BE894374A - Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives - Google Patents

Description

  Nouveaux dérivés tricycliques de la quinazolinone, leur

  
préparation et médicaments contenant ces dérivés. 

  
La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés tricycliques de la quinazolinone, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique

  
comme médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés tricycliques de la quinazolinone répondant à la formule I 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle <EMI ID=2.1>  formules Xa à Xd suivantes :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans lesquelles

  
m .signifie 0, 1, 2, 3 ou 4, p signifie 1 ou 2,

  
q signifie 0, 1., ou 2,

  
R7 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle

  
ou éthyle,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
nitro,

  
R2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment

  
les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

  
 <EMI ID=5.1>  situés sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone a,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
fluor, le chlore ou un groupe trifluorométhyle, n signifie 0 ou 1, et

  
 <EMI ID=7.1> 

  
cycl oal kyl al kyl e dont le reste cycloalkyle est  <EMI ID=8.1> 

  
les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou .éthyle,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
n signifie 0 ou 1, 

  
sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

  
Sauf indication contraire, les halogènes

  
ont un poids atomique de 18 à 80. Les groupes al.kyle peuvent être à chaîne linéraire ou ramifiée. Lorsque

  
m signifie 2, les deux substituants R7 peuvent signifier, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. 

  
Les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques, en particulier une activité sur le système nerveux central comme il ressort :
- de leur capacité de réduire chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg, les situations conflictuelles dans l'essai de conflit de Geller selon la méthode décrite par I. Geller dans Psychopharmacolo- <EMI ID=10.1> 
- de la mesure de l'affinité auxsitesde liaison du flunitrazépam effectuée de manière analogue à la méthode décrite par Chang et Snyder dans Eur. J. Pharmacol. 48, <EMI ID=11.1> 

  
&#65533; 

  
On homogénéise du cortex de cerveau frais

  
de veau dans 19 fois son volume de tampon Tris, HC1 (pH 7,4) en utilisant un appareil Brinkman Polytron PT 20 et

  
 <EMI ID=12.1> 

  
en suspension dans 400 fois son volume de tampon Tris (.pH 7,4) avant de l'utiliser pour la mesure de l'affinité aux sites de liaison. Les mélanges d'essais sont constitués par 1,8 ml d'homogénat (correspondant

  
 <EMI ID=13.1> 

  
trazëpam (concentration finale 1,5 nM), et de 0,1 ml de tampon pour la détermination de l'affinité totale aux sites de liaison, ou 0,1 ml de flunitrazépam non marqué

  
 <EMI ID=14.1> 

  
de l'affinité non spécifique aux sites de liaison, respectivement. Pour déterminer l'activité des différentes substances à inhiber l'affinité spécifique aux sites de liaison, on ajoute les substances(à la place du tampon)à 5 à 9 concentrations différentes entre 1 nM

  
 <EMI ID=15.1> 

  
filtrés sur des filtres Whatman GF/B et lavés à 2 reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace. La radioactivité des filtres est déterminée dans des

  
 <EMI ID=16.1> 

  
addition de Rialuma. Les valeurs CI 50, ou concentra-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
50% l'affinité spécifique aux sitesde liaison du <3>H-flunitrazépam, sont déterminées par analyse de régression linéaire (HILL-Plot).

  
L'essai peut également être effectué de manière analogue à la méthode décrite par R.C. Speth et coll. dans Life Science, 22, 859 (1978) légèrement

  
 <EMI ID=18.1> 

  
On dégèle une partie aliquote de tissus caudés congelés de veau et on dilue avec du tampon Tris 0,5 M

  
 <EMI ID=19.1> 

  
de 8 mg/ml, c'est-à-dire diluée 25 fois. Cette suspension est homogénéisée pendant 10 secondes à l'aide d'un appareil Brinkmann Polytron dont le rhéostat est

  
 <EMI ID=20.1> 

  
de 12 x 75 mm avec 0,1 ml de solution d'éthanol à 10% fraîchement préparée. Ces tubes servent de tubes témoins pour mesurer l'affinité totale auxsitesde liaison. L'affinité non spécifique aux sitesdeliaison est déter-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
nol à 10%, aux autres tubes à la place des 0,1 ml d'éthanol à 10%. L'affinité spécifique auxsitesde liaison est déterminée en soustrayant l'affinité nonspécifique aux sites de liaison de l'affinité totale aux sites de liaison. Pour tous les composés soumis à l'essai,

  
les résultats sont exprimés en .terme d'affinité spécifique assîtes de liaison ; les composés sont

  
 <EMI ID=22.1> 

  
introduit 3 mg de chacun des composés dans des tubes à essai en borosilicate de 18 x 150 mm. On ajoute ensuite 10 ml d'éthanol absolu et on soumet les tubes pendant 15 minutes à un traitement aux ultra-sons dans un appareil Branson Ultrasonic Cleaner puis à des vibrations dans un appareil approprié 

  
afin de dissoudre les composés. Si le composé n'estpas dissous, on ajoute 3 gouttes d'acide chlorhydrique 2N. Si le ou les composés ne-se dissolvent.encore pas

  
et qu'il se forme une suspension homogène trouble,

  
on dilue à nouveau. On obtient de cette manière une concentration de 1 x 10" M. Le composé est dilué à nouveau par dilution en série comme suit : On ajoute

  
 <EMI ID=23.1> 

  
et on soumet à des vibrations - dans un appareil  approprié. On ajoute 0,1 ml de cette solution

  
à 0,9 ml d'eau pour donner une solution

  
 <EMI ID=24.1> 

  
de cette solution dans des tubes à essai de 12 x 75 mm. Tous les essais sont effectués en duplicate. Dans tous les tubes, on ajoute

  
0,8 ml de tissu caudé, on soumet â des vibrations dans un appareil approprié,on laisse incuber pendant 120 mi-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
(ph 7,1 à 37[deg.]) refroidi par de la glace et le filtre est lavé ensuite une fois avec 6 m1 du même tampon Tris. Après avoir agité les filtres rapidement pendant
45 minutes dans les flacons de scintillation avec

  
10 ml de cocktail scintillant, on détermine la quantité

  
 <EMI ID=26.1> 

  
la radioactivité à l'aide d'un appareil Beckman LS 8000. Les résultats obtenus avec les composés soumis à l'essai sont calculés automatiquement par ordinateur dans l'appareil Beckman LS 8000 et sont exprimés en % de la quantité liée spécifiquement, par rapport auxessais témoins. 

  
Les sites de: liaison de la benzodiazépine' sont obtenus à partir de veaux Holstein mâles. Immédiatement après exsanguination, on extrait rapidement les cerveaux et on les place dans de la glace. La dissection du noyau caudé est achevée dans les deux heures après le sacrifice et les tissus sont pesés

  
et homogénéisés (1:10, poids/volume) pendant 10 secondes dans du tampon Tris 0,05 M (pH 7,1 à 37[deg.]) en utilisant un appareil Brinkmann Polytron dont le rhéostat est règle à 8.L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 20.000 tours/minute dans une centrifugeuse Servait  RC2B en utilisant un rotor de centrifugation SS 34. On décante la partie surnageante et on lave le culot de centrifugation

  
à 2 reprises pour éliminer la dopamine endogène

  
par remise en suspension à l'aide de l'appareil Brinkmann Polytron et recentrifugation. Le culot final de centrifugation est remis en suspension dans du tampon Tris 0,05 M (pH 7,1 à 37[deg.]) contenant 120mM NaCl, 5mM KC1, 2mM CaC12 et 1 mM MgCl2 à une concentration finale de 200 mg de produit de départ humide par ml

  
de tampon. L'homogénat est stocké dans des parties aliquotes de 4 ml dans des bouteilles de verre et

  
dans l'azote liquide.

  
Dans cet essai, les composés de formule 1 exercent une affinité relativement élevée pour les sites de liaison de la benzodiazépine.

  
Les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs, en particulier pour diminuer l'anxiété et/ou

  
la tension nerveuse.

  
Les composés de formule 1 cependant interagissent avec les sites de liaison de la benzodiazépine du cerveau de rat, d'une manière qui diffère de celle de la benzodiazépine dans deux systèmes d'essais différents.

  
1. Dans la mesure de l'affinité aux sites de liaison

  
du flunitrazépam selon la méthode de base décrite

  
 <EMI ID=27.1> 

  
composés de formule 1 exercent, contrairement aux benzodiazépines classiques, une affinité supérieure pour les sites de liaison de la benzodiazépine dans le cervelet comparé à ceux de l'hippocampe, suggérant une interaction plus puissante avec les sites de liaison de la benzodiazépine

  
de type 1 qu'avec les sites de liaison de la

  
 <EMI ID=28.1> 

  
2. Les composés de formule 1 exercent une interac-

  
tion différentielle avec les sites de liaison de la benzodiazépine après marquage par sensibili- <EMI ID=29.1>  qu'ils- sont étudiés selon la méthode de base décrite par Karobath et Supavilai dans Neuroscience

  
 <EMI ID=30.1> 

  
essai, les benzodiazépines classiques possèdent, après marquage par sensibilisation photonique

  
 <EMI ID=31.1> 

  
plus en comparaison aux membranes non traitées,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
ont des valeurs CI 50 non modifiées. Les composés de formule 1 possèdent une CI 50 seulement 4 fois supérieure après marquage par sensibilisation photonique des sites de liaison de la benzodiazépine, en comparaison aux valeurs obtenues avec .des membranes témoins.

  
En outre, les composés de formule 1 exercent une affinité supérieure pour les sites de liaison de la benzodiazépine de l'écorce cérébrale

  
. 

  
du rat en présence d'acide 4-aminobutyrique, par

  
 <EMI ID=33.1> 

  
sence d'acide 4-aminobutyrique.

  
Le mode d'interaction des composés de formule I avec les sites de liaison de la benzodiazëpine diffère donc de celui des benzodiazépines

  
 <EMI ID=34.1> 

  
un spectre d'action tranquillisante intéressant et recherché, en particulier une action anti-anxiété.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
ment dépourvus d'effets dépresseurs sur le système nerveux central et peuvent stimuler le comportement dans les essais d'observation.

  
Les composes de formule 1 se sont révélés être également actifs dans l'essai de réduction de

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Cependant, aux doses actives comme tranquillisants mineurs, --------------------------------

  
par exemple dans la mesure de l'affinité aux site de liaison du flunitrazépam et dans la phase conflictuelle de l'essai de conflit de Geller, les composés de formule 1 se sont généralement révélés être seulement faiblement actifs ou inactifs -------------dans un nombre d'autres essais normalisés de détermination de l'action dépressive sur le système nerveux central, tels que les études du sommeil chez le singe, l'essai de réflex médulaire chez le chat, l'essai des convulsions produites par les substances chimiques (chez la souris avec la N-sulfamoylazépine), l'essai de la barre tournante et, d'intérêt supplé-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de l'essai conflictuel de Geller. Les composés de formule 1 se révèlent par conséquent comme possédant un mode d'action très spécifique et souhaité en exerçant un effet tranquillisant, et en particulier sont indiqués pour produire un effet tranquillisant avec une action sédative relativement réduite,laquelle est associée par exemple avec de la somnolence chez la plupart sinon chez tous les tranquillisants connus.

  
Pour l'utilisation comme tranquillisant mineur, la dose quotidienne appropriée en composé de formule 1 sera comprise entre environ 10 et 500 mg,le cas échéant adminis-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
de substance active, ou sous une forme retard.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
utilisés sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, comme par exemple le chlorhydrate. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes.

  
Les composés de formule I peuvent être administrés de manière analogue aux composés connus pour l'utilisation dans de telles indications, comme par exemple le diazépam.

  
La dose quotidienne appropriée à administrer dépend d'un certain nombre de facteurs, tels que la puissance d'activité relative du composé. C'est ainsi par exemple qu'il a été déterminé selon la méthode de l'essai B tel que décrit précédemment,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
des doses proportionnellement inférieures à celles utilisées habituellement pour le diazépam.

  
Les composés de formule 1 peuvent être administrés en association avec des diluants et supports acceptables du point de vue pharmaceutique, et, éventuellement d'autres excipients, par exemple sous forme de comprimés, de capsules ou de préparations injectables.

  
L'invention concerne donc les composés de formule I, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acidesacceptables du point de vue .pharmaceutique, pour l'utilisation comme tranquillisants.

  
La 8-chloro-1-éthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[2,1-b] quinazoline-6-one est décrite dans le brevet américain n[deg.] 3 598 823, ainsi que ses propriétés bronchodilatatrices. Aucune propriété pharmacologi-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
dant décrite jusqu'à présent. L&#65533;invention concerne,, donc également les composés de formule le

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments..

  
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule le, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acidesacceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou support acceptables du point de vue pharmaceutique.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
groupe de formule Xa et les autres substituants signifient l'hydrogène, sont décrits dans J. Chem. Soc.
(1960),page 3551. Aucune activité chimiothérapeutique utile a été observée avec ces composés. Les autres composés de formule le sont nouveaux et font également partie de la présente invention.

  
L'invention concerne donc les composés de formule Ip

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
significations données pour la formule I , avec les conditions que

  
 <EMI ID=48.1> 

  
lorsque'n signifie 0 ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène, et

  
 <EMI ID=49.1> 

  
p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie 0 et les autres substituants signifient l'hydrogène, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

  
Sauf indication contraire, les halogènes ontun poids atomique de 18 à 80. Les groupes alkyle peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée. Lorsque m signifie 2, les deux substituants R, peuvent

  
 <EMI ID=50.1> 

  
gène ou un groupe méthyle ou éthyle.

  
L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule Ip, procédé selon lequel a) on fait réagir un composé de formule II
 <EMI ID=51.1> 
 <EMI ID=52.1> 

  
fications données précédemment, avec un composé de formule III

  

 <EMI ID=53.1> 


  
 <EMI ID=54.1> 

  
ment, ou b) on fait réagir un composé de formule IV
 <EMI ID=55.1> 
 <EMI ID=56.1> 

  
précédemment, avec un composé de formule V
 <EMI ID=57.1> 
  <EMI ID=58.1>  c) on fait réagir un composé de formule VI
 <EMI ID=59.1> 
 <EMI ID=60.1> 

  
fications données précédemment et M signifie un métal alcalin, avec un composé de formule VII

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
ment et X signifie un halogène d'un poids atomique de 35 à 130, ou d) on cyclise un composé de formule VI II
 <EMI ID=63.1> 
 <EMI ID=64.1> 

  
significations données précédemment.

  
Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes connues, par exemple à des températures comprises entre 20 et 160[deg.], de préférence à des températures comprises entre 40 et 90[deg.], et en présence

  
 <EMI ID=65.1> 

  
acétamide ou un alcanol inférieur tel que l'éthanol.

  
Le procédé b) peut être également effectué selon les méthodes connues, à des températures élevées, par exemple à des températures comprises entre 100 et 190[deg.], de préférence à des températures 15

  
comprises entre 140 et 180[deg.], et dans un solvant organique inerte comme par exemple un solvant à poids d'ébullition élève tel que le diméthylformamide ou plus préférablement le diméthylacétamide. 

  
Les procédés c) et d) sont des procédés de type connu, le procédé c) pouvant être effectué par exemple comme décrit dans le brevet américain 

  
n[deg.] 3 598 823 et le procédé d) comme décrit dans les brevets américains n[deg.] 3 887 559 et 3 905 976.

  
Les produits de départ de formules II, III, IV, V, VI, VII et VIII sont connus ou peuvent être  préparés de manière analogue à des procédés connus. 

  
Les composés peuvent être isolés et purifiés  de manière connue et être récupérés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel

  
d'addition d'acide. A partir des bases libres, on peut préparer les sels selon les méthodes connues et vice versa.

  
Les composés connus de formules 1 et Ic peuvent être préparés de la même manière.

  
Les composés dans lesquels l'un quelcon-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
autre que l'hydrogène, peuvent exister sous forme de diastéréoisomères ou de racémiques, à partir desquels on peut séparer les isomères individuels selon les méthodes connues. Sauf indication contraire, on se référera par la suite auxdiastéréoisomères ou auxracémiques.

  
Comme exemples de groupes de substituants particuliers, on peut citer les groupes suivants type a

  
 <EMI ID=67.1> 

  
(ii) un reste de formule Xb
(iii) un reste de formule Xc (iv) un reste de formule Xd dans lesquelles

  
 <EMI ID=68.1> 

  
ou alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, spécialement méthyle m = 3, 2 ou 1, de préférence 2 ou 1,

  
spécialement 1;

  
 <EMI ID=69.1> 

  
préférence sur le sommet b,
(ii) halogène

  
(iii) le chlore sur le sommet b, n = (i) 0

  
(ii) 1;

  
 <EMI ID=70.1> 

  
éventuellement substitué par le fluor, de préférence non substitué,

  
 <EMI ID=71.1> 

  
culier allyle,

  
(ii) alcynyle en C3-C6, en particulier propargyle,

  
 <EMI ID=72.1>   <EMI ID=73.1> 

  
Comme exemples de groupes de composés intéressants, on peut citer:

  
 <EMI ID=74.1> 

  
n = 0 ou 1 et les autres substituants représentent l'hydrogène,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
le chlore et n signifie 1;

  
B. les composés de formule Ic, dans laquelle tous

  
les substituants sont tels que définis sous A.,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
n = 0 ou 1 et les autres substituants représentent l'hydrogène;

  
D. les composés de formules I, le et/ou Ip, dans

  
lesquelles

  
 <EMI ID=77.1> 

  
R2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

  
n signifie 0 ou 1,

  
 <EMI ID=78.1> 

  
b et,

  
R6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C3;

  
E. les composés de formule I, dans laquelle

  
 <EMI ID=79.1> 

  
les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

  
R5 représente l'hydrogène, un halogène ou un

  
 <EMI ID=80.1> 

  
n = 0 ou 1,

  
m = 0, 1 ou 2,

  
p = 1 ou 2,

  
q = 1 ou 2,

  
 <EMI ID=81.1> 

  
autre qu'un groupe benzyle lorsque n signifie 1

  
et les autres substituants signifient l'hydrogène;

  
 <EMI ID=82.1> 

  
autre qu'un groupe benzyle lorsque n signifie 0

  
ou 1 et les autres substituants signifient l'hydro-gêne, et

  
 <EMI ID=83.1> 

  
phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie 0 et les autres substituants signifient l'hydrogène;

  
 <EMI ID=84.1> 
 <EMI ID=85.1> 
 dans laquelle 

  
m signifie 0, 1, 2, 3 ou 4, spécialement

  
0, 1 ou 2,

  
 <EMI ID=86.1> 

  
un groupe alkyle en Cl-C3, et 

  
R9 représente l'hydrogène, un halogène ou 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
de préférence sur le sommet b, ou un groupe al kyle en Cl -C4,

  
R2, R3, R4 et R6 représentent l'hydrogène, n signifie 0 ou 1, <EMI ID=88.1> 

  
le chlore ou CF3,  n signifie 0 ou 1,

  
 <EMI ID=89.1>   <EMI ID=90.1> 

  
les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

  
 <EMI ID=91.1> 

  
R6 représente l'hydrogène, un halogène ou un

  
groupe alkyle en C1-C3, et

  
n signifie 0 ou 1;

  
 <EMI ID=92.1> 

  
avec la condition que R, ait une signification autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque

  
 <EMI ID=93.1> 

  
benzyle lorsque n signifie 0 ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène, et

  
 <EMI ID=94.1> 

  
phényle-, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie 0 et les autres substituants signifient l'hydrogène;

  
 <EMI ID=95.1>  et les autres substituants sont tels que définis  <EMI ID=96.1> 

  
les substituants sont tels que définis sous H., avec les conditions que

  
 <EMI ID=97.1> 

  
l'hydrogène,

  
R ait une signification autre qu'un groupe

  
benzyle lorsque n signifie 0 ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène,et

  
 <EMI ID=98.1> 

  
phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque

  
n signifie 0 et les autres substituants signifient l'hydrogène;

  
 <EMI ID=99.1> 

  
quelles les substituants sont tels que définis sous a) pour la formule I, en tenant compte des conditions indiquées pour chacune des formules;

  
 <EMI ID=100.1>  quelles les substituants sont tels que définis sous b)pourla formule I,en tenant compte des con-  ditions indiquées pour chacune des formules;

  
 <EMI ID=101.1> 

  
quelles les substituants sont tels que définis  sous c)pourla formule I;

  
 <EMI ID=102.1> 

  
que l'hydrogène.

  
 <EMI ID=103.1> 

  
sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. Comme composé particulièrement préféré, on peut citer la 7-chloro-l-(p-chlorobenzyl)-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
forme de base libre ou de sel d'addition d'acide.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.

  
Exemple 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
au reflux pendant 12 heures. On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite, on dissout le

  
 <EMI ID=106.1> 

  
on traite par du charbon actif, on filtre et on concentre sous pression réduite. On recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane le solide obtenu et on filtre, ce qui donne la l-(o-23

  
 <EMI ID=107.1> 

  
Les composés de formule 1 suivants peuvent .être préparés de manière analogue à l'exemple 1.

  
 <EMI ID=108.1> 

  

 <EMI ID=109.1> 


  
 <EMI ID=110.1> 

  
en préparant le composé correspondant de formule VI selon le procédé de l'exemple 1 et en faisant réagir' d'abord avec NaH puis avec le bromure de phé-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
heures à la température ambiante; le produit est ensuite recristallisé dans l'éthanol.

Exemple 2

  
Les composés de formule 1 suivants peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1.

  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 

Exemple 3

  
 <EMI ID=114.1> 

  

 <EMI ID=115.1> 

Exemple 4

  
 <EMI ID=116.1> 

  
être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1.

  
 <EMI ID=117.1>  

  

 <EMI ID=118.1> 

Exemple 5

  
Les composés de formule 1 suivants peuvent

  
 <EMI ID=119.1> 

  
l'exemple 1.

TABLEAU E

  

 <EMI ID=120.1> 
 

Exemple 6

  
 <EMI ID=121.1>  a) La 3-(2-chloroéthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline-4-one est obtenue en chauffant au reflux une solution de 17,3 g de 4-(2-chloroéthoxy)-2,6-dichlor'oquinazoline dans 50 g dé trichlorobenzène pendant 3 heures et en continuant de chauffer au reflux pendant plus de 2 heures après avoir ramené dans le mélange réactionnel le dépôt situé sur les parois par rinçage avec du chlorure de méthylène. Le mélange résultant est dilué avec du chlorure de méthylène et filtré sur charbon. On concentre ensuite le filtrat et on chromatographie sur gel de silice en ajoutant d'abord une faible quantité d'un mélange 50:50 de chlorure de méthylène et de pentane et en éluant la tache au trichlorobenzène avec du pentane pur et le produit avec du chlorure de méthylène.

   Après évaporation de la solution de chlorure de méthylène, on obtient un produit solide fondant à 161-163[deg.]. b) On ajoute une solution de 1,0 g de 3-(2-chloroéthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline-4-one dans 50 ml d'éthanol à une solution de 0,62 g d'allylamine dans 10 ml de diméthylacétamide et on chauffe le mélange au reflux, du diméthylacétamide étant ajouté en quantité suffisante pour dissoudre tout produit de départ solide encore présent.

  
Après avoir chauffé au reflux pendant environ 5 heures, on laisse refroidir le mélange réaction-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
dans le diméthylacétamide et on ajoute du pentane.

  
Il se forme un solide blanc que l'on dissout par addition d'eau. On sèche la phase organique et on

  
 <EMI ID=123.1> 

  
nazoline-5(lH)-one fondant à 91-93[deg.].

  
Les composés de formule I suivants peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 ou 6\.

TABLEAU F

  

 <EMI ID=124.1> 
 

Exemple 7

  
 <EMI ID=125.1> 

  
et de 2,5 g d'acide 2-amino-5-chlorobenzolque dans
25 ml de diméthylacëtamide et on concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave d'abord avec de l'hydroxyde de sodium 2N puis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on chromatographie sur gel de silice. On

  
 <EMI ID=126.1> 

  
Les composés suivants peuvent être préparés par exemple de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7.

  
 <EMI ID=127.1> 

  
5(lH)-one (composé 8a)

  
Dans un ballon équipé d'un système pour faire le vide, on introduit 1,5 g de 4-(2-chloroéthoxy)-2,.6dichloroquinazoline, on abaisse la pression à 15 mm Hg

  
 <EMI ID=128.1> 

  
pendant 3 heures. Après avoir laissé le ballon retenir à la température ambiante, on recristallise le résidu

  
 <EMI ID=129.1> 

  
dichloro-3,4-dihydroquinazoline-4-one. On dissout ce produit dans l'éthanol et on traite par addition de 3 équivalents molaires de n-butylamine. Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant 3 heures au reflux, on élimine l'éthanol sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne la l-butyl-7-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
one fondant à 92-93[deg.]. 

  
La 3-(2-chloroéthyl)-2,6-dichloro-3,4dihydroquinazoline-4-one est également obtenue comme  décrit à l'exemple 6a.

  
Les composés de formule 1 suivants peuvent être préparas par exemple de manière analogue à l'exemple 7 ou 8.

  
 <EMI ID=131.1> 

  

 <EMI ID=132.1> 

Exemple 9

  
 <EMI ID=133.1> 

  
d'hydrure de sodium et on chauffe pendant 3 à 5 heures à 50[deg.]. On traite la solution résultante par une solution de 1,6 g de bromobutane dans 10 ml de di-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
température ambiante. On évapore le mélange réactionnel à un faible volume, on dissout dans du chlorure de méthylène et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne une huile. On traite cette huile par du charbon, on filtre sur célite, on dissout dans du pentane chaud et on fait cristalliser par refroidissement. On obtient ainsi la 1-n-butyl-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
exemple,est obtenue de manière analogue au procédé a) en faisant réagir pendant 20 heures sous atmosphère d'azote 13 g d'ammoniac avec 30 g du composé de formule II correspondant. Après évaporation, on traite l'huile épaisse ainsi obtenue par un mélange de chlorure de méthylène et d'eau, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On dissout le résidu d'évaporation dans l'éthanol, on traite par du charbon actif, on filtre, on concentre à un volume de 100 ml et on laisse refroidir pour faire cristaTliser le produit (2 heures avec agitation). On obtient ainsi la 7-trifluorométhyl-2,3-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
à 274[deg.].

Claims (1)

1. 'REVENDICATIONS

   1 . - Les dérivés tricycliques de la quinazolinone de formule <EMI ID=137.1>

   dans laquelle <EMI ID=138.1>

   formules Xa à Xd suivantes : <EMI ID=139.1>

   dans lesquelles

   m signifie 0, 1, 2, 3 ou 4, p signifie 1 ou 2,

   q signifie 0, 1 ou 2, <EMI ID=140.1>

   groupe alkyle en C1-C3,

   Rg représente l'hydrogène, un halogène ou un

   <EMI ID=141.1>

   les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe

   .méthyle ou éthyle, <EMI ID=142.1>

   R6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe

   alkyle en C1-C3, et

   n signifie 0 ou 1,

   <EMI ID=143.1>

   tué ou substitué par 1, 2 ou 3 atomes de fluor situés sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone a,

   R5 est situé sur le sommet b et représente le

   fluor, le chlore ou un groupe trifluorométhyle, n signifie 0 ou 1, et

   <EMI ID=144.1>

   les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

   <EMI ID=145.1>

   fluorométhyle,

   R6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe

   <EMI ID=146.1>

   n signifie 0 ou 1,

   sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.,

   pour l'utilisation comme tranquillisants. 2.- Les dérivés tricycliques de la quinazolinone de formule le

   <EMI ID=147.1>

   dans laquelle

   <EMI ID=148.1>

   sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide' acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments.

   3.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un dérivé tricyclique de la quinazolinone de formule Ic, tel que défini à la revendication, 2, sous forme de base libre

   ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.

   4.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé tricyclique de la quinazolinone de formule le, tel que défini à la revendication 2, sous forme de base libre ou

   d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des diluants ou supports acceptables du point de vue pharmaceutique.

   5.- Les dérivés tricycliques de la quinazolinone de formule Ip

   (formule voir page suivante) <EMI ID=149.1> dans laquelle

   <EMI ID=150.1>

   à la revendication 1,

   avec les conditions que

   <EMI ID=151.1>

   lorsque n signifie 0 ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène, et

   <EMI ID=152.1>

   p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie 0 et les autres substituants signifient l'hydrogène, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.

   6.- Procédé de préparation des dérivés tricycliques de la quinazolinone de formule Ip tels que définis à la revendication 5, caractérisé en ce que

   a) on fait réagir un composé de formule II <EMI ID=153.1> <EMI ID=154.1>

   formule III <EMI ID=155.1> <EMI ID=156.1>

   b) on fait réagir un composé de formule IV <EMI ID=157.1> <EMI ID=158.1>

   dication 5, avec un composé de formule V

   <EMI ID=159.1>

   <EMI ID=160.1>

   c) on fait réagir un composé de formule VI <EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>

   5 et X signifie un halogène d'un poids atomique

   de 35 à 130, ou

   d) on cyclise un composé de formule VI II <EMI ID=163.1> <EMI ID=164.1>

   que définis à la revendication 5.

   7.- Un dérivé tricyclique de la quinazolinone selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 5, un médicament selon la revendication 3 ou une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce que les dérivés tricycliques de la quinazolinone correspondent aux groupes A à Q suivants:

   <EMI ID=165.1>

   n = 0 ou 1 et les autres substituants représentent 1 'hydrogène,

   <EMI ID=166.1>

   n = 0 ou 1 et les autres substituants représentent l'hydrogène; <EMI ID=167.1>

   les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

   n signifie 0 ou 1,

   R5 représente un halogène, un groupe alkyle en

   <EMI ID=168.1>

   b et,

   R6 représente l'hydrogène, un halogène ou un

   <EMI ID=169.1>

   les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

   R5 représente l'hydrogène, un halogène ou un

   <EMI ID=170.1>

   m = 0, 1 ou 2,

   <EMI ID=171.1>

   q = 1 ou 2,

   l'un au moins des substituants R2, R3 et R4 signifiant l'hydrogène;

   <EMI ID=172.1>

   les substituants sont tels que définis sous E., avec la condition que R; ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque n signifie 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène;

   <EMI ID=173.1>

   <EMI ID=174.1>

   autre qu'un groupe benzyle lorsque n signifie 0

   ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène, et

   <EMI ID=175.1>

   phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie 0 et les autres substituants signifient l'hydrogène;

   <EMI ID=176.1>

   <EMI ID=177.1> dans laquelle

   m signifie 0, 1, 2, 3 ou 4, spécialement

   0, 1 ou 2,

   <EMI ID=178.1>

   méthyle ou éthyle,

   <EMI ID=179.1>

   un groupe alkyle en Cl-C3, et

   <EMI ID=180.1>

   un groupe alkyle en Cl-C4,

   <EMI ID=181.1> <EMI ID=182.1>

   cation autre qu'un groupe mêthyle lors que

   <EMI ID=183.1>

   les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

   <EMI ID=184.1>

   n signifie 0 ou 1;

   <EMI ID=185.1>

   substituants sont tels que définis sous H., avec les conditions que

   <EMI ID=186.1>

   l'hydrogène,

   R. ait une signification autre qu'un groupe

   benzyle lorsque n signifie 0 ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène, et <EMI ID=187.1>

   phényle, p-tolyle ou p-chlorophênyle lorsque n signifie 0 et les autres substituants signifient l'hydrogène;

   <EMI ID=188.1>

   substituants sont tels que définis sous H.c);

   <EMI ID=189.1>

   R6 signifie l'hydrogène;

   <EMI ID=190.1>

   avec les conditions que

   <EMI ID=191.1>

   l'hydrogène,

   R 1 ait une signification autre qu'un groupe

   benzyle lorsque n signifie 0 ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène,et R ait une signification autre qu'un groupe

   phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie 0 et les autres substituants signifient l'hydrogène;

   <EMI ID=192.1>

   quelles les substituants sont tels que définis

   <EMI ID=193.1>

   conditions indiquées pour chacune des formules;

   <EMI ID=194.1>

   quelles les substituants sont tels que définis sous b) pour la formule I,en tenant compte des con-. ditions indiquées pour chacune des formules;

   <EMI ID=195.1>

   quelles les substituants sont tels que définis sous c) pourla formule I;

   <EMI ID=196.1>

   I, le et Ip dans lesquelles au moins l'un des

   <EMI ID=197.1>

   que l'hydrogène.

   <EMI ID=198.1>

   none selon la revendication 1 ou 2, un médicament selon la revendication 3 ou une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce

   <EMI ID=199.1>

   forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.

   9.- La 7-chloro-1-(p-chloro-benzyl)-2,3-

   <EMI ID=200.1>

   forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.

   10.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.