FR2818977A1 - Procede de preparation du citalopram pur - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation du citalopram, dans lequel un composé de formule II : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3 - (CF2 )n -SO2 -O-, n étant égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, est soumis à une réaction d'échange avec du cyanure dans laquelle le groupe Z est échangé avec du cyanure par réaction avec une source de cyanure; le produit citalopram brut résultant est éventuellement soumis à une certaine purification initiale et la base de citalopram brut est ensuite soumise à un procédé de distillation en film;le produit citalopram résultant est ensuite éventuellement à nouveau purifié, et est traité et isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DU CITALOPRAM PUR
La présente invention est relative à un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu le citalopram, à savoir le 1 -[3(diméthylamino)propyl]- 1 -(4-fluorophényl)- 1,3 -dihydro-5isobenzofuranne carbonitrile, en particulier à un procédé de préparation de citalopram pur par un
échange au cyanure.
Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui est sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante NC,
F I
F
C'est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5-hydroxy-
tryptamine; 5-HT) à action centrale, qui a de plus été décrit comme montrant des effets dans le traitement de la démence et des affections cérébro-vasculaires, cf la
demande de brevet EP-A-474580.
Le citalopram a d'abord été décrit dans le brevet DE 2.657.013, correspondant au brevet US 4,136,193. Cette publication de brevet décrit, entre autres, un procédé de préparation du citalopram à partir du dérivé 5-bromo
correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié.
D'autres procédés de préparation de citalopram par un échange de 5halogène ou de CF3-(CF2)n-SO2-O-, n valant 0-8, avec un groupe cyano sont décrits dans les
demandes de brevet WO 0011926 et WO 0013648.
D'autres procédés impliquent: la conversion d'un groupe 5-amido ou 5ester en un groupe 5-cyano
(WO 9819513),
la conversion d'un groupe 5-amino en un groupe 5-cyano
(WO 9819512),
la conversion d'un groupe 5-formyle en un groupe 5-cyano
(WO 9900548),
la conversion d'un groupe 5-oxazolinyle ou 5-thiazolinyle en un groupe cyano (WO 0023431). Il s'est avéré qu'il est difficile de fabriquer du citalopram de la qualité requise. On a à présent constaté que les procédés de DE 2.657.013, WO 0011926 et WO 0013648 comprenant un échange de 5-halogène avec un groupe cyano tels que décrits ci-dessus donnaient certaines impuretés de poids moléculaire élevé et notamment des produits de réaction dimériques en quantités inacceptables. Ces impuretés sont difficiles à éliminer par des processus de traitement usuels conduisant
à des procédés de purification importants et coûteux.
C'est ainsi qu'un procédé de préparation du citalopram, dans lequel les impuretés formées au cours de la réaction d'échange avec du cyanure, c'est-à-dire l'échange de 5-halogène ou analogue avec du 5-cyano, sont éliminées, est nécessaire
pour obtenir une fabrication de citalopram industriellement attrayante.
On a à présent constaté que ces impuretés réactionnelles de poids
moléculaire élevé peuvent être enlevées par un procédé de distillation en film.
Par conséquent, la présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation du citalopram de formule: NC o F dans lequel un composé de formule II: F dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3(CF2)n-SO2-O-, n étant égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, est soumis à une réaction d'échange avec du cyanure dans laquelle le groupe Z est échangé avec du cyanure par réaction avec une source de cyanure; le produit citalopram brut résultant est éventuellement soumis à une certaine purification initiale et la base de citalopram brut est ensuite soumise à un procédé de distillation en film; le produit citalopram résultant est ensuite éventuellement à nouveau purifié et est ensuite traité et isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement
acceptable de celle-ci.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet le procédé précité dans lequel le composé de formule II est l'énantiomère S. Suivant encore un autre aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par
le procédé de l'invention.
Par le procédé de l'invention, les impuretés de poids moléculaire élevé formées au cours de la réaction d'échange avec du cyanure sont enlevées du produit citalopram brut. Les majeures parties de ces impuretés de poids moléculaire élevé, qui sont formées au cours de la réaction de cyanatation, sont des produits de réaction de formules III et IV
NC CN
o CH3 O
__N 0, N
/ tx
F F
En plus des produits de réaction des formules mI et IV, d'autres impuretés dimériques ou polymériques peuvent, par exemple, être formées par des réactions entre des radicaux de descyano- et desméthyl citalopram formés au cours de la réaction d'échange avec du cyanure. De plus, la réaction peut être réalisée sous des
conditions appropriées.
La réaction d'échange au cyanure peut être réalisée: - Lorsque Z est Br, par réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant
approprié comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4,136, 193.
- Lorsque Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, par réaction avec une source de cyanure en présence 2+ d'un catalyseur au palladium et d'une quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+, comme décrit dans la demande de brevet WO 0013648. Des sources de cyanure préférées sont KCN, NaCN ou ((Ra)4N)CN o (Ra)4 désigne quatre groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée. Alternativement, la réaction peut être
réalisée avec Zn(CN)2 en présence d'un catalyseur au palladium.
Le catalyseur au palladium peut être n'importe quel catalyseur approprié contenant du Pd(0) ou Pd(ll), tel que Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh) 2C12C12, etc. Les catalyseurs, les conditions réactionnelles, les sources de Cu+ et Zn++,
etc., sont décrits plus en détail dans la demande de brevet WO 0013648.
Le procédé catalysé au palladium convient particulièrement bien lorsque Z est Br. - Lorsque Z est Cl ou Br, avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au nickel, comme décrit dans la demande de brevet WO 0011926. Des sources de cyanure préférées sont KCN, NaCN ou ((Ra)4N)CN o (Ra)4 désigne quatre groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée. La réaction peut éventuellement être réalisée en présence d'une quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+. Le catalyseur au nickel peut être un complexe contenant du Ni(0) ou Ni(II) approprié quelconque qui agit à la manière d'un catalyseur, tel que Ni(PPh3)3, (c-aryl)-Ni-(PPh3) 2Cl, etc., et il est de préférence préparé in situ. Les catalyseurs au nickel et les conditions réactionnelles sont décrits plus en détail dans la
demande de brevet WO 0011926.
Le procédé catalysé au nickel convient particulièrement lorsque Z est Cl.
Le terme alkyle désigne un groupe alkyle ramifié ou non ramifié, tel que méthyle, éthyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthyl-2propyle et
2-méthyl- 1 -propyle.
L'intermédiaire de formule II dans laquelle Z est un groupe bromo ou chloro peut être préparé à partir de bromo- ou chlorophtalide, respectivement, comme décrit dans le brevet DE 2.657.013 correspondant au brevet US 4,136,193. Le
composé dans lequel Z est un groupe iodo ou Z est un groupe CF3-(CF2)nSO2-O-
peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet WO 0013648. De
préférence, on utilise l'intermédiaire dans lequel Z est Br.
Après la réaction d'échange avec du cyanure et avant la distillation, le mélange réactionnel peut être soumis à une certaine purification initiale, telle qu'un lavage, une extraction, une cristallisation. De préférence, le mélange réactionnel est lavé avec un mélange d'un solvant aqueux et d'un solvant organique, par exemple un mélange d'H20/éthylènediamine et de toluène ou d'une solution d'EDTA aqueuse et de toluène, afin d'éliminer les sels métalliques (provenant de la source de cyanure) et ensuite le citalopram brut résultant est isolé sous la forme de la base qui est une huile. L'huile de citalopram brut qui est distillée peut être d'une façon appropriée dissoute dans un solvant approprié, c'est-à-dire un solvant organique inerte, qui est liquide en dessous de 93 C et qui est un gaz à la température de l'évaporateur, afin d'éviter que la distillation ne conduise à la formation d'un produit
pierreux. Avantageusement on utilise du sulfolane.
Le procédé de distillation en film peut être un procédé de distillation quelconque utilisable à l'échelle industrielle. L'expression "distillation en film" désigne un procédé de distillation dans lequel l'évaporation des substances volatiles
du mélange à distiller est réalisée en chauffant le mélange sous la forme d'un film.
Des procédés de distillation appropriés sont la distillation à parcours court ou la
distillation en couche ou film mince.
La distillation en couche ou film mince, qui peut également être appelée distillation de contact pelliculaire, est un procédé dans lequel le mélange à distiller
est appliqué sur une surface dans un appareil chauffé sous la forme d'un film mince.
Habituellement, la matière est appliquée sur la paroi intérieure d'un évaporateur cylindrique chauffé par un rotor ou une racle monté concentriquement dans l'appareil. Le distillat est habituellement condensé dans un condenseur externe. La distillation à parcours court est un procédé de distillation en couche ou film mince dans lequel un condenseur interne est placé de telle sorte qu'il y ait un parcours court
des vapeurs de la surface d'évaporation au condenseur.
Suivant le procédé de l'invention, le procédé de distillation en film peut être réalisé sous les conditions suivantes:
Température d'alimentation supérieure à 93 C, avantageusement d'environ 100 C.
Température de distillat condensé supérieure à 93 C, avantageusement d'environ
1000 C.
Température de distillation de 200-330 C à une pression de 0,1-2,0 mm de Hg. La température exacte dépend de la pression et peut être déterminée par un spécialiste de
la technique.
La base de citalopram brut amenée à l'évaporateur peut être dissoute dans un solvant approprié, c'est-à-dire un solvant organique inerte, qui est fluide en dessous de 93 C
et qui est un gaz à la température de l'évaporateur.
Suivant une forme de réalisation préférée particulière de l'invention, on utilise un procédé de distillation en couche ou film mince. La distillation en couche ou film mince est réalisée dans un évaporateur à couche ou film mince qui est un appareil cylindrique pourvu d'une double paroi qui permet la circulation d'un milieu de transfert de chaleur et de rotors ou racles placés sur un axe concentriquement dans le cylindre. Il comporte une sortie respectivement pour la rémanence et pour le distillat. Cette dernière sortie se fait par un condenseur. La distillation en couche ou film mince suivant l'invention peut être réalisée d'une façon appropriée sous les conditions suivantes: - La température d'alimentation est supérieure à 93 C, avantageusement d'environ
1000 C.
- La température du distillat condensé est supérieure à 93 C, avantageusement
d'environ 120 C.
- La température de distillation, plus spécifiquement la température de la racle ou du rotor est de 200-330 C et la pression est de 0,1-2,0 mm de Hg,
avantageusement 240-270 C à une pression de 0,6-0,8 mm de Hg.
- La vitesse du rotor ou de la racle est de 500-2000 tpm (tours par minute) en fonction du rotor et par conséquent de la taille de l'appareil. La vitesse est d'autant plus élevée que les rotors sont plus petits. Une vitesse de rotor appropriée est de 1700-1800 tpm dans un plus petit appareil ou de 700 tpm dans
un évaporateur à couche ou film mince à l'échelle industrielle.
- La base de citalopram brut amenée à l'évaporateur peut être dissoute dans un solvant approprié, c'est-à-dire un solvant organique inerte, qui est liquide en dessous de 93 C et qui est un gaz à la température de l'évaporateur. On utilise de
préférence du sulfolane.
Une purification ultérieure du produit citalopram obtenu par la distillation peut, en fonction des nécessités, être réalisée par un lavage à l'acide/base, une cristallisation et une recristallisation de la base de citalopram (cf. brevet hollandais n0 1016435) et/ou une cristallisation et une recristallisation d'un sel de
citalopram pharmaceutiquement acceptable.
Le sel pharmaceutiquement acceptable de citalopram, tel que le bromhydrate ou le chlorhydrate, peut être préparé suivant des méthodes bien connues de la technique. C'est ainsi que l'on peut faire réagir la base avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, et en isolant ensuite le sel par concentration et refroidissement, ou avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément. Le bromhydrate ou chlorhydrate de citalopram obtenu par le procédé de l'invention a une pureté très élevée, de préférence une pureté de plus de 99,7%, plus préférentiellement une pureté de plus de 99,8%. D'autres sels de citalopram, par exemple l'oxalate, peuvent également être
obtenus sous une forme très pure par ce procédé.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops, ou parentéralement sous la forme de solutions stériles pour injection usuelles. Les formulations pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles dans le domaine. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou des diluants ordinaires et ensuite en comprimant le mélange dans une machine à fabriquer des comprimés conventionnelle. Des exemples d'adjuvants ou de diluants sont l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes et analogues. On peut utiliser d'autres adjuvants ou additifs, agents colorant, agent aromatisant, agents de conservation, etc., pour autant qu'ils
soient compatibles avec les ingrédients actifs.
On peut préparer des solutions pour injection en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, avantageusement de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou fioles appropriées. On pe' ajouter tout additif approprié habituellement utilisé en pratique, tel que des agents de tonicité, des agents de conservation, des antioxydants, etc. Finalement, on a constaté que la base pouvait être formulée sous la forme de formulations solides très bonnes et stables avec de bonnes propriétés de libération (cf. brevet hollandais n 1016435).
L'invention est de plus illustrée par les Exemples suivants.
Exemple 1: Préparation de base de citalopram brut (5-cyano-1-(3diméthylamino-
propyl)- 1 -(4-fluorophényl)phtalane)
On ajoute du Cu(I)CN (197 g; 2,2 moles) à une solution de 5-bromo-l-
(4-fluorophényl)-1-(3-méthylaminopropyl)phtalane (720 g; 1,9 moles) dans du sulfolane (250 ml). Après que le mélange réactionnel a été chauffé à 150 C pendant une période de 5 heures, on ajoute du sulfolane (500 ml). Le mélange réactionnel est refroidi à 80 C, moment o l'on ajoute de l'éthylènediamine (solution aqueuse à 50% en poids/volume). On ajoute du toluène (2 litres) et on sépare les phases. La phase organique est à nouveau lavée avec de l'EDTA (500 ml, solution aqueuse à 5% en poids/volume) et de l'eau (2 x 500 ml). Les matières volatiles de la phase organique sont chassées sous vide. On isole 540 g de base de citalopram brut sous la forme
d'huile. Pureté d'approximativement 85% par HPLC (aire de pic).
Exemple 2: Purification de citalopram brut par distillation en film mince
De la base de citalopram brut (5-cyano-1-(3-diméthylaminopropyl)-1-
(4-fluorophényl)phtalane) [20 kg, pureté d'approximativement 89% par HPLC (aire de pic)] et du sulfolane (4 litres) sont chauffés à approximativement 100 C. Le mélange chaud est amené dans un appareil de distillation à film mince (distillation de contact pelliculaire) dans lequel la température de la racle est de 245 C conduisant à une pression d'environ 0,7 mm de Hg. La température du distillat condensé est maintenue à 120 C pour empêcher une cristallisation de la base libre. Le distillat contient du citalopram brut [pureté d'approximativement 96% par HPLC (aire de
pic)] et du sulfolane.
Exemple 3: Nouvelle purification du distillat (base de citalopram brut) comme ci-
dessus par cristallisation de la base libre de citalopram.
Du distillat (4 kg) tel que ci-dessus est dissous dans du MeOH (12 litres) à température ambiante. De l'eau est ajoutée jusqu'à ce qu'une couleur "laiteuse" du mélange subsiste. Ce mélange est ensemencé avec des cristaux de base libre de citalopram. Les cristaux sont isolés par filtration après que la température a été abaissée à 10 C pendant 2 heures. La cristallisation dans MeOH/eau comme ci-dessus est répétée. Deux nouvelles recristallisations dans du n-heptane ont donné de la base libre de citalopram (2,3 kg) à une pureté d'approximativement 99,5%
(HPLC: aire de pic).
l l 2818977
Claims (13)
1. Procédé de préparation du citalopram de formule NC o I F caractérisé en ce que le citalopram brut est éventuellement soumis à une certaine purification initiale, et la base de citalopram brut est ensuite soumise à un procédé de distillation en film pour enlever les impuretés réactionnelles de poids moléculaire élevé; le produit citalopram résultant est ensuite éventuellement à nouveau purifié et est traité et isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable
de celle-ci.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les impuretés réactionnelles de poids moléculaire élevé qui sont enlevées comprennent les formes dimériques du citalopram de formules: NC.CN o CH o N
F F III
et/ou / \
-N N---N
F IV
12 2818977
3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel le
citalopram brut est préparé en soumettant un composé de formule II: F dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, à une réaction d'échange avec du cyanure dans laquelle le groupe Z est échangé avec du cyanure par réaction avec une source de cyanure.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le procédé de distillation en film est une distillation à parcours court ou en couche ou film
mince, de préférence une distillation en couche ou film mince.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base de citalopram brut est dissoute dans un solvant approprié, de préférence du sulfolane,
avant d'être soumise à la distillation en film.
6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la
température de distillation est de 200-330 C et la pression est de 0,1-2, 0 mm de Hg.
7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la
température de distillation est de 240-270 C et la pression est de 0,6-0, 8 mm de Hg.
8. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est Br et la réaction d'échange avec le cyanure est réalisée par réaction avec du cyanure
cuivreux dans un solvant approprié.
13 2818977
9. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, et en ce que la réaction d'échange avec du cyanure est réalisée par réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au palladium et d'une
quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+.
10. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, et en ce que la réaction d'échange avec le cyanure est réalisée avec du Zn(CN)2
en présence d'un catalyseur au palladium.
11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que Z est Br.
12. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est Cl ou Br et en ce que la réaction d'échange avec du cyanure est réalisée avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au nickel, de préférence en présence d'une
quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+.
13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que Z est C1.
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