ES2583137T3 - Solución para administración oral - Google Patents

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ES2583137T3 ES12784753.1T ES12784753T ES2583137T3 ES 2583137 T3 ES2583137 T3 ES 2583137T3 ES 12784753 T ES12784753 T ES 12784753T ES 2583137 T3 ES2583137 T3 ES 2583137T3
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Abstract

Una solución para administración oral que tiene un pH de 2,5 - 4,5, que consiste en 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una sal de la misma y al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en ácido láctico, ácido fosfórico, ácido glicólico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico y ácido acético.

Description

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DESCRIPCION
Solucion para administracion oral Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se relaciona con una solucion adecuada para administracion oral de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una sal de la misma.
Antecedentes de la invencion
Se sabe que la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona (a la que de aqu en adelante se hara referencia como compuesto (I)) o una sal de la misma tiene una accion agonista parcial de los receptores de dopamina D2, una accion antagonista de los receptores de serotonina 5-HT2A y una accion antagonista de los receptores de adrenalina a-i, y que tambien tiene una accion inhibitoria de la captacion de serotonina (o accion inhibitoria de la recaptacion de serotonina) ademas de esas acciones (documento de patente 1), y que tiene un amplio espectro de tratamiento para enfermedades neurologicas centrales (en particular para la esquizofrenia).
Ademas, el compuesto (I) o una sal del mismo es apenas soluble en agua y tiene un sabor amargo.
[Lista de documentos]
[Documento de patente]
Documento de patente 1: JP-A-2006-316052
Resumen de la invencion
Problemas que la invencion ha de resolver
Una solucion farmaceutica de compuesto (I) o de una sal del mismo, que es efectiva para administracion oral, satisface la necesidad espedfica de pacientes con enfermedades neurologicas centrales (en particular, pacientes con enfermedades mentales, tales como esquizofrenia y similares) que tienen dificultad para tragar un agente solido para administracion oral. Ademas, una solucion para administracion oral facilita la manipulacion por parte de los medicos para determinar la dosis y similares para los pacientes.
Para la formulacion de una solucion para administracion oral de compuesto (I) o de una sal del mismo, se desea solubilizar dicho farmaco escasamente soluble en agua. Ademas, se desea ofrecer una solucion que tenga un sabor menos amargo y que sea facil de tomar.
Medios de resolucion de los problemas
Los presentes inventores han realizado diversos estudios en un intento de resolver los problemas antes mencionados y han visto que se puede obtener una solucion para administracion oral de compuesto (I) o de una sal del mismo, donde el farmaco se encuentra solubilizado, anadiendole al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico y ajustando su pH a 2,5 - 4,5. Ademas, han visto que se puede obtener una capacidad tamponante superior anadiendo glicina a la solucion. Mas aun, han visto que se puede obtener una solucion que tiene un sabor menos amargo y que es facil de tomar y produce el efecto antes mencionado anadiendo al menos un agente potenciador y/o enmascarador del sabor a la solucion. La presente invencion ha sido completada en base a dichos hallazgos.
Por consiguiente, la presente invencion se relaciona con lo siguiente.
[1] Una solucion para administracion oral consistente en el compuesto (I) o una sal del mismo y al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico, y que tiene un pH de 2,5 - 4,5.
[2] La solucion del punto [1] antes mencionado, que ademas incluye glicina.
[3] La solucion del punto [1] o [2] antes mencionado, donde al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico es acido lactico.
[4] La solucion de cualesquiera de los puntos [1] - [3] antes mencionados, que ademas incluye al menos un agente potenciador y/o enmascarador del sabor.
[5] La solucion de cualesquiera de los puntos [1] - [4] antes mencionados, que ademas incluye un agente solubilizante.
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[6] Una solucion para administracion oral consistente en el compuesto (I) o una sal del mismo, al menos un agente potenciador y/o enmascarador del sabor y al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico, y que tiene un pH de 2,5 - 4,5.
[7] Una solucion para administracion oral consistente en el compuesto (I) o una sal del mismo, al menos un agente potenciador y/o enmascarador del sabor y al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico y acido malico, y que tiene un pH de 2,5 - 4,5.
[8] La solucion del punto [6] o [7] antes mencionado, que ademas incluye un agente solubilizador.
[9] La solucion del punto [6] o [7] antes mencionado, donde al menos un agente potenciador y/o enmascarador del sabor es glicina.
Aqrn, la solucion para administracion oral de la presente invencion es una solucion acuosa.
Efecto de la invencion
Segun la presente invencion, se puede aumentar la solubilidad del compuesto (I) y de una sal del mismo, y se puede obtener una solucion para administracion oral que contenga compuesto (I) o una sal del mismo disuelto en la solucion a una concentracion deseada. Ademas, la solucion para administracion oral de la presente invencion que contiene glicina tiene una mayor capacidad tamponante e, incluso cuando se diluye con agua potable al utilizarla, el pH no vana mucho, lo que evita la precipitacion del compuesto (I) o de una sal del mismo debido a la variacion de pH. Mas aun, la solucion para administracion oral de la presente invencion que contiene al menos un agente potenciador y/o enmascarador del sabor tiene un gusto amargo suprimido y un buen sabor, y es facil de beber.
Descripcion de las realizaciones
La solucion para administracion oral de la presente invencion contiene compuesto (I) o una sal del mismo como principio activo. Se puede producir el compuesto (I) o una sal del mismo por el metodo descrito en JP-A-2006- 316052 o un metodo analogo a este.
La sal de compuesto (I) utilizable en la presente invencion no esta particularmente limitada siempre que sea una sal farmacologicamente aceptable. Por ejemplo, se pueden mencionar sales de acidos inorganicos, tales como sulfato, nitrato, clorhidrato, fosfato, bromhidrato y similares, y sales de acidos organicos, tales como acetato, sulfonato, tal como p-toluensulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato y similares, oxalato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, succinato, benzoato y similares.
El contenido en compuesto (I) o una sal del mismo en la solucion para administracion oral de la presente invencion es generalmente de aproximadamente 0,01 - aproximadamente 6 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,1 - aproximadamente 3 mg/ml, mas preferiblemente de aproximadamente 0,5 - aproximadamente 1 mg/ml, como compuesto (I).
La solucion para administracion oral de la presente invencion contiene al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico. De estos, es preferible el acido lactico, el acido fosforico, el acido glicolico o el acido malico, es mas preferible el acido lactico o el acido fosforico y es particularmente preferible el acido lactico.
El acido lactico puede ser acido D-lactico, acido L-lactico, una mezcla de acido L-lactico y acido D-lactico o una mezcla racemica de acido L-lactico y acido D-lactico.
En la solucion para administracion oral de la presente invencion, el contenido en "al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico" es generalmente de aproximadamente 0,5 - aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 - aproximadamente 50 mg/ml, mas preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 20 mg/ml.
Dado que la solucion para administracion oral de la presente invencion contiene "al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico", se puede aumentar la solubilidad del compuesto (I) y de una sal del mismo, y se puede obtener una solucion para administracion oral que contenga compuesto (I) o una sal del mismo disueltos en la preparacion a una concentracion deseada.
La solucion para administracion oral de la presente invencion se caracteriza por un pH de 2,5 - 4,5.
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La solucion para administracion oral de la presente invencion que tiene un pH dentro del rango antes mencionado puede aumentar la solubilidad del compuesto (I) y de una sal del mismo, y se puede obtener una solucion para administradon oral que contenga compuesto (I) o una sal del mismo disueltos en la solucion a una concentracion deseada.
La solucion para administradon oral de la presente invencion preferiblemente tiene un pH tamponado de tal manera que quede dentro del rango antes mencionado. En la presente invencion, el metodo de ajuste del pH y el metodo de tamponacion no estan particularmente limitados, y se puede usar un metodo conocido en el campo de las preparaciones farmaceuticas (por ejemplo, adicion de un agente tamponante, ajustador del pH).
Por ejemplo, el pH puede ser ajustado al rango antes mencionado y tamponado anadiendo una cantidad apropiada de acido, por ejemplo, acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, acido sucdnico o acido acetico, y una cantidad apropiada de una base, en particular hidroxido de sodio, a la solucion para administracion oral de la presente invencion. La solucion para administracion oral de la presente invencion tras la tamponacion puede mantener el rango de pH pretendido incluso cuando se diluye con una bebida neutra, ligeramente acida o ligeramente alcalina al utilizarla.
En la presente invencion, cuando el acido lactico, el acido fosforico, el acido glicolico, el acido malico, el acido tartarico, el acido dtrico, el acido sucdnico o el acido acetico, que es un componente esencial, esta contenido en una cantidad capaz de ajustar el pH al rango antes mencionado y de tamponar, puede que no esten contenidos otro acido y una cantidad apropiada de una base.
La solucion para administracion oral de la presente invencion preferiblemente contiene glicina.
En la presente invencion, la adicion de glicina puede potenciar la capacidad tamponante.
Dependiendo de la preferencia de los pacientes, se puede diluir la solucion para administracion oral con agua potable, tal como agua mineral, agua del grifo y similares antes de su administracion para aumentar la cantidad para una bebida facil. En la solucion para administracion oral de la presente invencion, se disuelve el compuesto (I) de un modo dependiente del pH y, por lo tanto, cuando se diluye con agua potable, en particular con agua dura, el pH de la solucion para administracion oral puede cambiar y dar lugar a la precipitacion del compuesto (I) o de una sal del mismo.
La solucion para administracion oral de la presente invencion que contiene glicina tiene una capacidad tamponante superior y, por lo tanto, incluso cuando se diluye con agua potable, en particular con agua dura, el pH no cambia mucho y se mantiene en el rango antes mencionado, evitando asf la precipitacion del compuesto (I) o de una sal del mismo.
El contenido en glicina en la solucion para administracion oral de la presente invencion es generalmente de aproximadamente 0,5 - aproximadamente 50 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 - aproximadamente 30 mg/ml, mas preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 20 mg/ml.
En la solucion para administracion oral de la presente invencion, es particularmente preferible que esta contenga glicina y acido lactico en combinacion. Mediante la adicion combinada de glicina y acido lactico, se aumenta la capacidad tamponante de la solucion, e, incluso cuando se diluye con agua potable, en particular con agua dura, el pH no cambia mucho y se mantiene en el rango antes mencionado, evitando asf la precipitacion del compuesto (I) o de una sal del mismo.
Cuando la solucion para administracion oral de la presente invencion contiene glicina y acido lactico, la razon de pesos de glicina y acido lactico (glicina:acido lactico) es generalmente de aproximadamente 1:0,1 - 10, preferiblemente de aproximadamente 1:0,5 - 5, mas preferiblemente de aproximadamente 1:0,5 - 2.
La solucion para administracion oral de la presente invencion preferiblemente contiene un agente potenciador y/o enmascarador del sabor.
Como agente potenciador y/o enmascarador del sabor para uso en la presente invencion, se pueden mencionar aminoacidos, tales como alanina, treonina, prolina, serina y similares; agentes edulcorantes naturales, tales como sacarosa, fructosa, dextrosa, maltosa, trehalosa, glucosa, stevia y glicerina y similares; agentes edulcorantes semisinteticos, tales como lactitol, maltitol, xilitol, sorbitol y manitol y similares; agentes edulcorantes sinteticos, tales como sucralosa, sacarina, acesulfame potasio y aspartame y similares, y un sabor, tal como cereza, naranja, menta, fresa, manzana, pina, fruto del ams, melocoton, frambuesa y crema de naranja y similares. De estos, se prefieren la sucralosa y la stevia como agentes edulcorantes. Como sabor, se prefiere un sabor de naranja. Se pueden usar uno o mas tipos de los mismos.
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enmascarador del sabor es generalmente de aproximadamente 0,1 - aproximadamente 800 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,3 - aproximadamente 100 mg/ml, mas preferiblemente de aproximadamente 0,5 - aproximadamente 20 mg/ml.
Dado que la glicina tiene dulzor, tambien funciona como un agente potenciador y/o enmascarador del sabor. Cuando la solucion para administracion oral de la presente invencion contiene glicina, el contenido total en glicina y otros agentes potenciadores y/o enmascaradores del sabor solo necesita estar dentro del rango antes mencionado en cuanto a los aspectos de potenciacion y/o enmascaramiento del sabor.
La solucion para administracion oral de la presente invencion preferiblemente contiene un agente solubilizante.
Como agente solubilizante para uso en la presente invencion, se pueden mencionar solventes miscibles en agua, tales como etanol, glicerina, propilenglicol, sorbitol, polietilenglicol (v.g., polietilenglicol 400), polivinilpirrolidona (povidona) y alcohol bendlico y similares; un surfactante medicamente aceptable que tenga un equilibrio hidrofilo- lipofilo (HLB) no inferior a 15, tal como un ester de acido graso, un ester de polioxietileno y acido graso, un ester de polioxietilensorbitan y acido graso (v.g., polisorbato 80), polioxietilen monoalquil eter, aceite hidrogenado, polioxietileno aceite de ricino hidrogenado (v.g., polioxietileno aceite de ricino hidrogenado 60) y poloxamero y similares; oligosacaridos dclicos, tales como a-ciclodextrina, p-ciclodextrina e hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) y similares, y similares. De estos, se prefieren la glicerina, el propilenglicol, el polietilenglicol (v.g., polietilenglicol 400), el ester de polioxietilensorbitan y acido graso (v.g., polisorbato 80) y la HPpCD, y se prefieren mas la glicerina, el propilenglicol y el polietilenglicol (v.g., polietilenglicol 400). Se pueden usar uno o mas tipos de los mismos.
En la solucion para administracion oral de la presente invencion, el contenido en el agente solubilizante es generalmente de aproximadamente 10 - aproximadamente 500 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 50 - aproximadamente 400 mg/ml, mas preferiblemente de aproximadamente 100 - aproximadamente 300 mg/ml.
Como agente solubilizante para uso en la presente invencion, es particularmente preferible una combinacion de propilenglicol y glicerina. La razon de pesos del propilenglicol y la glicerina (propilenglicol:glicerina) es preferiblemente de aproximadamente 1:0,1 - 10, mas preferiblemente de aproximadamente 1:1 - 5, en particular preferiblemente de aproximadamente 1:3.
La solucion para administracion oral de la presente invencion preferiblemente contiene un estabilizador.
Como estabilizador, se pueden mencionar un agente quelante, tal como una sal sodica de acido edetico (edetato disodico (EDTA-2Na), edetato tetrasodico (EDTA-4Na), etc.), acido tartarico, acido malico y acido dtrico y similares; un antioxidante, tal como metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, galato de propilo, ascorbato de sodio y acido ascorbico y similares. De estos, es preferible el EDTA-2Na. Se pueden usar uno o mas tipos de los mismos. Dado que contiene un estabilizador (v.g., sal sodica de acido edetico, en particular EDTA-2Na), la solucion para administracion oral de la presente invencion puede conseguir una estabilidad de conservacion a largo plazo.
En la solucion para administracion oral de la presente invencion, el contenido en el estabilizador es generalmente de aproximadamente 0,001 - aproximadamente 2 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,01 - aproximadamente 1 mg/ml, mas preferiblemente de aproximadamente 0,05 - aproximadamente 0,2 mg/ml.
La solucion para administracion oral de la presente invencion preferiblemente contiene ademas un conservante.
Como conservante, se pueden mencionar acido benzoico, benzoato de sodio, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, alcohol bendlico, acido sorbico y sorbato de potasio, esteres de parahidroxibenzoato, acido deshidroacetico, deshidroacetato de sodio y similares, de los cuales son preferibles el metilparaben y el propilparaben. Se pueden usar uno o mas tipos de los mismos.
En la solucion para administracion oral de la presente invencion, el contenido en el conservante es generalmente de aproximadamente 0,1 - aproximadamente 10 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,5 - aproximadamente 2 mg/ml.
Como conservante para uso en la presente invencion, es particularmente preferible una combinacion de metilparaben y propilparaben. La razon de pesos del metilparaben y el propilparaben (metilparaben:propilparaben) es preferiblemente de aproximadamente 1:0,01 - 0,5, mas preferiblemente de aproximadamente 1:0,1 - 0,2, en particular preferiblemente de aproximadamente 1:0,15.
La solucion para administracion oral de la presente invencion puede contener un aditivo conocido en el campo de las preparaciones farmaceuticas, ademas de los componentes antes mencionados.
Un ejemplo preferible de la solucion para administracion oral de la presente invencion es una solucion para administracion oral que contiene compuesto (I) o una sal del mismo y al menos un compuesto seleccionado entre el
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grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico (particularmente acido lactico) y que tiene un pH de 2,5 - 4,5.
En la solucion para administracion oral antes mencionada, ademas, se puede mencionar una solucion para administracion oral que tambien contenga glicina.
En la solucion para administracion oral antes mencionada, ademas, se puede mencionar una solucion para administracion oral que tambien contenga al menos un agente potenciador y/o enmascarador del sabor (v.g., sucralosa, stevia, sabor).
En la solucion para administracion oral antes mencionada, ademas, se puede mencionar una solucion para administracion oral que tambien contenga un agente solubilizador (v.g., glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, ester de polioxietilensorbitan y acido graso, HPpCD y polioxietileno aceite de ricino hidrogenado, en particular una combinacion de glicerina y propilenglicol).
En la solucion para administracion oral antes mencionada, ademas, se puede mencionar una solucion para administracion oral que tambien contenga un conservante (v.g., metilparaben, propilparaben, y en particular una combinacion de metilparaben y propilparaben) y/o un estabilizador (v.g., sal sodica de acido edetico (en particular, EDTA-2Na)).
El metodo de produccion de la solucion para administracion oral de la presente invencion no esta particularmente limitado, y la solucion puede ser producida mezclando los componentes antes mencionados mediante un metodo conocido, ajustando el pH y, cuando sea necesario, filtrando.
Por ejemplo, se mezclan la solucion (a) obtenida mezclando y disolviendo un agente solubilizador (v.g., glicerina, polietilenglicol, propilenglicol) que se anade eventualmente, al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico, y el compuesto (I) o una sal del mismo en agua, y la solucion (b) obtenida mezclando y disolviendo un agente solubilizador (v.g., glicerina, polietilenglicol, propilenglicol) que se anade eventualmente y un aditivo (v.g., glicina, agente potenciador y/o enmascarador del sabor (v.g., sucralosa, stevia, sabor), conservante (v.g., metilparaben, propilparaben) y estabilizador (v.g., EDTA-2Na)) que se anade eventualmente en agua, se ajusta el pH y se filtra la mezcla, mediante lo cual se puede producir la solucion para administracion oral de la presente invencion. Se puede anadir un aditivo (v.g., glicina, agente potenciador y/o enmascarador del sabor (v.g., sucralosa, stevia, sabor) y estabilizador (v.g., EDTA-2Na)) y se puede mezclar tras la mezcla de las soluciones (a) y (b).
En la etapa antes mencionada para la preparacion de la solucion (a), el orden de adicion de cada componente no esta particularmente limitado. Por ejemplo, se disuelve al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico en una mezcla de un agente solubilizante y agua, y se anade el compuesto (I) o una sal del mismo y se disuelve en la mezcla, para obtener la solucion (a). De manera alternativa, se dispersa el compuesto (I) o una sal del mismo en una mezcla de un agente solubilizante y agua y se anade al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico y acido acetico a la dispersion obtenida para disolver el compuesto (I) antes mencionado o una sal del mismo y obtener la solucion (a).
En la etapa antes mencionada para la preparacion de la solucion (b), el orden de adicion de cada componente no esta particularmente limitado. Por ejemplo, se disuelve un aditivo (v.g., glicina, agente potenciador y/o enmascarador del sabor, conservante, estabilizador) en una mezcla de un agente solubilizante y agua para obtener la solucion (b). Cuando se usa paraben (v.g., metilparaben, propilparaben) como conservante, se puede obtener tambien una solucion (b) disolviendo paraben en una mezcla de un agente solubilizante (v.g., propilenglicol, etc.) y agua, y se puede obtener tambien una solucion (b) diferente disolviendo un agente solubilizante (v.g., glicerina, etc.) y un aditivo (v.g., glicina, agente potenciador y/o enmascarador del sabor, conservante distinto del paraben, estabilizador) distinto del paraben en agua. Se pueden mezclar directamente estas soluciones (b) y la solucion (a).
La temperatura a la que se disuelve el paraben en una mezcla de un agente solubilizante (v.g., propilenglicol) y agua es generalmente de 45 - 70°C, preferiblemente de 50 - 70°C.
Se puede usar una solucion para administracion oral que contenga compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invencion para el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos relacionados (v.g., trastorno bipolar y demencia) en pacientes humanos. La dosis diaria de la solucion para administracion oral de la presente invencion es generalmente de 0,1 - 6 ml (0,05 - 6 mg como compuesto (I)), preferiblemente de 0,5 - 4 ml (0,5 - 4 mg como compuesto (I)).
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Ejemplos
Se explica la presente invencion con mas detalle en lo que viene a continuacion haciendo referencia a Ejemplos, los cuales no han de ser considerados como limitativos.
En los Ejemplos, se describe la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona como compuesto
(I).
Ejemplo 1-1
(1) Se mezclaron polietilenglicol 400 y una parte (20 - 30%) de agua purificada y se disolvio acido DL-lactico con agitacion. Se anadio compuesto (I) a esta solucion y se disolvio agitando.
(2) Se anadieron metilparaben y propilparaben a una mezcla de propilenglicol y una parte (10 - 20%) de agua purificada, se mezclaron y se disolvieron manteniendo la temperatura a 45 - 55°C. Se redujo la temperatura del recipiente a 40 - 50°C, se anadieron edetato disodico, sucralosa, stevia y glicina, se mezclaron y se disolvieron, y se enfrio la solucion hasta 25 - 30°C con agitacion.
(3) Se anadio la solucion (2) antes mencionada a la solucion (1) antes mencionada con agitacion y se mezclaron. Se anadio ademas un sabor y se mezclaron.
(4) Se anadio una solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio a la solucion (3) antes mencionada para ajustar el pH a 3,0-3,2 y se diluyo con agua purificada hasta la concentracion final. Se filtro la mezcla con un tamiz de acero inoxidable, para obtener una solucion acuosa para administracion oral que tema la composicion de la Tabla 1.
Tabla 1
Componente
Cantidad (mg/ml)
Compuesto (I)
1
Polietilenglicol 400
100
Propilenglicol
50
Acido DL-lactico
15,01
Metilparaben
1
Propilparaben
0,2
Edetato disodico
0,1
Glicina
10
Sucralosa
0,75
Stevia
0,6
Sabor
0,9
Solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio
c.s.
Agua purificada
c.s.
*: El contenido en acido DL-lactico utilizado era del 90,0%, lo cual corresponde a aproximadamente 13,5 mg/ml cuando se convierte en acido DL-lactico en un contenido del 100%. Se aplica lo mismo a los siguientes Ejemplos y Ejemplos de control. **: El edetato disodico empleado era dihidrato (C10H-MN2Na2O8 2H2O). Se aplica lo mismo a los siguientes Ejemplos y Ejemplos de control.
Ejemplo 1-2
(1) Se mezclaron polietilenglicol 400 y una parte (20 - 30%) de agua purificada, se anadio el compuesto (I) y se disperso con agitacion. Se anadio acido DL-lactico a esta solucion con agitacion para disolver el compuesto (I).
(2) Se anadieron metilparaben y propilparaben a una mezcla de propilenglicol y una parte (10 - 20%) de agua purificada, se mezclaron y se disolvieron manteniendo la temperatura a 50 - 70°C. Se enfrio la solucion hasta 25 - 30°C con agitacion.
(3) Se mezclaron edetato disodico, sucralosa, stevia y glicina con una parte (10 - 20%) de agua purificada y se disolvieron.
(4) Se anadieron la solucion (1) antes mencionada y la solucion (2) antes mencionada a la solucion (3) antes mencionada con agitacion y se mezclaron. Se anadio ademas un sabor y se mezclaron.
(5) Se anadio una solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio a la solucion (4) antes mencionada para ajustar el pH a 3,0-3,2 y se diluyo con agua purificada hasta la concentracion final. Se filtro la mezcla con un tamiz de acero inoxidable, para obtener una solucion acuosa para administracion oral que tema la composicion de la Tabla 1.
Ejemplo 2
Del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto por el hecho de que se redujo la cantidad anadida de compuesto (I) a
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la mitad, se obtuvo una solucion acuosa de compuesto (I) (0,5 mg/ml) para administracion oral.
Ejemplo 3-1
(1) Se mezclaron glicerina y una parte (20 - 30%) de agua purificada y se disolvio acido DL-lactico con agitacion. Se anadio compuesto (I) a esta solucion y se disolvio con agitacion.
(2) Se anadieron metilparaben y propilparaben a una mezcla de propilenglicol y una parte (10 - 20%) de agua purificada, se mezclaron y se disolvieron manteniendo la temperatura a 45 - 55°C. Se redujo la temperature del recipiente hasta 40 - 50°C, se anadieron edetato disodico, sucralosa y glicina, se mezclaron y se disolvieron, y se enfrio la solucion hasta 25 - 30°C con agitacion.
(3) Se anadio la solucion (2) antes mencionada a la solucion (1) antes mencionada con agitacion y se mezclaron. Se anadio ademas un sabor y se mezclaron.
(4) Se anadio una solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio a la solucion (3) antes mencionada para ajustar el pH a 3,0-3,2 y se diluyo con agua purificada hasta la concentracion final. Se filtro la mezcla con un tamiz de acero inoxidable, para obtener una solucion acuosa para administracion oral que terna la composicion de la Tabla 2.
Tabla 2
Componente
Cantidad (mg/ml)
Compuesto (I)
1
Glicerina
150
Propilenglicol
50
Acido DL-lactico
15,01
Metilparaben
1
Propilparaben
0,15
Edetato disodico
0,1
Glicina
10
Sucralosa
0,75
Sabor
0,9
Solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio
c.s.
Agua purificada
c.s.
Ejemplo 3-2
(1) Se mezclaron una cantidad de aproximadamente la mitad de propilenglicol y una parte (20 - 30%) de agua purificada y se anadio el compuesto (I) y se disperso con agitacion. Se anadio acido DL-lactico a la solucion con agitacion para disolver el compuesto (l).
(2) Se anadieron metilparaben y propilparaben a una mezcla del resto del propilenglicol y una parte (10 - 20%) de agua purificada, se mezclaron y se disolvieron manteniendo la temperatura a 50 - 70°C. Se enfrio la solucion hasta 25 - 30°C con agitacion.
(3) Se anadieron glicerina, edetato disodico, sucralosa y glicina a una parte (10 - 20%) de agua purificada y se disolvio la mezcla.
(4) Se anadieron la solucion (1) antes mencionada y la solucion (2) antes mencionada a la solucion (3) antes mencionada con agitacion y se mezclaron. Se anadio ademas un sabor y se mezclaron.
(5) Se anadio una solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio a la solucion (4) antes mencionada para ajustar el pH a 3,0-3,2 y se diluyo con agua purificada hasta la concentracion final. Se filtro la mezcla con un tamiz de acero inoxidable, para obtener una solucion acuosa para administracion oral que terna la composicion de la Tabla 2.
Ejemplo 4
Del mismo modo que en el Ejemplo 3, excepto por el hecho de que se redujo la cantidad anadida de compuesto (I) a la mitad, se obtuvo una solucion acuosa de compuesto (I) (0,5 mg/ml) para administracion oral.
Ejemplos 5 - 8
Se pueden producir las soluciones acuosas de los Ejemplos 5 - 8, que tienen las composiciones de las Tablas 3 - 6, para administracion oral mediante metodos analogos a los de los Ejemplos 1 - 4.
Tabla 3
Ejemplo 5
Componente
Cantidad (mg/ml)
Compuesto (I)
1
Polisorbato 80
50
Propilenglicol
50
Acido DL-lactico
15,01
Metilparaben
1
Propilparaben
0,15
Edetato disodico
0,1
Glicina
10
Sucralosa
0,75
Stevia
0,6
Sabor
0,9
Solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio
c.s.
Agua purificada
c.s.
5
Tabla 4
Ejemplo 6
Componente
Cantidad (mg/ml)
Compuesto (I)
1
HPPCD
50
Propilenglicol
50
Acido DL-lactico
15,01
Metilparaben
1
Propilparaben
0,15
Edetato disodico
0,1
Glicina
10
Sucralosa
0,75
Stevia
0,6
Sabor
0,9
Solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio
c.s.
Agua purificada
c.s.
Tabla 5
Ejemplo 7
Componente
Cantidad (mg/ml)
Compuesto (I)
1
Polioxietileno aceite de ricino hidrogenado 60
100
Propilenglicol
50
Acido DL-lactico
15,01
Metilparaben
1
Propilparaben
0,15
Edetato disodico
0,1
Glicina
10
Sucralosa
0,75
Stevia
0,6
Sabor
0,9
Solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio
c.s.
Agua purificada
c.s.
Tabla 6
Ejemplo 8
Componente
Cantidad (mg/ml)
Compuesto (I)
1
Glicerina
150
Propilenglicol
50
Acido DL-lactico
15,01
5
10
15
20
25
30
35
40
Acido benzoico
2
Edetato disodico
0,1
Glicina
10
Sacarosa
400
Fructosa
200
Sabor
0,9
Solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio
c.s.
Agua purificada
c.s.
Ejemplo experimental 1
Se examinaron los cambios de pH cuando se diluye una solucion para administracion oral con agua potable mediante las pruebas siguientes.
<Metodo de ensayo>
Se produjeron las soluciones de los Ejemplos 9 - 12, que teman la composicion de la Tabla 7, mediante el metodo siguiente.
(1) Se mezclaron glicerina y una parte (20 - 30%) de agua purificada, se anadio el compuesto (I) y se disperso con agitacion. Se anadio acido DL-lactico a esta solucion con agitacion para disolver el compuesto (I).
(2) Se anadieron metilparaben y propilparaben a una mezcla de propilenglicol y una parte (10 - 20%) de agua purificada, se mezclaron y se disolvieron manteniendo la temperatura a 50 - 70°C. Se enfrio la solucion hasta 25 - 30°C con agitacion.
(3) Se anadio la solucion (2) antes mencionada a la solucion (1) antes mencionada con agitacion y se anadieron el resto del aditivo y una parte de agua purificada, y se disolvio la mezcla con agitacion.
(4) Se anadio una solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio o acido fosforico segun fuera necesario a la solucion (3) antes mencionada para ajustar el pH a 3,0-3,2 y se diluyo con agua purificada hasta la concentracion final.
Del mismo modo que antes, excepto por el hecho de que no se anadio compuesto (I), se produjo una solucion de control que tema la composicion de la Tabla 7.
Se diluyeron las soluciones obtenidas del Ejemplo de control y de los Ejemplos 50 veces con agua potable (Crystal Geyser (dureza 38 mg/l, agua blanda, fabricada por Crystal Geyser Water Co.; importador y vendedor: Otsuka Foods Co., Ltd.), Evian (dureza 304 mg/l, agua dura, fabricada por Danone; importador y vendedor: ITO EN, LTD.), Contrex (dureza 1.468 mg/l, agua dura, fabricada por Nestle Group; importador y vendedor: Suntoryfoods Co., Ltd.) y agua del grifo) y agua destilada Otsuka (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) y se midio la variacion de pH antes y despues de la dilucion.
En cuanto a la dilucion, las soluciones (4 ml) del Ejemplo de control y de los Ejemplos fueron medidas con precision y colocadas en un cilindro de medicion de 50 ml con una pipeta de transferencia, y se ajustaron con precision a 50 ml con cada una de las aguas potables. Se usaron las muestras diluidas como muestras para la medicion del pH.
En la Tabla 8, se muestran el pH de las soluciones del Ejemplo de control y de los Ejemplos antes de la dilucion, el pH de cada agua potable y el pH de las muestras diluidas.
Tabla 7
Componente
Funcion Cantidad (mg/ml)
Ejemplo de control
Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12
Compuesto (I)
Principio activo - 1 1 1 1
Glicerina
Agente solubilizante 150 150 150 150 150
Propilenglicol
Agente solubilizante 50 50 50 50 50
Acido DL-lactico
Agente tamponante 15,01 15,01 15,01 8,51 8,51
Metilparaben
Conservante 1 1 1 1 1
Propilparaben
Conservante 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Edetato disodico
Estabilizador 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Glicina
Agente tamponante 10 10 - 10 -
Sucralosa
Agente potenciador y/o enmascarador del sabor 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75
Sabor
Agente potenciador y/o enmascarador del sabor 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9
Solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio
Ajustador del pH - - c.s. - c.s.
Acido fosforico
Agente tamponante - - - 1,69* -
Agua purificada
Solvente c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
En la Tabla, "-" significa sin adicion. *: El contenido empleado en acido fosforico era del 85,5%, que corresponde aproximadamente a cuando se convierte en acido fosforico como un contenido del 100%.
1,44 mg/ml
Tabla 8
pH antes y despues de la dilucion
Agua potable (solvente de dilucion) Crystal Geyser (pH 7,26) Evian (pH 7,77) Contrex (pH 7,72) Agua del grifo (pH 7,84) Agua destilada Otsuka (pH 7.65)
pH antes de la dilucion pH de la muestra diluida
Ejemplo de control
3,10 3,26 3,85 3,84 3,18 3,13
Ejemplo 9
3,11 3,27 3,88 3,87 3,20 3,14
Ejemplo 10
3,06 3,38 4,19 4,19 3,27 3,19
Ejemplo 11
3,13 3,33 4,30 4,34 3,23 3,15
Ejemplo 12
3,08 3,54 5,55 5,59 3,42 3,27
5
Se compare el pH tras la dilucion con cada agua potable entre el Ejemplo 9 que terna el mismo contenido en acido lactico y que conterna glicina y el Ejemplo 10 que terna el mismo contenido en acido lactico y sin glicina. Como resultado, la variacion del pH era mas suave en el Ejemplo 9 con cualquier agua potable que en el Ejemplo 10, lo que sugiere una mayor capacidad tamponante. Se compare el pH tras la dilucion con cada agua potable entre el 10 Ejemplo 11 que terna el mismo contenido en acido lactico y que conterna glicina y el Ejemplo 12 que terna el mismo contenido en acido lactico y sin glicina. Como resultado, la variacion del pH era mas suave en el Ejemplo 11 con cualquier agua potable que en el Ejemplo 12, lo que sugiere una mayor capacidad tamponante.
Los resultados antes mencionados demuestran que la adicion de glicina aumenta la capacidad tamponante.
15
Aplicabilidad industrial
Segun la presente invencion, se puede obtener una solucion adecuada para administracion oral de compuesto (I) o de una sal del mismo.
20
Esta solicitud se basa en la solicitud provisional estadounidense N° 61/548.859, cuyos contenidos son aqrn incorporados en su totalidad.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una solucion para administracion oral que tiene un pH de 2,5 - 4,5, que consiste en 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una sal de la misma y al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, acido sucdnico y acido acetico.
  2. 2. La solucion segun la reivindicacion 1, que ademas incluye glicina.
  3. 3. La solucion segun la reivindicacion 1 o 2, donde al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, acido sucdnico y acido acetico es acido lactico.
  4. 4. La solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que ademas incluye al menos un agente potenciador y/o enmascarador del sabor.
  5. 5. La solucion segun la reivindicacion 4, donde el agente potenciador y/o enmascarador es sucralosa.
  6. 6. La solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que ademas incluye un agente solubilizante.
  7. 7. La solucion segun la reivindicacion 6, donde el agente solubilizante es propilenglicol y/o glicerina.
  8. 8. La solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que ademas incluye un conservante y un estabilizador.
  9. 9. La solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, donde el contenido en glicina es de 5 - 20 mg/ml.
  10. 10. La solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, donde el contenido en acido lactico es de 5 - 20 mg/ml.
  11. 11. La solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, donde la razon de pesos glicina:acido lactico es de 1:0,5 -2.
  12. 12. La solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, donde el agente solubilizante esta compuesto por propilenglicol y glicerina en una razon de pesos propilenglicol:glicerina de 1:3.
  13. 13. La solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el pH es de 3,0 - 3,4.
  14. 14. Composicion para administracion oral que contiene 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2- ona o una sal de la misma y al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en acido lactico, acido fosforico, acido glicolico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido sucdnico y acido acetico, y que tiene un pH de 2,5 - 4,5, para uso en un metodo de tratamiento de enfermedades neurologicas centrales.
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