但不限於)聚合薄膜包衣，諸如包含聚乙烯醇之包衣，例如Opadry II黃色薄膜包衣。包衣之量通常為錠劑之約1%至約5% w/w。在一個實施例中，包衣為錠劑之約4.5% w/w。
在第二態樣中，本發明提供一種用於製備包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑之分散錠調配物的方法，該方法包含混合多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑。
在一個實施例中，首先單獨地製備多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之顆粒，隨後與顆粒外組分(包括例如拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑)摻合在一起。
為了製備多替拉韋顆粒，首先在適合的摻合器中將活性物質與前述賦形劑中之一或多者混合以摻合該等材料。在一個實施例中，藉由高剪切造粒將多替拉韋(呈多替拉韋鈉形式)與第一量之賦形劑摻合。將此混合物濕式造粒且濕式研磨，且接著將顆粒乾燥及乾式研磨。隨後，將第二量之賦形劑添加至顆粒中且進一步摻合。在適合的容器中收集最終的多替拉韋顆粒。用於形成多層錠劑之多替拉韋鈉顆粒製造及後續摻合之流程圖顯示於圖1及圖2中。
在一個實施例中，將多替拉韋鈉顆粒與拉米夫定、加工助劑、崩解劑、兩種甜味劑及一種潤滑劑摻合，以形成雙層錠劑調配物之第一層。在另一實施例中，將多替拉韋鈉顆粒與拉米夫定、矽化微晶纖維素、交聯普維酮、乙醯磺胺酸鉀、蔗糖素及硬脂醯反丁烯二酸鈉摻合，以形成雙層錠劑調配物之第一層。為了形成雙層錠劑調配物之第二層，在一個實施例中，將阿巴卡維半硫酸鹽與加工助劑、崩解劑、調味劑及潤滑劑摻合。在另一實施例中，將阿巴卡維半硫酸鹽與矽化微晶纖維素、交聯普維酮、草莓乳膏調味物及硬脂醯反丁烯二酸鈉摻合。
第一層及第二層可單獨地經壓縮且隨後組合。然而，更典型地，藉由壓縮來形成第一層且隨後將第二層直接壓縮至第一層上。在一個實施例中，在多層錠劑之製錠過程中對層之次序的選擇可對錠劑之特性(例如錠劑內之層的黏著性)具有影響。
在一個實施例中，該等方法包括在壓縮後，例如用如上所描述之薄膜包衣來包覆錠劑核心之步驟。
製錠方法為藥劑學技術中所熟知的。技術及調配物通常可見於「 Remington ' s Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Co., Easton, PA)中，其以全文引用之方式併入本文中。錠劑可藉由壓縮或模製製得。壓縮錠劑可藉由在適合的機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分及一或多種賦形劑來製備。
在另一實施例中，壓縮錠劑係包覆有薄膜包衣的。
在一個實施例中，本發明之分散錠係包覆有包衣的且每個重量為約397 mg。
在第三態樣中，本發明提供一種包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑之分散錠調配物，其係用於療法。
在第四態樣中，本發明提供一種包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑之分散錠調配物，其係用於治療HIV感染，尤其兒科患者中之HIV感染。
在第五態樣中，本發明提供一種治療HIV感染，例如兒科患者中之HIV感染之方法，該方法包含向該患者投與包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑的分散錠調配物。
本發明之分散錠調配物通常每天投與一次。
本發明之分散錠調配物通常無限期地投與以維持所需治療效果。熟習此項技術者應進一步瞭解，適合的給藥方案可能需要針對個別患者進行調整。
本發明之分散錠調配物通常包含5 mg呈游離酸形式之多替拉韋、60 mg呈游離鹼形式之阿巴卡維及30 mg拉米夫定。熟習此項技術者應瞭解，每劑量所需之錠劑之數量可視患者之年齡及體型而定。
在第六態樣中，本發明提供一種套組，其包含有包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑的分散錠調配物，以及其用於治療HIV感染之使用說明書。
在一個實施例中，套組包含90個錠劑，例如具有防兒童開啟封閉件之60 cc瓶中之90個錠劑。在另一實施例中，套組包含給藥杯(例如60 ml給藥杯)及注射器(例如25 ml)。在另一實施例中，套組包含關於用於分散錠劑之水之量的說明。舉例而言，對於3個錠劑之劑量，通常將錠劑分散於約15 ml水中。對於4至6個錠劑之劑量，通常將錠劑分散於約20 ml水中。額外量之水，例如約15 ml，可用於沖洗給藥杯。
在第七態樣中，本發明提供一種分散錠調配物與一或多種其他治療劑之組合，該分散錠調配物包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑。
一個實施例中，其他治療劑為核苷反轉錄酶抑制劑，諸如地達諾辛(didanosine)、恩曲他濱(emtricitabine)、司他夫定(stavudine)、反丁烯二酸丙酚替諾福韋(tenorfovir alafenamide fumarate)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)或齊多夫定(zidovudine)；非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如地拉韋啶(delavirdine)、多拉韋林(doravine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、奈韋拉平(nevirapine)或利匹韋林(rilpivirine)；蛋白酶抑制劑，諸如阿紮那韋(atazanavir)、達蘆那韋(darunavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那維(saquinavir)或替拉那韋(tipranavir)；融合抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide)；CCR5拮抗劑，諸如馬拉韋羅(maraviroc)；細胞色素酶P4503A抑制劑，諸如利托那韋(ritonavir)或可比司他(cobicistat)；整合酶抑制劑，諸如多替拉韋(dolutegravir)、拉替拉韋(raltegravir)、埃替拉韋(elvitegravir)、比克替拉韋(bictegravir)或卡博特韋(cabotegravir)；或附著後侵入抑制劑，諸如伊巴利珠單抗(ibalizumab-uiyk)。
此類組合之個別組分可分開或以組合調配物形式依序或同時投與。
實例 Triumeq 雙層分散錠
成分 每錠劑之量 ( mg ) [ 及各量之可能範圍 ] 功能 基本原理
多替拉韋 / 拉米夫定層 ( 180 mg )         
多替拉韋顆粒 ( 28 . 8 mg )         
 API (多替拉韋鈉) 5.26 [4.5 - 6.6] 活性中間物 Tivicay及Triumeq產品中所用之顆粒
D-甘露醇 14.54 [ 12.4 - 18.2]
微晶纖維素 6 [6.9 - 7.2]
普維酮 1.5 [1.3 - 1.9]
羥基乙酸澱粉鈉 1.5 [1.3 - 1.9]
純水 適量
顆粒外         
API (拉米夫定) 30 [25.5 - 37.5] 活性成分   
矽化微晶纖維素 86.4 [73.4 - 108] 壓縮助劑 壓縮及流動增強劑，良好口感
交聯普維酮 14.4 [12.2 - 18] 崩解劑 快速分散
乙醯磺胺酸鉀 12 [10.2 - 15] 味覺掩蔽劑 用於掩蔽分散液中之API苦味之甜味劑
蔗糖素粉末 4.8 [4.1 - 6] 味覺掩蔽劑 用於掩蔽分散液中之API苦味之甜味劑
硬脂醯反丁烯二酸鈉 3.6 [3.1 - 4.5] 潤滑劑 錠劑頂出
阿巴卡維層 ( 200 mg )         
阿巴卡維半硫酸鹽、API 70.2 [59.7 - 87.8] 活性成分   
矽化微晶纖維素 108 [91.8 - 135] 壓縮助劑 壓縮及流動增強劑，良好口感
交聯普維酮 14 [11.9 - 17.5] 崩解劑 快速分散所需之崩解劑
草莓乳膏調味物 3.8 [3.3 - 4.8] 味覺掩蔽劑 調味物，用於改良分散液之感覺
硬脂醯反丁烯二酸鈉 4 [3.4 - 5] 潤滑劑 錠劑頂出
薄膜包衣         
Opadry II，黃色 17.1 [14.5 - 21.4] 包衣 以12%之固體使用。具有降低之含量之二氧化鈦的PVA包衣(以最小化磨損之可能性)。包衣可提供針對阿巴卡維(皮膚致敏物質)之保護且有助於吞咽。
表1 Triumeq 雙層分散錠之說明
測試 接受準則 結果
說明 膠囊形、雙凸面、黃色、包覆薄膜之錠劑，在一面上壓印有『SV WTU』 符合
藉由 HPLC 進行 之鑑定多替拉韋    阿巴卡維    拉米夫定    樣本層析圖中歸因於多替拉韋之峰的滯留時間與標準參考層析圖中多替拉韋之峰的滯留時間一致    樣本層析圖中歸因於阿巴卡維之峰的滯留時間與標準參考層析圖中阿巴卡維之峰的滯留時間一致    樣本層析圖中歸因於拉米夫定之峰的滯留時間與標準參考層析圖中拉米夫定之峰的滯留時間一致       符合    符合    符合
藉由 HPLC 獲得 之平均含量 ( 標籤聲明 %) 多替拉韋 阿巴卡維 拉米夫定       90.0 - 110.0    90.0 - 110.0    90.0 - 110.0       103.9    101.9    101.4
多替拉韋藥物相關雜質含量 ( 面積 %) 任何未指定的多替拉韋相關雜質 總多替拉韋相關雜質       不超過0.2    不超過1.0       ＜ 0.05    0.05
阿巴卡維及拉米夫定藥物相關雜質含量 ( 面積 %) 任何未指定的阿巴卡維相關雜質 總阿巴卡維相關雜質 任何未指定的拉米夫定相關雜質 總拉米夫定相關雜質          不超過0.2       不超過1.0 不超過0.2    不超過0.6          ＜ 0.05       0.11    ＜ 0.05    0.24
崩解時間 3分鐘內 1分鐘
溶解 ( 釋放 %) 多替拉韋 阿巴卡維 拉米夫定    遵循USP ＜711＞及Ph. Eur. 2.9.3之要求，其中在60分鐘時Q=75% 遵循USP ＜711＞及Ph. Eur. 2.9.3之要求，其中在60分鐘時Q=75% 遵循USP ＜711＞及Ph. Eur. 2.9.3之要求，其中在60分鐘時Q=75% 階段1符合    91 (87-95)       101 (99-104)       99 (92-106)
劑量單元之均勻性 多替拉韋 阿巴卡維 拉米夫定    遵循USP ＜905＞及Ph. Eur. 2.9.40之要求    遵循USP ＜905＞及Ph. Eur. 2.9.40之要求    遵循USP ＜905＞及Ph. Eur. 2.9.40之要求 階段1符合 AV = 4.9       AV = 3.2       AV = 8.7
分散精細度 產生無結塊的分散液，其穿過具有710 μm之標稱篩孔口徑的篩網 符合
表2 藥物動力學 相對生物可用性
療法 ( TRT ) 產品 分散時間
A 參考物(成年人TRIUMEQ ®錠劑) 50mg DTG + 600mg ABC + 300mg 3TC 直接經口
B Trii分散錠(分散於純H 2O中) 5mg DTG + 60mg ABC + 30mg 3TC 分散(30分鐘內)
C  Trii分散錠 5mg DTG + 60mg ABC + 30mg 3TC 直接經口(DM)
表3 結果：
療法 AUC 0-inf GMR (90% CI) AUC 0-t GMR (90% CI) C max GMR (90% CI)
多替拉韋
分散液/Tri成年人錠劑B/A 1.69 (1.56，1.84) 1.70 (1.57，1.84) 1.74 (1.60，1.89)
DM/Tri成年人錠劑C/A 1.35 (1.25，1.47) 1.35 (1.25，1.47) 1.36 (1.25，1.48)
分散液/DM B/C 1.25 (1.16，1.36) 1.26 (1.16，1.36) 1.28 (1.17，1.39)
阿巴卡維
分散液/Tri成年人錠劑B/A 1.04 (1.01，1.07) 1.04 (1.01，1.07) 1.05 (0.99，1.12)
DM/Tri成年人錠劑C/A 1.02 (0.99，1.05) 1.02 (0.99，1.05) 0.98 (0.92，1.04)
分散液/DM B/C 1.02 (0.99，1.05) 1.02 (0.99，1.05) 1.08 (1.01，1.15)
拉米夫定
分散液/Tri成年人錠劑B/A 1.00 (0.96，1.05) 1.00 (0.95，1.05) 0.94 (0.87，1.01)
DM/Tri成年人錠劑C/A 0.95 (0.90，0.99) 0.94 (0.90，0.99) 0.91 (0.84，0.98)
分散液/DM B/C 1.06 (1.01，1.11) 1.06 (1.01，1.11) 1.03 (0.96，1.11)
表4 •  與成年人直接釋放錠劑相比，當以分散液形式投與時，多替拉韋暴露量為約1.6倍(5 mg可分散Tivicay之結果類似) •  與成年人直接釋放錠劑相比，當直接經口投與時，多替拉韋暴露量為約1.25倍(暴露量低於5 mg Tivicay，其在分散與直接經口投與之情況下相同)。 •  與IR錠劑相比，當分散或直接經口投與時，拉米夫定或阿巴卡維之暴露量無差異。
適口性資料亦藉由此研究收集適口性資料，其中88%之受試者(17個中之15個)將適口性評定為「中性/可接受的」；11% (17個中之2個)評定為「不可接受的」。
初始相關生物可用性 PK 研究此顯示DTG溶解度之水準不影響血漿中之整體DTG含量。
療法： 療法(TRT) A：參考物4×10 mg DTG錠劑+Kivexa (ABC 600 mg/3TC 300 mg)。 療法B-E：Triumeq雙層錠劑-分散於高礦物質含量水(礦翠(Contrex)) *中之4個錠劑(10 mg DTG/ABC 150 mg/3TC 75 mg)或純水。此調配物不含調味物或甜味劑，因此此等物質為臨時添加的。 *礦翠水含有極高含量之礦物質(包括鈣)，純水不含礦物質。
療法 產品 分散時間 投藥 DTG 溶解度之評估
A 對照 4×10 mg錠劑+Kivexa 直接經口 與水一起 N/A
B 雙層錠劑 立即 礦翠水(Ca++)加調味物及甜味劑 約45% DTG
C 雙層錠劑 30分鐘 約45% DTG
D 雙層錠劑 立即 純水加調味物及甜味劑 約70% DTG
E 雙層錠劑 30分鐘 約16% DTG
表5
阿巴卡維及拉米夫定在分散時可完全溶解且在所有5個組中未顯示暴露量之差異。
多替拉韋之暴露量比參考物高約1.6倍，且在整個研究範圍(16-70%)內對與溶解度相關之PK無影響。
參數 ( 單位 ) 測試物對比參考物 n 比率 CI (90%)
AUC 0-inf(h×μg/mL) B對比A 20 1.56 (1.49，1.64)
   C對比A 20 1.53 (1.46，1.61)
   D對比A 20 1.58 (1.51，1.65)
   E對比A 19 1.54 (1.47，1.62)
  
Cmax (μg/mL) B對比A 20 1.59 (1.50，1.70)
   C對比A 20 1.56 (1.46，1.66)
   D對比A 20 1.56 (1.46，1.66)
   E對比A 19 1.58 (1.48，1.68)
表6
圖1為根據高剪切濕式造粒方法製備多替拉韋鈉顆粒之製程的流程圖。將多替拉韋與顆粒內賦形劑混合，接著以控制方式添加水以實現成核，進行去黏聚濕式研磨過程、用於乾燥顆粒之流體床乾燥過程及乾式共磨步驟，得到具有最終顆粒大小之產物。摻合顆粒批料且使用一部分來製造錠劑調配物。 圖2為製備多層錠劑調配物之製程的流程圖。雙層錠劑之第一層使用藉由預先摻合拉米夫定與甜味劑、填充劑及崩解劑而獲得之壓縮摻合物。此摻合物隨後經共研磨，接著與多替拉韋顆粒(經由濕式造粒過程供應)及潤滑劑一起經歷額外摻合步驟。雙層錠劑由第一層壓縮摻合物及含有阿巴卡維之直接壓縮之第二層形成，得到380 mg總核心重量。隨後用水性薄膜包覆核心。
Figure 110122868-A0101-11-0002-1

Claims (14)

  1. 一種分散錠調配物，其包含多替拉韋(dolutegravir)或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維(abacavir)或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定(lamivudine)及至少一種味覺掩蔽劑。
  2. 如請求項1之分散錠調配物，其為多層分散錠調配物。
  3. 如請求項2之分散錠調配物，其為雙層分散錠調配物。
  4. 如請求項2或請求項3之分散錠調配物，其中該多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽存在於與該阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽分開的層內。
  5. 如請求項2或請求項3之分散錠調配物，其中該多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及拉米夫定存在於與該阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽分開的層內。
  6. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其中該至少一種味覺掩蔽劑包含至少一種甜味劑。
  7. 如請求項6之分散錠調配物，其包含兩種甜味劑。
  8. 如請求項7之分散錠調配物，其中該等甜味劑為乙醯磺胺酸鉀及蔗糖素。
  9. 如請求項1至5中任一項之分散錠調配物，其中該至少一種味覺掩蔽劑包含兩種甜味劑及一種調味劑。
  10. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其中該錠劑包含包衣。
  11. 一種用於製備如前述請求項中任一項之分散錠調配物的方法，其包含混合多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、阿巴卡維或其醫藥學上可接受之鹽、拉米夫定及至少一種味覺掩蔽劑。
  12. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其用於療法。
  13. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其用於治療HIV感染。
  14. 一種治療HIV感染之方法，該方法包含向該患者投與如請求項1至9中任一項之分散錠調配物。
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