KR101856283B1 - 경구 투여용 용액 - Google Patents

경구 투여용 용액 Download PDF

Info

Publication number
KR101856283B1
KR101856283B1 KR1020147013277A KR20147013277A KR101856283B1 KR 101856283 B1 KR101856283 B1 KR 101856283B1 KR 1020147013277 A KR1020147013277 A KR 1020147013277A KR 20147013277 A KR20147013277 A KR 20147013277A KR 101856283 B1 KR101856283 B1 KR 101856283B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
solution
oral administration
compound
lactic acid
Prior art date
Application number
KR1020147013277A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140083032A (ko
Inventor
아야코 오카모토
Original Assignee
오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20140083032A publication Critical patent/KR20140083032A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101856283B1 publication Critical patent/KR101856283B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명에서는, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온(화합물 (I)) 또는 이의 염의 경구 투여에 적합한 용액이 제공된다. 경구 투여용 용액은 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하고 pH 가 2.5 - 4.5 이다.

Description

경구 투여용 용액 {SOLUTION FOR ORAL ADMINISTRATION}
본 발명은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 경구 투여에 적합한 용액에 관한 것이다.
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (이하 본원에서 화합물 (I) 로서 지칭됨) 또는 이의 염은, 도파민 D2 수용체 부분 아고니스트 작용, 세로토닌 5-HT2A 수용체 안타고니스트 작용 및 아드레날린 α1 수용체 안타고니스트 작용, 및 이들 작용 이외에 추가로 세로토닌 흡수 저해성 작용 (또는 세로토닌 재흡수 저해성 작용) 을 하며 (특허 문헌 1), 중추 신경학적 질병 (특히 정신분열증) 에 대해 폭넓은 스펙트럼의 치료를 하는 것으로 공지되어 있다.
또한, 화합물 (I) 또는 이의 염은 물에 거의 용해되지 않으며 쓴 맛이 난다.
[문헌 목록]
[특허 문헌]
특허 문헌 1: JP-A-2006-316052
화합물 (I) 또는 이의 염의 약학 용액 (이는 경구 투여에 효과적임) 은, 경구 투여용 고체 작용제를 삼키기 어려운 중추 신경학적 질병을 앓고 있는 환자 (특히 정신 질병, 예컨대 정신분열증 등을 앓고 있는 환자) 에 대해 특정 요건을 충족시켜야 한다. 게다가, 경구 투여용 용액은 환자를 위한 투여량 등을 결정하기 위해 의사의 취급성을 수월하게 한다.
화합물 (I) 또는 이의 염의 경구 투여용 용액의 제형을 위해, 물에 불량하게 용해되는 상기 약물은 가용화되는 것이 바람직하다. 또한, 섭취가 용이하도록, 덜 쓴맛을 내는 용액을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은, 상기 언급된 과제를 해결하기 위한 시도로서 다양한 연구를 수행하였으며, 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 이에 첨가하고, 이의 pH 를 2.5 - 4.5 로 조정함으로써, 화합물 (I) 또는 이의 염의 경구 투여용 용액 (이때 약물은 가용화됨) 이 수득될 수 있음을 밝혀냈다. 게다가, 글리신을 용액에 첨가함으로써 우수한 완충 능력이 수득될 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 하나 이상의 풍미 증강제 및/또는 마스킹제를 용액에 첨가함으로써, 쓴맛이 덜 나고, 섭취가 용이하고 상기 언급된 효과를 낼 수 있는 용액이 수득될 수 있음을 밝혀냈다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 하여 완성되었다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고 pH 2.5 - 4.5 인 경구 투여용 용액.
[2] 상기 제 [1] 에 있어서, 글리신을 추가로 포함하는 용액.
[3] 상기 제 [1] 또는 [2] 에 있어서, 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 락트산인 용액.
[4] 상기 제 [1] - [3] 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 풍미 증강제 및/또는 마스킹제를 추가로 포함하는 용액.
[5] 상기 제 [1] - [4] 중 어느 하나에 있어서, 가용화제를 추가로 포함하는 용액.
[6] 화합물 (I) 또는 이의 염, 하나 이상의 풍미 증강제 및/또는 마스킹제, 및 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고 pH 2.5 - 4.5 인 경구 투여용 용액.
[7] 화합물 (I) 또는 이의 염, 하나 이상의 풍미 증강제 및/또는 마스킹제, 및 락트산, 인산, 글리콜산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고 pH 2.5 - 4.5 인 경구 투여용 용액.
[8] 상기 [6] 또는 [7] 에 있어서, 가용화제를 추가로 포함하는 용액.
[9] 상기 [6] 또는 [7] 에 있어서, 하나 이상의 풍미 증강제 및/또는 마스킹제가 글리신인 용액.
이때, 본 발명의 경구 투여용 용액은 수용액이다.
본 발명에 따르면, 화합물 (I) 및 이의 염의 용해도가 강화될 수 있으며, 원하는 농도의, 용액 중 용해된 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 경구 투여용 용액이 제공될 수 있다. 또한, 글리신을 함유하는 본 발명의 경구 투여용 용액은 우수한 완충 능력을 가지며, 심지어 식수로 희석 사용시, pH 가 매우 다양하게 되지 않으며, 이는 pH 변화로 인한 화합물 (I) 또는 이의 염의 침전을 방지한다. 또한, 하나 이상의 풍미 증강제 및/또는 마스킹제를 함유하는 본 발명의 경구 투여용 용액은 쓴 맛을 억제하고 향이 좋으며, 음용이 용이하다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 화합물 (I) 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유한다. 화합물 (I) 또는 이의 염은 JP-A-2006-316052 에 기술된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에서 이용 가능한 화합물 (I) 의 염은 약리학적으로 허용가능한 염이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 무기 산 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트, 히드로클로라이드, 포스페이트, 히드로브로마이드 등, 유기 산 염, 예컨대 아세테이트, 술포네이트, 예컨대 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트 등, 옥살레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액 중 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량은 일반적으로, 화합물 (I) 로서 약 0.01 - 약 6 mg/mL, 바람직하게는 약 0.1 - 약 3 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.5 - 약 1 mg/mL 이다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유한다. 이들 중, 락트산, 인산, 글리콜산 또는 말산이 바람직하며, 락트산이 특히 바람직하다.
락트산은 D-락트산, L-락트산, L-락트산 및 D-락트산의 혼합물, 또는 L-락트산 및 D-락트산의 라세미 혼합물일 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액에 있어서, "락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물"의 함량은, 일반적으로 약 0.5 - 약 200 mg/mL, 바람직하게는 약 1 - 약 50 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 5 - 약 20 mg/mL 이다.
본 발명의 경구 투여용 용액이 "락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물"을 함유하기 때문에, 화합물 (I) 및 이의 염의 용해도가 강화될 수 있으며, 원하는 농도로 제제 중에 용해된 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 경구 투여용 용액이 제공될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 pH 2.5 - 4.5 를 특징으로 한다.
본 발명의 경구 투여용 용액의 pH 는 바람직하게는 2.5 - 4.0, 보다 바람직하게는 3.0 - 3.6, 특히 바람직하게는 3.0 - 3.4 이다.
상기 언급된 범위 이내에서 pH 를 갖는 본 발명의 경구 투여용 용액은 화합물 (I) 및 이의 염의 용해도를 강화시킬 수 있으며, 원하는 농도로 용액 중에 용해된 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 경구 투여용 용액이 제공될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 바람직하게는 상기 언급된 범위 이내에 속하도록 완충된 pH 를 갖는다. 본 발명에 있어서, pH 를 조정하는 방법 및 완충 방법은 특히 한정되지 않으며, 약학 제조 분야에서 공지된 방법 (예를 들어, 완충제, pH 조절제의 첨가) 이 사용될 수 있다.
예를 들어, pH 는 상기 언급된 범위로 조정될 수 있으며, 적정량의 산, 예를 들어, 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 아세트산, 및 적정량의 염기, 특히 수산화 나트륨을 본 발명의 경구 투여용 용액에 첨가함으로써 완충시킨다. 완충 후 본 발명의 경구 투여용 용액은 심지어 사용시에 중성, 약산성 또는 약염기성 음료로 희석될 때에도 의도된 pH 범위를 유지할 수 있다.
본 발명에 있어서, 필수 성분인 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 아세트산이 pH 를 상기 언급된 범위로 조정하고 완충할 수 있는 양으로 함유될 때, 추가의 산 및 적정량의 염기가 함유되지 않을 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 바람직하게는 글리신을 함유한다.
본 발명에 있어서, 글리신의 첨가는 완충 능력을 강력하게 할 수 있다.
환자의 선호도에 따라, 경구 투여용 용액을 투여 전에 광천수, 수돗물 등과 같은 음용수로 희석시켜 음용이 용이한 양으로 증가시킬 수 있다. 본 발명의 경구 투여용 용액에 있어서, 화합물 (I) 은 pH-의존적 방식으로 용해되고, 따라서, 음용수, 특히 경수로 희석될 때, 경구 투여용 용액의 pH 는 변화하여 화합물 (I) 또는 이의 염의 침전을 초래할 수 있다.
글리신을 함유하는 본 발명의 경구 투여용 용액은 우수한 완충 능력을 갖고, 따라서, 심지어 음용수, 특히 경수로 희석될 때, pH 는 많이 변하지 않으며 상기 언급된 범위 이내에서 유지되고, 따라서 화합물 (I) 또는 이의 염의 침전을 방지한다.
본 발명의 경구 투여용 용액에서 글리신의 함량은 일반적으로 약 0.5 - 약 50 mg/mL, 바람직하게는 약 1 - 약 30 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 5 - 약 20 mg/mL 이다.
본 발명의 경구 투여용 용액에 있어서, 글리신 및 락트산을 조합으로 함유하는 것이 특히 바람직하다. 글리신 및 락트산의 조합 첨가에 의해, 용액의 완충 능력이 강화되고, 심지어 음용수, 특히 경수로 희석될 때, pH 는 많이 변하지는 않으며 상기 언급된 범위 이내에서 유지되고, 따라서 화합물 (I) 또는 이의 염의 침전을 방지한다.
본 발명의 경구 투여용 용액이 글리신 및 락트산을 함유하는 경우, 글리신 및 락트산의 중량비 (글리신:락트산) 는 일반적으로 약 1:0.1 - 10, 바람직하게는 약 1:0.5 - 5, 보다 바람직하게는 약 1:0.5 - 2 이다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 바람직하게는 풍미 증강제 및/또는 마스킹제를 함유한다.
본 발명에 사용되는 풍미 증강제 및/또는 마스킹제로서, 아미노산, 예컨대 알라닌, 트레오닌, 프롤린, 세린 등, 천연 감미제, 예컨대 수크로오스, 프락토오스, 덱스트로오스, 말토오스, 트레할로오스, 글루코오스, 스테비아 및 글리세린 등, 반합성 감미제, 예컨대 락티톨, 말티톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨 등, 합성 감미제, 예컨대 수크랄로오스, 사카린, 아세술팜, 칼륨 및 아스파르탐 등, 및 풍미제 예컨대 체리, 오렌지, 페퍼민트, 딸기, 사과, 파인애플, 아니스 과실, 복숭아, 라즈베리 및 오렌지 크림등이 언급될 수 있다. 이들 중, 수크랄로오스 및 스테비아가 감미제로서 바람직하다. 풍미제, 오렌지 풍미제가 바람직하다. 이의 한 종류 이상이 사용될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액에 있어서, 풍미 증강제 및/또는 마스킹제의 함량은 일반적으로 약 0.1 - 약 800 mg/mL, 바람직하게는 약 0.3 - 약 100 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.5 - 약 20 mg/mL 이다.
글리신은 단맛을 내기 때문에, 이는 풍미 증강제 및/또는 마스킹제로서 기능한다. 글리신이 본 발명의 경구 투여용 용액 중에 함유되는 경우, 글리신 및 다른 풍미 증강제 및/또는 마스킹제의 총 함량은 향 강화 및/또는 마스킹 측면에서 오직 상기 언급된 범위 이내일 필요가 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 바람직하게는 가용화제를 함유한다.
본 발명에 사용되는 가용화제로서, 수혼화성 용매, 예컨대 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 폴리비닐피롤리돈 (포비돈) 및 벤질알코올 등, 15 이상의 친수성-친유성 밸런스 (HLB) 를 갖는 의학적으로 허용가능한 계면활성제, 예컨대 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 수소화된 오일, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 60) 및 폴록사머 등, 시클릭 올리고당 예컨대 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 (HPβCD) 등이 언급될 수 있다. 이들 중, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 80) 및 HPβCD 가 바람직하며, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400) 이 보다 바람직하다. 이의 한 종류 이상이 사용될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액에 있어서, 가용화제의 함량은 일반적으로 약 10 - 약 500 mg/mL, 바람직하게는 약 50 - 약 400 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 100 - 약 300 mg/mL 이다.
본 발명에 사용되는 가용화제로서, 프로필렌 글리콜 및 글리세린의 조합이 특히 바람직하다. 프로필렌 글리콜 및 글리세린의 중량 비 (프로필렌 글리콜:글리세린) 는 바람직하게는 약 1:0.1 - 10, 보다 바람직하게는 약 1:1 - 5, 특히 바람직하게는 약 1:3 이다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 바람직하게는 안정화제를 함유한다.
안정화제로서, 킬레이트 시약, 예컨대 에데트산의 나트륨 염 (에데테이트 이나트륨 (EDTA-2Na), 에데테이트 사나트륨 (EDTA-4Na) 등), 타르타르산, 말산 및 시트르산 등, 산화방지제, 예컨대 나트륨 메타바이술피트, 나트륨 바이술피트, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트 및 아스코르브산 등이 언급될 수 있다. 이들 중, EDTA-2Na 가 바람직하다. 이의 한 종류 이상이 사용될 수 있다. 안정화제 (예를 들어, 에데트산의 나트륨 염, 특히 EDTA-2Na) 가 함유되기 때문에, 본 발명의 경구 투여용 용액은 장기간 보존 안정성을 달성할 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액에 있어서, 안정화제의 함량은 일반적으로 약 0.001 - 약 2 mg/mL, 바람직하게는 약 0.01 - 약 1 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.05 - 약 0.2 mg/mL 이다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 보존제를 추가로 함유한다.
보존제로서, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필렌파라벤, 부틸파라벤, 벤질 알코올, 소르브산 및 칼륨 소르베이트, 파라히드록시벤조에이트 에스테르, 디히드로아세트산, 나트륨 디히드로아세테이트 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤이 바람직하다. 이의 한 종류 이상이 사용될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액에 있어서, 보존제의 함량은 일반적으로 약 0.1 - 약 10 mg/mL, 바람직하게는 약 0.5 - 약 2 mg/mL 이다.
본 발명에 사용되는 보존제로서, 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤의 조합이 특히 바람직하다. 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤의 중량 비 (메틸파라벤:프로필렌파라벤) 는 바람직하게는 약 1:0.01 - 0.5, 보다 바람직하게는 약 1:0.1 - 0.2, 특히 바람직하게는 약 1:0.15 이다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 상기 언급된 성분 이외에도, 약학 제조 분야에서 공지되어 있는 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액의 바람직한 예는, 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 (특히 락트산) 을 함유하고 pH 2.5 - 4.5 인 경구 투여용 용액이다.
또한, 상기 언급된 경구 투여용 용액에 있어서, 글리신을 추가로 함유하는 경구 투여용 용액이 언급될 수 있다.
또한, 상기 언급된 경구 투여용 용액에 있어서, 하나 이상의 풍미 증강제 및/또는 마스킹제 (예를 들어, 수크랄로오스, 스테비아, 풍미제) 를 추가로 함유하는 경구 투여용 용액이 언급될 수 있다.
또한, 상기 언급된 경구 투여용 용액에 있어서, 가용화제 (예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, HPβCD, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 특히, 글리세린 및 프로필렌글리콜의 조합) 를 추가로 함유하는 경구 투여용 용액이 언급될 수 있다.
또한, 상기 언급된 경구 투여용 용액에 있어서, 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필렌파라벤, 특히 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤의 조합) 및/또는 안정화제 (예를 들어, 에데트산의 나트륨 염 (특히, EDTA-2Na)) 를 추가로 함유하는 경구 투여용 용액이 언급될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 용액의 제조 방법은 특별히 한정되지 않으며, 공지된 방법, pH 를 조정하는 것, 및 필요에 따라 여과에 의해 상기 언급된 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 가용화제 (예를 들어, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜) (이는 임의적으로 첨가됨), 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 화합물 (I) 또는 이의 염을 혼합하고 물에 용해시켜 수득된 용액 (a); 및 가용화제 (예를 들어, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜) (이는 임의적으로 첨가됨), 및 첨가제 (예를 들어, 글리신, 풍미 증강제 및/또는 마스킹제 (예를 들어, 수크랄로오스, 스테비아, 풍미제), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필렌파라벤), 안정화제 (예를 들어, EDTA-2Na)) (이는 임의적으로 첨가됨) 를 혼합하고 물에 용해시켜 수득된 용액 (b) 를 혼합하고, pH 를 조정하고 혼합물을 여과하고, 이로써 본 발명의 경구 투여용 용액이 제조될 수 있다. 용액 (a) 및 (b) 를 혼합한 후 첨가제 (예를 들어, 글리신, 풍미 증강제 및/또는 마스킹제 (예를 들어, 수크랄로오스, 스테비아, 풍미제), 및 안정화제 (예를 들어, EDTA-2Na)) 가 첨가되고 배합될 수 있다.
상기 언급된 용액 (a) 의 제조 단계에 있어서, 각 성분의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 가용화제 및 물의 혼합물에 용해시키고, 화합물 (I) 또는 이의 염을 첨가하고 혼합물에 용해시켜 용액 (a) 를 수득한다. 대안적으로는, 화합물 (I) 또는 이의 염을 가용화제 및 물의 혼합물에 분산시키고, 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 수득된 분산액에 첨가하여 상기 언급된 화합물 (I) 또는 이의 염을 용해시켜 용액 (a) 를 수득한다.
상기 언급된 용액 (b) 의 제조 단계에 있어서, 각 성분의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 첨가제 (예를 들어, 글리신, 풍미 증강제 및/또는 마스킹제, 보존제, 안정화제) 를 가용화제 및 물의 혼합물에 용해시켜 용액 (b) 를 수득한다. 파라벤 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필렌파라벤) 이 보존제로서 사용되는 경우, 용액 (b) 는 가용화제 (예를 들어, 프로필렌글리콜 등) 및 물의 혼합물에 파라벤을 용해시킴으로써 수득될 수 있고, 상이한 용액 (b) 는 가용화제 (예를 들어, 글리세린 등) 및 파라벤 이외의 첨가제 (예를 들어, 글리신, 풍미 증강제 및/또는 마스킹제, 파라벤 이외의 보존제, 안정화제) 를 물에 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 이들 용액 (b) 및 용액 (a) 는 직접 혼합될 수 있다.
파라벤이 가용화제 (예를 들어, 프로필렌글리콜) 및 물의 혼합물에 용해되는 온도는 일반적으로 45 - 70℃, 바람직하게는 50 - 70℃ 이다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 경구 투여용 용액은 인간 환자에서 정신분열증 및 관련 장애 (예를 들어, 양극성 장애 및 치매) 의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 경구 투여용 용액의 1일 투여량은 일반적으로 0.1 - 6 mL (화합물 (I)로서 0.05 - 6 mg), 바람직하게는 0.5 - 4 mL (화합물 (I)로서 0.5 - 4 mg) 이다.
본 발명의 경구 투여용 용액은 직접 투여될 수 있거나 희석 후 투여될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 설명되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예에 있어서, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온은 화합물 (I) 로서 기재된다.
실시예 1-1
(1) 폴리에틸렌 글리콜 400 및 정제수 일부 (20 - 30%) 를 혼합하고, DL-락트산을 교반 하에 용해시켰다. 화합물 (I) 을 이 용액에 첨가하고 교반 하에 용해시켰다.
(2) 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤을 프로필렌 글리콜 및 정제수 일부 (10 - 20%) 의 혼합물에 첨가하고, 이를 혼합하고 45 - 55℃ 로 온도를 유지하면서 용해시켰다. 용기 온도를 40 - 50℃ 로 낮추고, 에데테이트 이나트륨, 수크랄로오스, 스테비아 및 글리신을 첨가하고, 혼합하고 용해시키고, 용액을 교반 하에 25 - 30℃ 로 냉각시켰다.
(3) 상기 언급된 용액 (2) 를 교반 하에 상기 언급된 용액 (1) 에 첨가하고, 이를 혼합하였다. 풍미제를 추가로 첨가하고 이들을 혼합하였다.
(4) 1N 수산화 나트륨 수용액을 상기 언급된 용액 (3) 에 첨가하여 pH 를 3.0-3.2 로 조정하고, 정제수로 최종 농도로 희석시켰다. 혼합물을 스테인레스 스틸 스크린으로 여과하여 하기 표 1 의 조성을 갖는 경구 투여용 수용액을 수득하였다.
[표 1]
Figure 112014046280672-pct00001
*: 사용된 DL-락트산은 90.0% 의 함량이였고, 이는 100% 함량으로 DL-락트산으로 전환될 때 약 13.5 mg/mL 이다. 하기 실시예 및 대조군 실시예에 동일하게 적용하였다.
**: 사용된 에데테이트 이나트륨은 다이히드레이트 (dihydrate) (C10H14N2Na2O8 2H2O) 였다. 하기 실시예 및 대조군 실시예에 동일하게 적용하였다.
실시예 1-2
(1) 폴리에틸렌 글리콜 400 및 정제수 일부 (20 - 30%) 를 혼합하고, 화합물 (I) 을 첨가하고 교반 하에 분산시켰다. DL-락트산을 교반 하에 이러한 용액에 첨가하여 화합물 (I) 을 용해시켰다.
(2) 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤을 프로필렌 글리콜 및 정제수 일부 (10 - 20%) 의 혼합물에 첨가하고, 이들을 혼합하고 온도를 50 - 70℃ 로 유지하면서 용해시켰다. 용액을 교반 하에 25 - 30℃ 로 냉각시켰다.
(3) 에데테이트 이나트륨, 수크랄로오스, 스테비아 및 글리신을 정제수 일부 (10 - 20%) 와 혼합하고 용해시켰다.
(4) 상기 언급된 용액 (1) 및 상기 언급된 용액 (2) 을 교반 하에 상기 언급된 용액 (3) 에 첨가하고, 이들을 혼합하였다. 풍미제를 추가로 첨가하고 이들을 혼합하였다.
(5) 1N 수산화 나트륨 수용액을 상기 언급된 용액 (4) 에 첨가하여 pH 를 3.0-3.2 로 조정하고, 정제수로 최종 농도로 희석시켰다. 혼합물을 스테인레스 스틸 스크린으로 여과시켜 표 1 의 조성을 갖는 경구 투여용 수용액을 수득하였다.
실시예 2
첨가하는 화합물 (I) 의 양을 절반으로 줄이는 점을 제외하고는, 실시예 1 과 동일한 방법으로, 화합물 (I) (0.5 mg/mL) 의 경구 투여용 수용액을 수득하였다.
실시예 3-1
(1) 글리세린 및 정제수의 일부 (20 - 30%) 를 혼합하고, DL-락트산을 교반 하에 용해시켰다. 화합물 (I) 을 이러한 용액에 첨가하고 교반 하에 용해시켰다.
(2) 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤을 프로필렌 글리콜 및 정제수의 일부 (10 - 20%) 의 혼합물에 첨가하고, 이들을 혼합하고 온도를 45 - 55℃ 로 유지하면서 용해시켰다. 용기 온도를 40 - 50℃ 로 낮추고, 에데테이트 이나트륨, 수크랄로오스 및 글리신을 첨가하고, 혼합하고 용해시키고, 용액을 교반 하에 25 - 30℃ 로 냉각시켰다.
(3) 상기 언급된 용액 (2) 를 교반 하에 상기 언급된 용액 (1) 에 첨가하고, 이들을 혼합하였다. 풍미제를 추가로 첨가하고 이들을 혼합하였다.
(4) 1N 수산화 나트륨 수용액을 상기 언급된 용액 (3) 에 첨가하여 pH 를 3.0-3.2 로 조정하고, 정제수로 최종 농도로 희석하였다. 혼합물을 스테인레스 스틸 스크린으로 여과시켜 하기 표 2 의 조성을 갖는 경구 투여용 수용액을 수득하였다.
[표 2]
Figure 112014046280672-pct00002
실시예 3-2
(1) 대략 절반량의 프로필렌 글리콜 및 정제수의 일부 (20 - 30%) 를 혼합하고, 화합물 (I) 을 첨가하고 교반 하에 분산시켰다. DL-락트산을 교반 하에 용액에 첨가하여 화합물 (I) 을 용해시켰다.
(2) 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤을 나머지 프로필렌 글리콜 및 정제수의 일부 (10 - 20%) 의 혼합물에 첨가하고, 이들을 혼합하고 온도를 50 - 70℃ 로 유지하면서 용해시켰다. 용액을 교반 하에 25 - 30℃ 로 냉각시켰다.
(3) 글리세린, 에데테이트 이나트륨, 수크랄로오스 및 글리신을 정제수의 일부 (10 - 20%) 에 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다.
(4) 상기 언급된 용액 (1) 및 상기 언급된 용액 (2) 를 교반 하에 상기 언급된 용액 (3) 에 첨가하고, 이들을 혼합하였다. 풍미제를 추가로 첨가하고 이들을 혼합하였다.
(5) 1N 수산화 나트륨 수용액을 상기 언급된 용액 (4) 에 첨가하여 pH 를 3.0-3.2 로 조정하고, 정제수로 최종 농도로 희석시켰다. 혼합물을 스테인레스 스틸 스크린으로 여과시켜 표 2 의 조성을 갖는 경구 투여용 수용액을 수득하였다.
실시예 4
첨가되는 화합물 (I) 의 양을 절반으로 줄이는 점을 제외하고는 실시예 3 에서와 동일한 방식으로, 화합물 (I) (0.5 mg/mL) 의 경구 투여용 수용액을 수득하였다.
실시예 5 - 8
표 3 내지 6 의 조성을 갖는 실시예 5 내지 8 의 경구 투여용 수용액을 실시예 1 내지 4 와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[표 3]
Figure 112014046280672-pct00003
[표 4]
Figure 112014046280672-pct00004
[표 5]
Figure 112014046280672-pct00005
[표 6]
Figure 112014046280672-pct00006
실험예 1
경구 투여용 용액이 음용수로 희석될 때 pH 의 변화를 하기 시험 방법으로 시험하였다.
<시험 방법>
표 7 의 조성을 갖는 실시예 9 내지 12 의 용액을 하기 방법에 의해 제조하였다.
(1) 글리세린 및 정제수의 일부 (20 - 30%) 를 혼합하고, 화합물 (I) 을 첨가하고 교반 하에 분산시켰다. DL-락트산을 이러한 용액에 첨가하여 화합물 (I) 을 용해시켰다.
(2) 메틸파라벤 및 프로필렌파라벤을 프로필렌 글리콜 및 정제수의 일부 (10 - 20%) 의 혼합물에 첨가하고, 이들을 혼합하고 온도를 50 - 70℃ 로 유지하면서 용해시켰다. 용액을 교반 하에 25 - 30℃ 로 냉각시켰다.
(3) 상기 언급된 용액 (2) 를 교반 하에 상기 언급된 용액 (1) 에 첨가하고, 나머지 첨가제 및 정제수 일부를 이에 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 용해시켰다.
(4) 1N 수산화 나트륨 수용액 또는 인산을 상기 언급된 용액 (3) 에 필요시 첨가하여 pH 를 3.0-3.2 로 조정하고, 정제수로 최종 농도로 희석시켰다.
화합물 (I) 을 첨가하지 않는다는 점을 제외하고는, 상기와 동일한 방식으로 표 7 의 조성을 갖는 대조군 용액을 제조하였다.
대조군 실시예 및 실시예의 수득된 용액을 음용수로 50-배 희석시키고 (Crystal Geyser (경도 38 mg/L, 연수, Crystal Geyser Water Co. 사제; 수입처 및 판매처: Otsuka Foods Co., Ltd.), Evian (경도 304 mg/L, 경수, Danone 사제; 수입처 및 판매처: ITO EN, LTD.), Contrex (경도 1468 mg/L, 경수, Nestle Group 사제; 수입처 및 판매처: Suntoryfoods Co., Ltd.) 및 수돗물) 및 Otsuka distilled water (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. 사제) 희석 전후의 pH 변화를 측정하였다.
희석에 대해서는, 대조군 실시예 및 실시예의 용액 (4 mL) 을 정확하게 측정하고 이동 피펫으로 50 mL 측정 실린더에 두고, 각 음용수를 이용하여 50 mL 로 정확하게 조정하였다. 희석 샘플을 pH 측정 샘플로서 사용하였다.
희석 전 대조군 실시예 및 실시예 용액의 pH, 각 음용수의 pH, 및 희석 샘플의 pH 를 표 8 에 나타낸다.
[표 7]
Figure 112014046280672-pct00007
표에서, "-" 는 첨가가 없음을 의미한다.
*: 사용되는 인산은 85.5% 함량이었고, 이는 100% 함량으로 인산으로 전환될 때 약 1.44 mg/mL 이다.
[표 8]
Figure 112014046280672-pct00008
각 음용수로 희석한 후의 pH 에 대해서 동일한 락트산 함량을 갖고 글리신을 함유하는 실시예 9 와, 동일한 락트산 함량을 갖고 글리신을 함유하지 않는 실시예 10 을 비교하였다. 결과적으로, 임의의 음용수를 이용한 실시예 9 에서의 pH 변화는 실시예 10 보다 더욱 적으며, 따라서 이는 완충 능력이 강화되었음을 제시하는 것이다. 각 음용수로 희석한 후의 pH 에 대해서, 동일한 락트산 함량을 갖고 글리신을 함유하는 실시예 11 과, 동일한 락트산 함량을 갖고 글리신을 함유하지 않는 실시예 12 를 비교하였다. 결과적으로, 임의의 음용수를 이용한 실시예 11 에서의 pH 변화는 실시예 12 보다 더욱 적으며, 따라서 이는 완충 능력이 강화되었음을 제시하는 것이다. 상기 언급된 결과는 글리신의 첨가가 완충 능력을 강화시킴을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 화합물 (I) 또는 이의 염의 경구 투여에 적합한 용액이 제공될 수 있다.
본 출원은 미국 가출원 제 61/548,859 호를 기초로 한 것이며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 포함되어 있다.

Claims (14)

  1. 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염, 및 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는, pH 가 2.5 - 4.5 인 경구 투여용 용액.
  2. 제 1 항에 있어서, 글리신을 추가로 포함하는 용액.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 락트산인 용액.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 풍미 증강제, 마스킹제, 또는 풍미 증강제 및 마스킹제를 추가로 포함하는 용액.
  5. 제 4 항에 있어서, 풍미 증강제, 마스킹제, 또는 풍미 증강제 및 마스킹제가 수크랄로오스인 용액.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 가용화제를 추가로 포함하는 용액.
  7. 제 6 항에 있어서, 가용화제가 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 프로필렌 글리콜 및 글리세린인 용액.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 보존제 및 안정화제를 추가로 포함하는 용액.
  9. 제 2 항에 있어서, 글리신의 함량이 5 - 20 mg/mL 인 용액.
  10. 제 3 항에 있어서, 락트산의 함량이 5 - 20 mg/mL 인 용액.
  11. 제 3 항에 있어서, 글리신 및 락트산의 중량비 (글리신:락트산) 가 1:0.5 - 2 인 용액.
  12. 제 7 항에 있어서, 가용화제가 프로필렌 글리콜 및 글리세린으로 구성되며, 프로필렌 글리콜 및 글리세린의 중량 비 (프로필렌 글리콜:글리세린) 가 1:3 인 용액.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, pH 가 3.0 - 3.4 인 용액.
  14. 중추 신경학적 질병의 치료 방법에서 사용하기 위한, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염, 및 락트산, 인산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고 pH 가 2.5 - 4.5 인 경구 투여용 조성물.
KR1020147013277A 2011-10-19 2012-10-19 경구 투여용 용액 KR101856283B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161548859P 2011-10-19 2011-10-19
US61/548,859 2011-10-19
PCT/JP2012/077668 WO2013058411A1 (en) 2011-10-19 2012-10-19 Solution for oral administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140083032A KR20140083032A (ko) 2014-07-03
KR101856283B1 true KR101856283B1 (ko) 2018-05-09

Family

ID=47178263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147013277A KR101856283B1 (ko) 2011-10-19 2012-10-19 경구 투여용 용액

Country Status (35)

Country Link
US (7) US20140303183A1 (ko)
EP (1) EP2768508B1 (ko)
JP (1) JP6077534B2 (ko)
KR (1) KR101856283B1 (ko)
CN (2) CN107823131A (ko)
AR (1) AR088372A1 (ko)
AU (2) AU2012326978B2 (ko)
BR (1) BR112014009330A2 (ko)
CA (1) CA2851999C (ko)
CL (1) CL2014000967A1 (ko)
CO (1) CO6950486A2 (ko)
CY (1) CY1117794T1 (ko)
DK (1) DK2768508T3 (ko)
EA (2) EA202190445A2 (ko)
ES (1) ES2583137T3 (ko)
HK (1) HK1196773A1 (ko)
HR (1) HRP20160989T1 (ko)
HU (1) HUE028869T2 (ko)
IL (1) IL231988A (ko)
IN (1) IN2014DN02987A (ko)
JO (1) JO3190B1 (ko)
LT (1) LT2768508T (ko)
ME (1) ME02459B (ko)
MX (1) MX347309B (ko)
MY (1) MY169096A (ko)
PL (1) PL2768508T3 (ko)
PT (1) PT2768508T (ko)
RS (1) RS54967B1 (ko)
SG (1) SG11201401273SA (ko)
SI (1) SI2768508T1 (ko)
SM (1) SMT201600341B (ko)
TW (2) TWI679977B (ko)
UA (1) UA111506C2 (ko)
WO (1) WO2013058411A1 (ko)
ZA (1) ZA201402669B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
JP6203682B2 (ja) * 2013-07-10 2017-09-27 共和薬品工業株式会社 アリピプラゾール含有水性液剤
WO2017095265A1 (ru) * 2015-12-01 2017-06-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
RU2633635C1 (ru) * 2016-06-29 2017-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
RU2627423C1 (ru) * 2016-06-29 2017-08-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
WO2017095266A1 (ru) * 2015-12-01 2017-06-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения (варианты)
JP6786240B2 (ja) * 2016-03-31 2020-11-18 小林製薬株式会社 粘性経口組成物
WO2019075127A1 (en) * 2017-10-10 2019-04-18 Vertice Pharma, Llc ORAL MICODRIN HYDROCHLORIDE SOLUTION AND USES THEREOF
JPWO2021029020A1 (ko) * 2019-08-13 2021-02-18
US20210401879A1 (en) * 2020-06-30 2021-12-30 Vireo Systems, Inc. Compositions for controlling odor and itch and methods of and devices for administering same
TWI820673B (zh) * 2021-04-13 2023-11-01 大陸商上海雲晟研新生物科技有限公司 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039324A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Forest Laboratories Holdings Limited Soluble dosage forms containing cephem derivatives suitable for parenteral administration
US20100179322A1 (en) 2005-04-14 2010-07-15 Hiroshi Yamashita Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1420077A (en) * 1972-04-14 1976-01-07 Unilever Ltd Process for imparting or enhancing fresh cheese flavour in a food digital transmission systems
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
EP1507765A4 (en) * 2002-05-03 2006-11-02 Israel Inst Biolog Res METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND PERIPHERAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS AND RELATED COMPOUNDS
CA2564180A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation containing bacterial cell wall skeleton component
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
WO2006134864A1 (ja) * 2005-06-13 2006-12-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 可溶化型製剤
CA2617920C (en) * 2005-09-01 2014-05-27 Baxter International Inc. Argatroban formulation comprising an acid as solubilizer
JP2009545515A (ja) * 2006-07-31 2009-12-24 アスビオファーマ株式会社 液状製剤
EP2200584A2 (en) * 2007-09-17 2010-06-30 Schering Corporation Formulation containing cyclin-dependent kinase inhibiting compound and method of treating tumors using the same
US8263652B2 (en) * 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
MX344235B (es) * 2010-08-24 2016-12-07 Otsuka Pharmaceutical Co Ltd * Suspension y composicion en torta que contiene un derivado de carbostirilo y aceite de silicona y/o un derivado de aceite de silicona.
CN102119922A (zh) * 2011-03-03 2011-07-13 天津市炜杰科技有限公司 以酸作为增溶剂的21(s)阿加曲班静脉注射液
TWI636784B (zh) * 2011-04-05 2018-10-01 大塚製藥股份有限公司 含7-〔4-(4-苯並〔b〕噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基〕-1H-喹啉-2-酮之醫藥組成物與套組，以及彼之用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100179322A1 (en) 2005-04-14 2010-07-15 Hiroshi Yamashita Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders
WO2009039324A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Forest Laboratories Holdings Limited Soluble dosage forms containing cephem derivatives suitable for parenteral administration

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014004529A (es) 2014-08-01
JO3190B1 (ar) 2018-03-08
CN103889426A (zh) 2014-06-25
KR20140083032A (ko) 2014-07-03
MY169096A (en) 2019-02-18
JP6077534B2 (ja) 2017-02-08
NZ623523A (en) 2015-12-24
WO2013058411A1 (en) 2013-04-25
LT2768508T (lt) 2016-09-12
HRP20160989T1 (hr) 2016-10-07
RS54967B1 (sr) 2016-11-30
CA2851999C (en) 2020-01-07
MX347309B (es) 2017-04-21
ME02459B (me) 2017-02-20
PL2768508T3 (pl) 2016-12-30
SI2768508T1 (sl) 2016-09-30
AU2012326978B2 (en) 2017-08-31
TWI679977B (zh) 2019-12-21
TW201330873A (zh) 2013-08-01
EA202190445A2 (ru) 2021-08-31
EP2768508B1 (en) 2016-07-06
SG11201401273SA (en) 2014-05-29
HK1196773A1 (zh) 2014-12-24
AU2012326978A1 (en) 2014-05-22
US20180271858A1 (en) 2018-09-27
EA201490812A1 (ru) 2014-09-30
AU2017213570A1 (en) 2017-08-31
IN2014DN02987A (ko) 2015-05-08
CL2014000967A1 (es) 2014-10-03
ES2583137T3 (es) 2016-09-19
HUE028869T2 (en) 2017-01-30
US20140303183A1 (en) 2014-10-09
SMT201600341B (it) 2016-11-10
US20200171023A1 (en) 2020-06-04
PT2768508T (pt) 2016-08-17
CN107823131A (zh) 2018-03-23
CY1117794T1 (el) 2017-05-17
IL231988A0 (en) 2014-05-28
TWI632921B (zh) 2018-08-21
JP2014530801A (ja) 2014-11-20
US20240009186A1 (en) 2024-01-11
US20210236483A1 (en) 2021-08-05
IL231988A (en) 2017-09-28
EP2768508A1 (en) 2014-08-27
AR088372A1 (es) 2014-05-28
UA111506C2 (uk) 2016-05-10
BR112014009330A2 (pt) 2017-04-11
DK2768508T3 (en) 2016-08-29
CO6950486A2 (es) 2014-05-20
TW201737916A (zh) 2017-11-01
ZA201402669B (en) 2015-09-30
US20170182036A1 (en) 2017-06-29
US20160213665A1 (en) 2016-07-28
CA2851999A1 (en) 2013-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101856283B1 (ko) 경구 투여용 용액
KR101946790B1 (ko) 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형
HU230456B1 (hu) Aripiprazol orális oldatai
BRPI1015338B1 (pt) formulação farmacêutica líquida, uso de um sal, composto e recipiente equipado com um agregado de gotejamento
US20240156819A1 (en) Oral solution formulation
JP6410814B2 (ja) フェキソフェナジンを含む経口投与用液体医薬組成物
KR20150127483A (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 및 이의 제조방법
WO2013062497A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations
JP5298526B2 (ja) 内服用組成物
KR102350913B1 (ko) 몬테루카스트를 포함하는 투명 시럽 조성물
NZ623523B2 (en) Solution for oral administration
WO2021229442A1 (en) Stable formulations of temozolomide for oral administration
JP5433508B2 (ja) ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤
KR20230044359A (ko) 액제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant