BE1013316A6 - Procede de preparation de citalopram pur. - Google Patents

Abstract

Procédé de préparation de citalopram dans lequel un composé de formule: dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n'étant égal à 1,2,3,4,5,6,7,ou 8, est soumis à une réaction d'échange au cyanure, dans laquelle le groupe Z est échangé avec du cyanure par réaction avec une source de cyanure; Le produit de citalopram brut résultant est éventuellement soumis à une certaine purification initiale et la base de citalipram brut est ensuite soumise à un prodédé de distillation en film; le produit ce citalopram résultant est ensuite éventuellement à nouveau purifié et traité et isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

Description

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  Procédé de préparation de citalopram pur 
La présente invention est relative à un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu le citalopram, à savoir   le 1-[3-(diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-   furanne carbonitrile, en particulier à un procédé de préparation de citalopram pur par un échange au cyanure. 



   Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui est à présent sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante : 
 EMI1.1 
   C'est   un inhibiteur de refixation de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ; 5-HT), qui a de plus été décrit comme montrant des effets dans le traitement de la démence et des affections   cérébro-vasculaires,   cf. la demande de brevet EP-A-474580. 

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   Le citalopram a d'abord été décrit dans le brevet DE 2.657. 013, correspondant au brevet US 4. 136.193. Cette publication de brevet décrit, entre autres, un procédé de préparation de citalopram à partir du dérivé 5-bromo correspondant par la réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié. D'autres procédés de préparation de citalopram par un échange de 5-halogène ou de   CFgCF-SOz-O-,   n valant 0-8, avec du cyano sont décrits dans les demandes de brevet WO   0011926   et WO 0013648. 



   D'autres procédés impliquent : la conversion d'un groupe 5-amido ou 5-ester en un groupe 5-cyano (WO 9819513), la conversion d'un groupe 5-amino en un groupe 5-cyano (WO 9819512), la conversion d'un groupe 5-formyl en un groupe 5-cyano (WO 9900548), la conversion d'un groupe 5-oxazolinyle ou   5-thiazolinyle   en un groupe 5-cyano (WO 0023431). 



   On a remarqué qu'il était difficile de fabriquer du citalopram de la qualité requise. On a à présent constaté que les procédés de publication de brevet   DE 2.   657.013,   WO 0011926   et WO 0013648 comprenant un échange de 5-halogène avec du cyano tels que décrits ci-dessus donnaient certaines impuretés de poids moléculaire élevé et notamment des produits de réaction dimères en quantités inacceptables. Ces impuretés sont difficiles à éliminer par des processus de traitement usuels conduisant à des procédés de purification intensifs et coûteux. 



   C'est ainsi qu'un procédé de préparation de citalopram, dans lequel les impuretés formées au cours de la réaction d'échange au cyanure, c'est-à-dire l'échange de 5-halogène ou analogue avec du 5-cyano, sont éliminées, est nécessaire pour obtenir une fabrication de citalopram industriellement attrayante. 

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   On a à présent constaté que ces impuretés réactionnelles de poids moléculaire élevé pouvaient être enlevées par un procédé de distillation en film. 



   Par conséquent, la présente invention prévoit un nouveau procédé de préparation de citalopram de formule : 
 EMI3.1 
 dans lequel un composé de formule Il : 
 EMI3.2 
 dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou   CF3- (CF2) n-S02-0-,   n étant égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, est soumis à une réaction d'échange au cyanure, dans laquelle le groupe Z est échangé avec du cyanure par réaction avec une source de cyanure ; le produit de citalopram brut résultant est éventuellement soumis à une certaine purification initiale et la base de citalopram brut est ensuite soumise à un procédé de distillation en film ; le produit de citalopram résultant est ensuite éventuellement à nouveau purifié et ensuite traité et isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 

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   Suivant un autre aspect, l'invention est relative au procédé précité dans lequel le composé de   formule Il   est l'énantiomère S. 



   Suivant encore un autre aspect, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par le procédé de l'invention. 



   Par le procédé de l'invention, les impuretés de poids moléculaire élevé formées au cours de la réaction d'échange au cyanure sont enlevées du produit de citalopram brut. Les majeures parties de ces impuretés de poids moléculaire élevé, qui sont formées au cours de la réaction de cyanatation, sont des produits de réaction de formules   ! !)   et 
 EMI4.1 
 IV : 
 EMI4.2 
 
En plus des produits de réaction des formules   ttt   et   IV,   d'autres impuretés dimères ou   polymériques   peuvent, par exemple, être formées par des réactions entre des radicaux de   décyano-et déméthyl   citalopram formés au cours de la réaction d'échange au cyanure. De plus, la réaction peut être réalisée sous des conditions appropriées. 



   La réaction d'échange au cyanure peut être réalisée : 

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 Lorsque Z est Br, par la réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4.   136.193. 



  Lorsque Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O, n étant égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, par la réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au palladium et d'une quantité catalytique de   Cu+ ou Zn2+,   comme décrit dans la demande de brevet WO 0013648. Des sources de cyanure avantageuses sont KCN, NaCN ou (   (R) CN   où   (rua)   4 désigne quatre groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiés. Ou bien, la réaction peut être réalisée avec Zn (CN) 2 en présence d'un catalyseur au palladium. 



  Le catalyseur au palladium peut être n'importe quel catalyseur contenant du Pd (O) ou Pd   (il),   tel que Pd(PPh3)4, Pd2   (da),,   Pd (PPh) 2CI2CI2, etc. Les catalyseurs, les conditions réactionnelles, les sources de Cu+ et Zn++, etc., sont de plus décrits dans la demande de brevet WO 0013648. 



  Le procédé catalysé au palladium convient particulièrement bien lorsque Z est Br. 



  Lorsque Z est Clou Br, avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au nickel, comme décrit dans la demande de brevet WO 0011926. Des sources de cyanure avantageuses sont KCN, NaCN ou   ( (R) JCN   où   (Ra) 4 désigne   quatre groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiés. La réaction peut éventuellement être réalisée en présence d'une quantité catalytique de Cu+ ou   Zn2+.   



   Le catalyseur au nickel peut être un complexe contenant du Ni (O) ou
Ni   (Il)   approprié quelconque qui agit à la manière d'un catalyseur, tel 

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 que Ni   (PPh3)   3,   (#-aryl)-Ni-(PPh3)2Cl, etc.,   et il est avantageusement préparé in situ. Les catalyseurs au nickel et les conditions réaction- nelles sont également décrits dans la demande de brevet
WO 0011926. 



   Le procédé catalysé au nickel convient particulièrement lorsque Z est   CI.   



   Le terme alkyle désigne un groupe alkyle ramifié ou non ramifié, tel que méthyle, éthyle,   1-propyl,     2-propyl,     1-butyle, 2-butyle,     2-méthyl-2-propyle   et   2-méthyl-1-propyle.   



   L'intermédiaire de   formule Il   dans laquelle Z est un groupe bromo ou chloro peut être préparé respectivement à partir de bromo-et chlorophtalide, comme décrit dans le brevet DE 2.657. 013 correspondant au brevet US 4.136. 193. Le composé dans lequel Z est un groupe iodo 
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 et Z est un groupe CFg-CFn-SO-O-peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet WO 0013648. Avantageusement, on utilise l'intermédiaire dans lequel Z est Br. 



   Après la réaction    d'échange'au   cyanure et avant la distillation, le mélange réactionnel peut être soumis à une certaine purification initiale, telle qu'un lavage, une extraction, une cristallisation. 



  Avantageusement, le mélange réactionnel est lavé avec un mélange d'un solvant aqueux et d'un solvant organique, par exemple un mélange   d'H2O/éthylènediamine   et de toluène ou d'une solution d'EDTA aqueuse et de toluène, afin d'éliminer les sels métalliques (provenant de la source de cyanure) et ensuite le citalopram brut résultant est isolé sous la forme de la base qui est une huile. 



   L'huile de citalopram brut qui est distillée peut être d'une façon appropriée dissoute dans un solvant approprié, c'est-à-dire un solvant organique inerte, qui est liquide en dessous de   930C   et qui est un gaz à la température de l'évaporateur, afin d'éviter que la distillation ne 

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 conduise à la formation d'un produit pierreux. Avantageusement on utilise du sulfolan. 



   Le procédé de distillation en film peut être un procédé de distillation quelconque utilisable à l'échelle industrielle. L'expression "distillation en   film" désigne   un procédé de distillation dans lequel l'évaporation des substances volatiles du mélange à distiller est réalisée en chauffant le mélange sous la forme d'un film. Des procédés de distillation appropriés sont la distillation à parcours court ou la distillation en couche ou film mince. 



   La distillation en couche ou film mince, qui peut également être appelée distillation de contact pelliculaire, est un procédé dans lequel le mélange à distiller est appliqué sur une surface dans un appareil chauffé sous la forme d'un film mince. Habituellement, la matière est appliquée sur la paroi intérieure d'un évaporateur cylindrique chauffé par un rotor ou une racle monté concentriquement dans l'appareil. Le distillat est habituellement condensé dans un condenseur externe. La distillation à parcours court est Un procédé de distillation en couche ou film dans lequel un condenseur interne est placé de telle sorte qu'il y ait un parcours court des vapeurs provenant de la surface d'évaporation au condenseur. 



   Suivant le procédé de l'invention, le procédé de distillation en film peut être réalisé sous les conditions suivantes : Température de l'alimentation supérieure à   93 C,   avantageusement d'environ 1000C. 



  Température de distillat condensé supérieure à   93 C,   avantageusement d'environ   100 C.   



  Température de distillation de   200-330 C   à une pression de 0,1-2, 0 mm de Hg. La température exacte dépend de la pression et peut être déterminée par un spécialiste de la technique. 

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  La base de citalopram brut amenée à l'évaporateur peut être dissoute dans un solvant approprié,   c'est-à-dire   un solvant organique inerte, qui est fluide en dessous de   930C   et qui est un gaz à la température de l'évaporateur. 



   Suivant une forme de réalisation avantageuse particulière de l'invention, on utilise un procédé de distillation en couche ou film mince. 



  La distillation en couche ou film mince est réalisée dans un évaporateur à couche ou film mince qui est un appareil cylindrique pourvu d'une double paroi qui permet la circulation d'un milieu de transfert de chaleur et de rotors ou racles placés sur un axe concentriquement dans le cylindre. Il comporte une sortie respectivement pour la rémanence et pour le distillat. Cette dernière sortie se fait par un condenseur. La distillation en couche ou film mince suivant l'invention peut être réalisée d'une façon appropriées sous les conditions suivantes :   'La   température de l'alimentation est supérieure à   93OC,   avanta-   geusement d'environ 100 C.   



   La température du distillat condensé est   supérieure" à 93OC,   avanta- geusement d'environ   120 C.   



  La température de distillation, plus spécifiquement la température de la racle ou du rotor est de   200-330 C   et la pression est de
0,1-2, 0 mm de Hg, avantageusement de   240-270 C   à une pression de 0,6-0, 8 mm de Hg. 



   La vitesse du rotor ou de la racle est de 500-2000 tpm (tours par minute) en fonction du rotor et par conséquent de la taille de l'appareil. La vitesse est d'autant plus élevée que les rotors sont plus petits. Une vitesse de rotor appropriée est de 1700-1800 tpm dans un plus petit appareil ou de 700 tpm dans un évaporateur à couche ou film mince à l'échelle industrielle. 



   La base de citalopram brut amenée à l'évaporateur peut être dissoute dans un solvant approprié, c'est-à-dire un solvant organique 

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 inerte, qui est liquide en aessous ae UJ u et qui est un gaz a la température de l'évaporateur. On utilise de préférence du sulfolan. 



   Une purification ultérieure du produit de citalopram obtenu par la distillation peut, en fonction des nécessités, être réalisée par un lavage à l'acide/base, une cristallisation et une recristallisation de la base de citalopram (cf. brevet hollandais   n  1016435) et/ou   une cristallisation et une recristallisation d'un sel de   citalopram   pharmaceutiquement acceptable. 



   Le sel pharmaceutiquement acceptable de citalopram, tel que le bromhydrate ou le chlorhydrate, peut être préparé suivant des méthodes bien connues de la technique. C'est ainsi que l'on peut faire réagir la base avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, et en isolant ensuite le sel par concentration et refroidissement, ou avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément. Le bromhydrate ou chlorhydrate de citalopram obtenu par le procédé de l'invention a une pureté très élevée, avantageusement une pureté de plus de 99,7%, le plus avantageusement une pureté de plus de 99,8%.

   D'autres sels de citalopram, par exemple l'oxalate, peuvent également être obtenus sous une forme très pure par ce procédé. 



   Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops, ou parentéralement sous la forme de solutions stériles pour injection usuelles. 



   Les formulations pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles en pratique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou des diluants ordinaires et ensuite en 

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 comprimant le mélange dans une machine à fabriquer des comprimés conventionnelle. Des exemples d'adjuvants ou de diluants sont l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes et analogues. On peut utiliser d'autres adjuvants ou additifs, agents colorant, agent aromatisant, agents de conservation, etc., pour autant qu'ils soient compatibles avec les ingrédients actifs. 



   On peut préparer des solutions pour injection en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, avantageusement de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou fioles appropriées. On peut ajouter tout additif approprié habituellement utilisé en pratique, tel que des agents de tonicité, des agents de conservation, des antioxydants, etc. 



   Finalement, on a constaté que la base pouvait être formulée sous la forme de formulations solides très bonnes et stables avec des   bonnes propriétés   de libération (cf. brevet hollandais   n      1016435).   



   L'invention est de plus illustrée par les Exemples suivants. 



  Exemple 1 Préparation de base de citalopram brut   (5-cyano-1- (3-diméthylamino-     propyl-1- (4-fluorophényl) phtalane)  
On ajoute du Cu (I) CN (197 g ; 2,2 moles) à une solution de   5-bromo-1- (4-fluorophényl-1- (3-méthylaminopropyl) phtalane   (720 g ; 1,9 mole) dans du sulfolan (250 ml). Après que le mélange réactionnel a été chauffé à 1500C pendant une période de 5 heures, on ajoute du sulfolan (500 ml). Le mélange réactionnel est refroidi à 80 C, moment où l'on ajoute de l'éthylènediamine (solution aqueuse à 50% en poids/volume). On ajoute du toluène (2 litres) et on sépare les phases. 



  La phase organique est à nouveau lavée avec de l'EDTA (500 ml, solution aqueuse à 5% en poids/volume) et de l'eau (2 x 500 ml). Les 

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 matières volatiles de la phase organique sont chassées sous vide. On isole 540 g de base de citalopram brut sous la forme d'huile. Pureté d'approximativement 85% par CLHP (aire de pic). 



  Exemple 2 Purification de citalopram brut par distillation en film mince
De la base de citalopram brut   (5-cyano-1- (3-diméthylamino-     propyl)-1- (4-fluorophényl) phtalane) [20   kg, pureté d'approximativement 89% par CLHP (aire de pic)] et du sulfolan (4 litres) sont chauffés à approximativement   100 C.   Le mélange chaud est amené dans un appareil de distillation à film mince (distillation de contact pelliculaire) dans lequel la température de la racle est de   245 C   conduisant à une pression d'environ 0,7 mm de Hg. La température du distillat condensé est maintenue à   120 C   pour empêcher une cristallisation de la base libre. 



  Le distillat contient du citalopram brut [pureté d'approximativement 96% par CLHP (aire de pic)] et du sulfolan. 



  Exemple 3 Nouvelle purification du distillat (base de   citatopram   brut) comme ci-dessus par cristallisation de la base libre de citalopram. 



   Du distillat (4 kg) tel que ci-dessus est dissous dans du MeOH (12 litres) à température ambiante. De l'eau est ajoutée jusqu'à ce qu'une   couleur "laiteuse" du mélange   subsiste. Ce mélange est ensemencé avec des cristaux de base libre de citalopram. Les cristaux sont isolés par filtration après que la température a été abaissée à   10 C   pendant 2 heures. La cristallisation dans MeOH/eau comme ci-dessus est répétée. Deux nouvelles recristallisations dans du n-heptane ont donné de la base libre de citalopram (2,   3 kg)   à une pureté d'approximativement 99,5% (CLHP : aire de pic).

Claims (13)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un produit de citalopram purifié, caractérisé en ce que le produit de citalopram brut est éventuellement soumis à une purification initiale et la base de citalopram brut est ensuite soumise à un procédé de distillation en film pour enlever les impuretés réactionnelles de poids moléculaire élevé, le produit de citalopram résultant est ensuite éventuellement à nouveau purifié et traité et isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les impuretés réactionnelles de poids moléculaire élevé qui sont enlevées comprennent des formes dimères de citalopram ayant les formules : EMI12.1 et/ou EMI12.2
3. 3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel le produit de citalopram brut est préparé en soumettant un composé de formule Il : <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3- (CF2) n-S02-0-, n étant égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, à une réaction d'échange au cyanure, dans laquelle groupe Z est échangé avec du cyanure par réaction avec une source de cyanure.
4. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le procédé de distillation en film est une distillation à parcours court ou en couche ou film mince, avantageusement une distillation en couche ou film mince.
5. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base de citalopram brut est dissoute dans un solvant approprié, avantageusement du sulfolan, avant d'être soumise à une distillation en film.
6. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la température de distillation est de 200-330 C et la pression est de 0,1-2, 0 mm de Hg.
7. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la température de distillation est de 240-270 C et la pression est de 0, 6-0,8 mm de Hg.
8. 8. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est Br et la réaction d'échange au cyanure est réalisée par la réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié.
9. 9. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CFg-Fn-SO-O-, n étant <Desc/Clms Page number 14> égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, et en ce que la réaction d'échange au cyanure est réalisée par la réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au palladium et d'une quantité catalytique de EMI14.1 21 Cu+ ou Zn2+.
10. 10. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, et en ce que la réaction d'échange au cyanure est réalisée avec du Zn (CN) z en présence d'un catalyseur au palladium.
11. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que Z est Br.
12. 12. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est CI ou Br et en ce que la réaction d'échange au cyanure est réalisée avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au nickel, avantageusement en présence d'une quantité catalytique de Cu' EMI14.2 21, ou Zn2+.
13. 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que Z est CI.