JP6077534B2 - 経口投与用液剤 - Google Patents
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Description
また、化合物(I)又はその塩は水に難溶解性であり、苦味を有する。
化合物(I)又はその塩の経口投与用液剤の調製には、水に難溶性の該薬物を可溶化することが望まれる。また、苦味が少なく飲用し易い液剤とすることが望まれる。
[1]化合物(I)又はその塩、並びに、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物を含有し、pHが2.5〜4.5であることを特徴とする経口投与用液剤。
[2]さらに、グリシンを含有する、上記[1]記載の経口投与用液剤。
[3]乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物が、乳酸である、上記[1]または[2]記載の経口投与用液剤。
[4]さらに、少なくとも1つの風味向上及び/又はマスキング剤を含有する、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の経口投与用液剤。
[5]さらに、溶解補助剤を含有する、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の経口投与用液剤。
[6]化合物(I)又はその塩、少なくとも1つの風味向上及び/又はマスキング剤及び乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物を含有し、pHが2.5〜4.5であることを特徴とする経口投与用液剤。
[7]化合物(I)又はその塩、少なくとも1つの風味向上及び/又はマスキング剤及び乳酸、リン酸、グリコール酸、及びリンゴ酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物を含有し、pHが2.5〜4.5であることを特徴とする経口投与用液剤。
[8]さらに溶解補助剤を含有する上記[6]又は[7]記載の経口投与用液剤。
[9]少なくとも1つの風味向上及び/又はマスキング剤が、グリシンである、上記[6]又は[7]記載の経口投与用液剤。
ここで、本発明の経口投与用液剤は、水性液剤である。
乳酸は、D−乳酸、L−乳酸、L−乳酸とD−乳酸の混合物、L−乳酸とD−乳酸のラセミ体混合物のいずれであってもよい。
本発明の経口投与用液剤における、「乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物」の含有量は、通常約0.5〜約200mg/mL、好ましくは約1〜約50mg/mL、より好ましくは約5〜約20mg/mLである。
本発明の経口投与用液剤は、「乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物」を含有することで、化合物(I)及びその塩の溶解度を高めることができ、所望の濃度で化合物(I)又はその塩が製剤中に溶解した経口投与用液剤の提供が可能となる。
本発明の経口投与用液剤のpHは、好ましくは2.5〜4.0、より好ましくは3.0〜3.6、特に好ましくは3.0〜3.4である。
本発明の経口投与用液剤は、pHが上記範囲であることで、化合物(I)及びその塩の溶解度を高めることができ、所望の濃度で化合物(I)又はその塩が液剤中に溶解した経口投与用液剤の提供が可能となる。
本発明の経口投与用液剤は、pHが上記範囲に緩衝化されていることが好ましい。本発明において、pHの調整方法及び緩衝化方法は特に限定されず、医薬製剤の分野において公知の方法(例えば緩衝剤、pH調節剤の添加)を用いればよい。
例えば、本発明の経口投与用液剤に、適量の酸、例えば乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又は酢酸、及び適量の塩基、特に水酸化ナトリウムを含有させることでpHを上記範囲に調整し、緩衝化させることができる。本発明の経口投与用液剤は、緩衝化することにより、使用時に、中性、微酸性又は微塩基性の飲料で希釈した場合であっても、意図するpH範囲を保つことができる。
本発明において、必須成分である乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又は酢酸を、pHを上記範囲に調整し、緩衝化させることができる量で含有する場合は、さらなる酸及び適量の塩基が含まれていなくてもよい。
本発明においては、グリシンを含有させることで、緩衝能を増強することができる。
ここで、患者の好みによっては、増量し飲みやすくする理由から、ミネラルウォーター、水道水等の飲料水で経口投与用液剤を希釈して服用する場合がある。本発明の経口投与用液剤においては、化合物(I)がpH依存的に溶解しているので、飲料水、特に硬水で希釈した場合は、経口投与用液剤のpHが変動して化合物(I)またはその塩が析出するおそれがある。
グリシンを含有した本発明の経口投与用液剤は、優れた緩衝能を有するので、飲料水、特に硬水で希釈した場合であっても、pHの変動が少なく、pHが上記した範囲に維持される結果、化合物(I)またはその塩の析出を防ぐことができる。
本発明の経口投与用液剤における、グリシンの含有量は、通常約0.5〜約50mg/mL、好ましくは約1〜約30mg/mL、より好ましくは約5〜約20mg/mLである。
本発明の経口投与用液剤において、グリシンと乳酸とを組合せて含有することが特に好ましい。グリシンと乳酸を併せて添加することにより該液剤の緩衝能が増強され、飲料水、特に硬水で希釈した場合であっても、pHの変動が少なく、pHが上記した範囲に維持される結果、化合物(I)またはその塩の析出を防ぐことができる。
本発明の経口投与用液剤において、グリシンと乳酸を含有する場合、グリシンと乳酸の重量比(グリシン:乳酸)は、通常約1:0.1〜10、好ましくは約1:0.5〜5、より好ましくは約1:0.5〜2である。
本発明に用いられる風味向上及び/又はマスキング剤としては、アラニン、トレオニン、プロリン、セリン等のアミノ酸、スクロース、フルクトース、デキストロース、マルトース、トレハロース、グルコース、ステビア及びグリセリン等の天然甘味剤、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトール等の半合成甘味剤、スクラロース、サッカリン、アセスルファムカリウム及びアスパルテーム等の合成甘味剤、チェリー、オレンジ、ペパーミント、ストロベリー、アップル、パイナップル、アニス果実、ピーチ、ラズベリー及びオレンジクリーム等のフレーバーが挙げられ、なかでも、甘味剤としてスクラロース、ステビアが好ましく、フレーバーとしてオレンジフレーバーが好ましい。これらは1種又は2種以上を使用してもよい。
本発明の経口投与用液剤における、風味向上及び/又はマスキング剤の含有量は、通常約0.1〜約800mg/mL、好ましくは約0.3〜約100mg/mL、より好ましくは約0.5〜約20mg/mLである。
ここで、グリシンは、甘味を有するので、風味向上及び/又はマスキング剤としても機能する。本発明の経口投与用液剤においてグリシンを含有する場合には、風味向上及び/又はマスキングの点からは、グリシンと他の風味向上及び/又はマスキング剤の含有量の合計が上記範囲であればよい。
本発明に用いられる溶解補助剤としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール400)、ポリビニルピロリドン(ポピドン)及びベンジルアルコール等の水混和性溶媒、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート80)、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、硬化油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60)及びポロキサマー等の15以上の親水性−疎水性バランス(HLB)をもつ医療上許容される界面活性剤、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリン(HPβCD)等の環状オリゴ糖等が挙げられる。なかでも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール400)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート80)、HPβCDが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール400)がより好ましい。これらは1種又は2種以上を使用してもよい。
本発明の経口投与用液剤における、溶解補助剤の含有量は、通常約10〜約500mg/mL、好ましくは約50〜約400mg/mL、より好ましくは約100〜約300mg/mLである。
安定化剤としては、エデト酸のナトリウム塩(エデト酸二ナトリウム(EDTA−2Na)、エデト酸四ナトリウム(EDTA−4Na)等)、酒石酸、リンゴ酸及びクエン酸等のキレート化剤、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸等の抗酸化剤が挙げられ、なかでもEDTA−2Naが好ましい。これらは1種又は2種以上を使用してもよい。安定化剤(例えば、エデト酸のナトリウム塩、特にEDTA−2Na)を含有することで、本発明の経口投与用液剤の長期間の保存安定化を達成し得る。
本発明の経口投与用液剤における、安定化剤の含有量は、通常約0.001〜約2mg/mL、好ましくは約0.01〜約1mg/mL、より好ましくは約0.05〜約0.2mg/mLである。
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸及びソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられ、なかでもメチルパラベン、プロピルパラベンが好ましい。これらは1種又は2種以上を使用してもよい。
本発明の経口投与用液剤における、保存剤の含有量は、通常約0.1〜約10mg/mL、好ましくは約0.5〜約2mg/mLである。
また、上記経口投与用液剤において、さらに、グリシンを含有する、経口投与用液剤が挙げられる。
また、上記経口投与用液剤において、さらに、少なくとも1つの風味向上及び/又はマスキング剤(例えば、スクラロース、ステビア、フレーバー)を含有する、経口投与用液剤が挙げられる。
また、上記経口投与用液剤において、さらに、溶解補助剤(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、HPβCD、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、特に、グリセリンとプロピレングリコールの組合せ)を含有する、経口投与用液剤が挙げられる。
また、上記経口投与用液剤において、さらに、保存剤(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、特にメチルパラベンとプロピルパラベンの組合せ)及び/又は安定化剤(例えば、エデト酸のナトリウム塩(特に、EDTA−2Na))を含有する、経口投与用液剤が挙げられる。
例えば、水中で、任意に添加してもよい溶解補助剤(例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール)、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物、及び化合物(I)又はその塩を混合し、溶解して得られた溶液(a)と、水中で、任意に添加してもよい溶解補助剤(例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール)、及び任意に添加してもよい添加剤(例えば、グリシン、風味向上及び/又はマスキング剤(例えば、スクラロース、ステビア、フレーバー)、保存剤(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン)、安定化剤(例えば、EDTA−2Na))を混合し、溶解して得られた溶液(b)とを混合し、pHを調整し、濾過して、本発明の経口投与用液剤を製造することができる。添加剤(例えば、グリシン、風味向上及び/又はマスキング剤(例えば、スクラロース、ステビア、フレーバー)、安定化剤(例えば、EDTA−2Na))は、溶液(a)および(b)の混合後に添加・混合してもよい。
上記溶液(b)を調製する工程において各成分の添加順序は特に限定されない。例えば、溶解補助剤と水との混合物に添加剤(例えば、グリシン、風味向上及び/又はマスキング剤、保存剤、安定化剤)を溶解して、溶液(b)を得ることができる。または、保存剤としてパラベン(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン)を使用する場合、溶解補助剤(例えば、プロピレングリコール等)と水との混合物に、パラベンを溶解して得られた溶液(b)と、別に調製した、水に溶解補助剤(例えば、グリセリン等)、パラベン以外の添加剤(例えば、グリシン、風味向上及び/又はマスキング剤、パラベン以外の保存剤、安定化剤)を溶解して得られた溶液(b)を得ることもできる。これらの溶液(b)を直接溶液(a)と混合してもよい。
溶解補助剤(例えば、プロピレングリコール)と水との混合物にパラベンを溶解させる温度は、通常45〜70℃、好ましくは50〜70℃である。
本発明の経口投与用液剤は、直接あるいは希釈して服用することができる。
実施例において、7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オンを化合物(I)と記載する。
(1)ポリエチレングリコール400と精製水の一部(20〜30%)を混合し、攪拌しながらDL−乳酸を加え溶解させた。この溶液に、化合物(I)を加え、攪拌しながら溶解させた。
(2)プロピレングリコールと精製水の一部(10〜20%)の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を45〜55℃に維持しながら溶解させた。容器温度を40〜50℃に低下させた後、エデト酸二ナトリウム、スクラロース、ステビア及びグリシンを加えて混合し溶解させた後に、攪拌しながら溶液を25〜30℃に冷却した。
(3)上記(1)の溶液に上記(2)の溶液を攪拌しながら加え混合し、さらにフレーバーを加え混合した。
(4)上記(3)の溶液に水酸化ナトリウムの1N水溶液を加えてpHを3.0と3.2の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した後、ステンレススチールスクリーンを介して濾過し、表1の組成の経口投与用水性液剤を得た。
(1)ポリエチレングリコール400と精製水の一部(20〜30%)を混合し、化合物(I)を加え、攪拌しながら化合物(I)を分散させた。この溶液に、攪拌しながらDL−乳酸を加え化合物(I)を溶解させた。
(2)プロピレングリコールと精製水の一部(10〜20%)の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を50〜70℃に維持しながら溶解させた。攪拌しながら溶液を25〜30℃に冷却した。
(3)精製水の一部(10〜20%)にエデト酸二ナトリウム、スクラロース、ステビア及びグリシンを加えて混合し溶解させた。
(4)上記(3)の溶液に、上記(1)の溶液及び上記(2)の溶液を攪拌しながら加え混合し、さらにフレーバーを加え混合した。
(5)上記(4)の溶液に水酸化ナトリウムの1N水溶液を加えてpHを3.0と3.2の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した後、ステンレススチールスクリーンを介して濾過し、表1の組成の経口投与用水性液剤を得た。
化合物(I)の添加量を半分にした以外は実施例1と同様にして、化合物(I)0.5mg/mLの経口投与用水性液剤を得た。
(1)グリセリンと精製水の一部(20〜30%)を混合し、攪拌しながらDL−乳酸を加え溶解させた。この溶液に、化合物(I)を加え、攪拌しながら溶解させた。
(2)プロピレングリコールと精製水の一部(10〜20%)の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を45〜55℃に維持しながら溶解させた。容器温度を40〜50℃に低下させた後、エデト酸二ナトリウム、スクラロース及びグリシンを加えて混合し溶解させた後に、攪拌しながら溶液を25〜30℃に冷却した。
(3)上記(1)の溶液に上記(2)の溶液を攪拌しながら加え混合し、さらにフレーバーを加え混合した。
(4)上記(3)の溶液に水酸化ナトリウムの1N水溶液を加えてpHを3.0と3.2の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した後、ステンレススチールスクリーンを介して濾過し、表2の組成の経口投与用水性液剤を得た。
(1)約半量のプロピレングリコールと精製水の一部(20〜30%)を混合し、化合物(I)を加え、攪拌しながら化合物(I)を分散させた。この溶液に、攪拌しながらDL−乳酸を加え、化合物(I)を溶解させた。
(2)残りのプロピレングリコールと精製水の一部(10〜20%)の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を50〜70℃に維持しながら溶解させた。攪拌しながら溶液を25〜30℃に冷却した。
(3)精製水の一部(10〜20%)に、グリセリン、エデト酸二ナトリウム、スクラロース及びグリシンを加えて混合し溶解させた。
(4)上記(3)の溶液に、上記(1)及び上記(2)の溶液を攪拌しながら加え混合し、さらにフレーバーを加え混合した。
(5)上記(4)の溶液に水酸化ナトリウムの1N水溶液を加えてpHを3.0と3.2の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した後、ステンレススチールスクリーンを介して濾過し、表2の組成の経口投与用水性液剤を得た。
化合物(I)の添加量を半分にした以外は実施例3と同様にして、化合物(I)0.5mg/mLの経口投与用水性液剤を得た。
実施例1〜4に準じた方法で、表3〜6の組成を有する実施例5〜8の経口投与用水性液剤が製造できる。
経口投与用液剤を飲料水で希釈した際のpH変動を調べるために、下記に示す試験を行った。
<試験方法>
表7に示す組成の実施例9〜12の液剤を下記の方法にて調製した。
(1)グリセリンと精製水の一部(20〜30%)を混合し、化合物(I)を加え攪拌し、化合物(I)を分散させた。この溶液に、攪拌しながらDL−乳酸を加え化合物(I)を溶解させた。
(2)プロピレングリコールと精製水の一部(10〜20%)の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を50〜70℃に維持しながら溶解させ、溶解させた後に、攪拌しながら溶液を25〜30℃に冷却した。
(3)上記(1)の溶液に上記(2)の溶液を攪拌しながら加え、さらに残りの添加剤、精製水の一部を加え攪拌しながら溶解させた。
(4)上記(3)の溶液に必要に応じて水酸化ナトリウムの1N水溶液またはリン酸を加えてpHを3.0と3.2の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した。
化合物(I)を添加しない以外は上記と同様にして、表7に示す組成の対照例の液剤を調製した。
得られた対照例、実施例の液剤を、飲料水(クリスタルガイザー(硬度38mg/L、軟水、クリスタルガイザー社製;輸入販売元大塚食品)、エビアン(硬度304mg/L、硬水、ダノン社製;輸入販売元伊藤園)、コントレックス(硬度1468mg/L、硬水、ネスレグループ製;輸入販売元サントリーフーズ)および水道水)および大塚蒸留水(株式会社大塚製薬工場製)を用いて50倍希釈し、希釈前後のpHの変動を測定した。
希釈は、対照例、実施例の液剤4mLをホールピペットを用いて50mLメスシリンダーへ正確に量り取り、各飲料水で正確に50mLとした。この希釈試料をpH測定試料に供した。
希釈前の対照例、実施例の液剤のpH、各飲料水のpHおよび希釈試料のpHを表8に示した。
上記結果から、グリシンの添加により緩衝能が強まることが示された。
Claims (12)
- 7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩、並びに、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物を含有し、pHが2.5〜4.5であることを特徴とする経口投与用液剤。
- さらに、グリシンを含有する、請求項1記載の経口投与用液剤。
- 乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物が、乳酸である、請求項1または2記載の経口投与用液剤。
- さらに、少なくとも1つの風味向上及び/又はマスキング剤を含有する、請求項1〜3のいずれかに記載の経口投与用液剤。
- さらに、溶解補助剤を含有する、請求項1〜4のいずれかに記載の経口投与用液剤。
- 溶解補助剤が、プロピレングリコール及び/又はグリセリンである、請求項5に記載の経口投与用液剤。
- さらに、保存剤及び安定化剤を含有する、請求項1〜6のいずれかに記載の経口投与用液剤。
- グリシンの含有量が、5〜20mg/mLである、請求項2〜7のいずれかに記載の経口投与用液剤。
- 乳酸の含有量が、5〜20mg/mLである、請求項3〜8のいずれかに記載の経口投与用液剤。
- グリシンと乳酸の重量比が1:0.5〜2である、請求項3〜8のいずれかに記載の経口投与用液剤。
- 溶解補助剤が、プロピレングリコール及びグリセリンであり、プロピレングリコールとグリセリンの重量比が1:3である、請求項6〜10のいずれかに記載の経口投与用液剤。
- pHが3.0〜3.4である、請求項1〜11のいずれかに記載の経口投与用液剤。
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