JP2007302576A - リスペリドン液剤 - Google Patents

Abstract

【課題】保存安定性に優れ、飲用し易いリスペリドン液剤を開発すること。
【解決手段】リスペリドン、薬理学上許容しうる有機酸及び水を含有し、グリセリンを含まず、かつ、ｐＨ緩衝剤を含まないか、又はｐＨ緩衝剤を含むときはソルビトールを含むことを特徴とするリスペリドン液剤、とすることにより、飲用し易く、保存安定性の優れたリスペリドン液剤を得た。

Description

本発明は統合失調症の治療剤として使用されているリスペリドンを含有する液剤、特に飲用しやすく保存安定性の優れたリスペリドン液剤に関するものである。

リスペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）は抗セロトニン活性を有する化合物であり（特許文献１）、統合失調症の治療に広く用いられている薬剤の一つである。現在、リスペリドン製剤には、錠剤、細粒、液剤が知られている。高齢化社会において、経口製剤では、飲み込み易い製剤が求められている。特許文献１には経口用溶液として、リスペリドン、酒石酸、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム及び水を含む経口溶液が開示されている。
また、特許文献２には水及びリスペリドンを含み、ｐＨを２〜６の範囲に保つための緩衝液を含み、ソルビトールを実質的に含まないことを特徴とする水溶液製剤として、リスペリドン、酒石酸、安息香酸、サッカリンナトリウム及び水酸化ナトリウムを含み、ソルビトールを実質的に含まない、緩衝されている水溶液製剤が記載されている。
特開昭６１−２２１１８６ 日本特許第２８７２４１２号

リスペリドンの水溶液は比較的安定性に欠け、例えば特許文献１に記載されているリスペリドン水性液剤は、苛酷試験において、医薬品として必要な安定性を保持していない。そのため、リスペリドンの液剤においては、十分な保存安定性が求められる。上記特許文献２記載の液剤は緩衝液を含み、ソルビトールを含まない製剤とすることによって保存安定性の良い製剤としている。また、該製剤は、リスペリドン及び緩衝剤の苦味等を遮蔽するため、強力甘味剤サッカリンナトリウムを添加し、飲用し易い、安定な水性液剤としている。しかしながら保存安定性等の点で、必ずしも満足しうるものでないため、より改良されたリスペリドン水性製剤が求められている。

そこで本発明者らは、安定で、かつ、飲用し易いリスペリドン水溶液製剤を開発するべく種々検討の結果、意外にも、リスペリドン、薬理学上許容しうる有機酸、及び水の組み合わせからなり、かつグリセリンを含まない液剤は、味覚等に悪影響を及ぼすおそれのある緩衝剤を含まなくても、また、緩衝剤を含みソルビトールを含む場合にも、苛酷保存試験において優れた安定性を有し、かつ味覚的にも比較的良好であることを見いだし本発明を完成した。
即ち本発明は
（１）リスペリドン、薬理学上許容しうる有機酸及び水を含有し、グリセリンを含まず、かつ、ｐＨ緩衝剤を含まないか、又はｐＨ緩衝剤を含むときはソルビトールを含むことを特徴とするリスペリドン液剤、
（２）有機酸がヒドロキシ置換を有してもよい炭素数２〜６の脂肪族有機酸である上記（１）のリスペリドン液剤、
（３）溶液のｐＨが２〜４であり、水含量が液剤全体の８０％以上である上記（１）又は（２）に記載のリスペリドン液剤、
（４） 薬理学上許容しうる脂肪族有機酸が酒石酸又はクエン酸である上記（１）〜（３）に記載のリスペリドン液剤、
に関するものである。

本発明のリスペリドン液剤は、保存安定性に優れ、適宜飲用時に希釈して飲用することが可能で、飲用し易い経口製剤であり、高齢者等にも適する製剤である。本発明のリスペリドン液剤は特許文献１に記載のグリセリンを含む液剤に比して遙かに保存安定性が改善される。更に、保存安定性の改良されたリスペリドン水性製剤として特許文献２には、８０℃４週間（２８日）保存後に、リスペリドンを試験前の８６．２％〜８７．６％で含有する液剤が記載されているが、本発明の液剤では同じ条件下での保存後においても、リスペリドンを試験前の９６％以上で含有するもので、保存安定性の優れた液剤である。

本発明を以下により詳しく説明する。
本発明で使用するリスペリドンは、遊離塩基のままであっても、また、その製薬学的に許容しうる酸との付加塩であってもよいが、通常は遊離塩基のものが使用される。ただし、本発明の液剤においては、製剤中に添加される有機酸とリスペリドンとで塩を形成していてもよい。製剤中におけるリスペリドンの含量割合は、有効量を摂取できる量であれば特に制限は無いが、通常液剤１００ｍｌ中に、０．０１〜０．５ｇ程度、好ましくは０．０５〜０．３ｇ程度、より好ましくは０．０５〜０．２ｇ程度の割合である。

本発明で使用する薬理学上許容しうる有機酸としては、薬理学的に許容しうる有機酸であれば特に限定は無いが、通常、１〜４個のヒドロキシ置換を有してもよい脂肪族のＣ２〜Ｃ６のモノ又はポリカルボン酸類を挙げることができる。例えば、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、アジピン酸又はマレイン酸等を挙げることができる。該有機酸としては、ヒドロキシ基を１〜２個有してもよい脂肪族のＣ２〜Ｃ６の、カルボキシル基を１〜３個有するモノ又はポリカルボン酸類が好ましい。より好ましいものはヒドロキシ基を１〜２個有する有機酸で、例えば酒石酸又はクエン酸等を挙げることができる。これらの有機酸の含量割合は液剤１００ｍｌ中に、通常０．００１〜１ｇ程度、好ましくは０．０１〜０．６ｇの割合で、かつ液剤のｐＨを２〜６程度、好ましくは２〜４程度に調整できる量であればよい。

本発明における液剤は、水を主体として含むもので、液剤全体に対して水含量が５０％（質量：以下特に断りのない限り同じ）以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上で、９８．９８％以下、好ましくは９７．９６％以下である。使用する水は医薬用途に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば注射用蒸留水、滅菌精製水などが例示される。本発明における液剤は通常水を単独溶媒として使用するのが好ましいが、本発明の構成を満たし、本発明の効果を達成する限り、水以外の溶媒を含んでいてもよい。

本発明の液剤はその液のｐＨが酸性に保たれることが好ましく、通常該液剤のｐＨは２〜６程度、好ましくはｐＨは２〜５程度、より好ましくは２〜４程度、更に好ましくは２．５〜３．５程度である。特に経口剤の場合、そのｐＨは２〜４が好ましい。該ｐＨへの調整は上記の有機酸、好ましくは１〜４個のヒドロキシ置換を有してもよい脂肪族のＣ２〜Ｃ６のモノ又はポリカルボン酸類で行うのが好ましい。
本発明の液剤においては、緩衝剤は使用する必要がないが、緩衝剤を含む場合は、ソルビトールを含む必要がある。本発明において緩衝剤という語は、本発明において使用される有機酸との緩衝作用を示す強塩基、典型的には水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム等を意味する。本発明においては、本件出願人により本願よりも先に出願された発明（先願発明）（特願２００６−９４２１９）との重複部分（同一発明とされる範囲）は、本願より除かれるものであり、例えば、本願において、糖アルコール、若しくはソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール又はマルチトールからなる群から選ばれるもの、又はソルビトールを含み、かつｐＨ緩衝剤及びサッカリンナトリウムの両者を含まない場合である。

本発明の液剤は、前記特許文献１に記載の液剤が含むグリセリンを含まず、かつ、特許文献２記載の水性液剤が含む緩衝剤（特に、有機酸と緩衝剤を形成する水酸化ナトリウムなどの塩基）を含まないか、又は緩衝剤を含むときは、特許文献２の水性液剤が含まないソルビトールを含むことを特徴とするもので、他の医薬用添加剤は本発明の効果を達成する限り含んでいてもよい。
他の医薬用添加剤の一つとして、本発明の液剤に含まれることが好ましい添加剤として、糖アルコールを含む水溶性糖類が挙げられ、非還元性の糖類が好ましい。蔗糖や水溶性の糖アルコールが好ましい。水溶性の糖アルコールとしては例えばソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられる。非還元糖の糖アルコールが好ましく、キシリトール又は／及びソルビトール等の炭素数４〜６の糖アルコールが好ましい。ソルビトールはより好ましい。本発明の液剤においては糖類を含む必要はないが、場合により含む方が好ましく、該糖類、特に糖アルコールの含量は、通常液剤１００ｍｌ中に、０〜５０ｇ、好ましくは２〜３０ｇ、より好ましくは５〜２０ｇ程度の割合が好ましい。また、場合により、０〜２０ｇ程度が好ましい。

糖類以外の他の医薬用添加剤としては、例えば保存剤、酸化防止剤、等張化剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、又は及び着色剤等が挙げられる。
本発明の製剤においては、保存剤は一般的に含有する方が好ましい。保存剤としては、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、パラオキシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。保存剤としては、安息香酸、メチルパラベン又は／及びプロピルパラベン等が好ましい。
保存剤の含量割合は本発明の液剤１００ｍｌ中に、０〜１ｇ、好ましくは０．０１〜０．５ｇ、より好ましくは０.０５ｇ〜０．２ｇ程度の割合である。

本発明の液剤は、リスペリドン又はその薬理学上許容しうる塩、薬理学上許容しうる有機酸及び必要に応じて添加する任意成分を、任意の順序で、水に溶解（場合により分散）混合することにより得ることができる。
場合により、添加成分の種類又は量により、不溶性物質を生成することがあるため、必要に応じて液剤への各成分の配合順序及び量を適宜変えるのが好ましい。また、各成分を混合した後、必要によりろ過滅菌処理し、容器に充填、例えば無菌充填してもよい。
好ましい順序の一例として、保存安定剤を含む場合を例にとると、保存安定剤をまず熱水に溶解し、その溶液に、有機酸及びリスペリドンを溶解させる。次に糖類を含む場合は、糖類、例えば糖アルコールを溶解し、最後に有機酸で所望するｐＨに調整して、本発明の液剤を得ることができる。本発明の液剤は製造時のｐＨが２〜５程度であればよいが、好ましくは２〜４程度である。

本発明の液剤は、例えば透明若しくは遮光性のガラス又はプラスチック製の容器に収容することができる。特に、繰り返し使用する場合、プラスチック製容器などに収容すると、スクイズ性及び携帯性に優れ、扱いが容易である。さらに、光透過性の高いプラスチック製容器に包装又は収容した場合、容器の外部から異物混入を確実に判別できると共に、液剤の製造工程管理及び品質管理を確実に行うことができる利点がある。
このようにして得られた本発明に係る液剤は、長期間安定であり内服用液剤又はシロップ剤等の液剤として適するものである。

例えば、このように製造された本発明の液剤は、長期保存後においてもｐＨが製造時とほぼ同程度又は少し高い程度に維持され、リスペリドンの含量も９５％以上、好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、最も好ましくは９９％以上が保持される。このような保存安定性は、例えば、８０℃、２８日間の苛酷保存試験によって確かめることができる。即ち、該苛酷保存試験後において上記値を保持する場合には、長期保存後においても同様な値を保持しうると見ることができる。

上記のようにして得られる本発明の好ましい液剤の一つは該液剤１００ｍｌ中に、リスペリドン０．０５〜０．３ｇ程度、糖アルコール、好ましくは非還元糖の糖アルコール、より好ましくはソルビトール０〜２０ｇ程度、有機酸として、１〜４個のヒドロキシ置換を有してもよい脂肪族のＣ２〜Ｃ６のモノ又はポリカルボン酸、より好ましくはクエン酸又は酒石酸０．０１〜１ｇ程度、保存剤、好ましくは、安息香酸、メチルパラベン及びプロピルパラベンからなる群から選ばれる少なくとも１種を０〜１ｇ、好ましくは０．０１〜０．５ｇ程度の割合で含み、ｐＨが２〜４程度である。
その他の医薬添加剤０〜１ｇ程度、残部が水からなる割合で、前記各成分を含み、グリセリンを含まないものであり、かつ、緩衝剤を含まないか、又は緩衝剤を含む場合はソルビトールを含む、ｐＨが２〜４を有する製剤である。

以下本発明を実施例により、具体的に説明する。

実施例１
(1) メチルパラベン０．０４５ｇ及びプロピルバラベン０．００５ｇを８０〜９０℃の熱水８０ｇに加え、撹拌しながら溶解させた。
(2) 上記(1)の溶液に酒石酸０．０５ｇ及びリスペリドン０．１ｇを加え、撹拌しながら溶解させた。さらにサッカリンナトリウム０．２ｇ及びソルビトール１０．５ｇを加え、撹拌しながら溶解させた。
(3) 上記(2)の溶液に、キイチゴエッセンス０．０１ｍｌ、ブルーベリーエッセンス０．０１ｍｌを加え、さらに水で希釈して１００ｍｌとし、下記組成の経口用液剤（ｐＨ３．６４）を得た。

成分 ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
酒石酸 ０．０５
ソルビトール １０．５
サッカリンナトリウム ０．２
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
キイチゴエッセンス ０．０１ml
ブルーベリーエッセンス ０．０１ml
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例２
上記実施例１において、（２）で添加する酒石酸の添加量０．０５ｇを０．１４ｇに変え、キイチゴエッセンス０．０１ｍｌ及びブルーベリーエッセンス０．０１ｍｌの添加を止める以外は実施例１と同様にして、ｐＨが３．０１である本発明の液剤を得た。
成分 ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
酒石酸 ０．１４
ソルビトール １０．５
サッカリンナトリウム ０．２
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例３
上記実施例２において、ソルビトールをキシリトールに変える以外は実施例２と同様にして、ｐＨが約３．０である本発明の液剤を得た。
成分 ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
酒石酸 ０．１４
キシリトール １０．５
サッカリンナトリウム ０．２
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例４
上記実施例２において、ソルビトール及びサッカリンナトリウムの添加を止める以外は実施例２と同様にして、ｐＨが約３．０である本発明の液剤を得た。
成分 ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
酒石酸 ０．１４
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例５
実施例１において、酒石酸の代わりに、クエン酸を用いる以外は、実施例１と同様にして、下記組成の本発明の液剤（ｐＨ約３．０）を得た。
成分 ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
ソルビトール １０．５
クエン酸 ０．２4
サッカリンナトリウム ０．２
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

実施例６
実施例２において、酒石酸を０．３８ｇ用い、サッカリンナトリウムを添加せずに、最後の水での希釈の前に、ｐＨ緩衝剤として水酸化ナトリウム ０．０５ｇを添加し、ｐＨを約３．０に調整する以外は実施例２と同様にして、下記組成の本発明の液剤を得た。
成分 ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
酒石酸 ０．３８
ソルビトール １０．５
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
水酸化ナトリウム 適量
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

比較例１
実施例１の液剤の調製に際して、グリセリン６０ｍｌを追加する以外は実施例１と同様に、下記の手順で比較用液剤を得た。
(1) メチルパラベン0.045g及びプロピルバラベン0.005gを80〜90℃の熱水80gに加え、撹拌しながら溶解させた。
(2) (1)の溶解液に酒石酸0.05g及びリスペリドン0.1gを加え、撹拌しながら溶解させた。さらに、グリセリン、サッカリンナトリウム０．２ｇ、ソルビトール１０．５ｇを加え、撹拌しながら溶解させた。
(3) (2)の溶解液に、キイチゴエッセンス、ブルーベリーエッセンスを添加し、さらに水で希釈して100ｍｌとし、調製した。

成分 ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
酒石酸 ０．０５
グリセリン ６０ｍｌ
ソルビトール １０．５
サッカリンナトリウム ０．２
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
キイチゴエッセンス ０．０１ml
ブルーベリーエッセンス ０．０１ml
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

比較例2
上記 比較例１において、ソルビトールを使用しない以外は比較例１と同様にして、下記組成の比較用液剤を得た。
成分 ｇ／１００ｍｌ経口溶液
リスペリドン ０．１
酒石酸 ０．０５
グリセリン ６０ｍｌ
サッカリンナトリウム ０．２
メチルパラベン ０．０４５
プロピルパラベン ０．００５
キイチゴエッセンス ０．０１ml
ブルーベリーエッセンス ０．０１ml
精製水 １００ｍｌにするのに十分な量

試験例
実施例1〜２で製造した液剤を苛酷条件、すなわち80℃で17日間及び28日間保存した後、それぞれの液剤を用いてリスペリドンの残存率を高速液体クロマグラフィーで測定した。さらにそれぞれの液剤のｐＨ変化を測定した。結果を表１に示す。

上記の結果から明らかなように、本発明の液剤は、何れも８０℃、２８日保存後においても、試験前の製剤の９６％以上のリスペリドンを保持しており、 グリセリンを含む比較例１及び２の液剤に比べて、著しく優れており、更に、特許文献２に示される８６．２％〜８７．６％に比しても保存安定性が著しく優れている。

以上から明らかなように本発明における液剤は著しく保存安定性に優れ、かつ飲用しやすいものであるので、経口用の液剤として特に有用なものである。

Claims (4)

1. リスペリドン、薬理学上許容しうる有機酸及び水を含有し、グリセリンを含まず、かつ、ｐＨ緩衝剤を含まないか、又はｐＨ緩衝剤を含むときはソルビトールを含むことを特徴とするリスペリドン液剤。
2. 有機酸がヒドロキシ置換を有してもよい炭素数２〜６の脂肪族有機酸である請求項１のリスペリドン液剤。
3. 溶液のｐＨが２〜４であり、水含量が液剤全体の８０％以上である請求項１又は２に記載のリスペリドン液剤。
4. 薬理学上許容しうる有機酸が酒石酸又はクエン酸である請求項１〜３に記載のリスペリドン液剤。