FI60566B - Foerfarande foer framstaellning av 2h,4h-5,6-dihydro-1,2-tiazolo/3,2-a/isokinolinderivat med hjaertmuskelns kontraktilitet foerhoejande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2h,4h-5,6-dihydro-1,2-tiazolo/3,2-a/isokinolinderivat med hjaertmuskelns kontraktilitet foerhoejande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI60566B FI60566B FI791377A FI791377A FI60566B FI 60566 B FI60566 B FI 60566B FI 791377 A FI791377 A FI 791377A FI 791377 A FI791377 A FI 791377A FI 60566 B FI60566 B FI 60566B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- dihydro
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 claims 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NMEXXONQNKTRCM-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[3,4-h]isoquinoline Chemical class C1=NC=C2C3=CSN=C3C=CC2=C1 NMEXXONQNKTRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MHYQPYXJECGQQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylidene-3,4-dihydro-2h-isoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(=C)NCCC2=C1 MHYQPYXJECGQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical group ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VRRISJNZQGMTND-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[3,4-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C3=CSN=C3C=CC2=C1 VRRISJNZQGMTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEYHTCZIQZAPS-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-h]isoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC=N3)C3=CC=C21 TZEYHTCZIQZAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RÄSF^I [b] (11) kuulutusjulka.su 605 66
fl|fiA LJ 1 ' UTLÄCGNINGSSKRIFT
C (45) Patentti myönnetty 10 02 1982 Patent aeddelat V v ^ (51) K».ik.3/Im.ci.3 C 07 D 515/04- SUOMI—FINLAND W) Pat«nttlhak«mus— Pitantant&knlnf 791377 (22) Hakumlspllvl — AntBknlngfdag 27.0U.79
(23) Alkupiivt—GlMghetsdag 29.05.7U
(41) Tullut (ulklMksI — Bllvlt offumllg 27.0U. 79
Patentti· ja rekisterihallitus .... ....... . , . .....
_ __ , (44) Nlhtivlkelpunon Ja kuul.Julkalaun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Anaökan utlagd och utl.skrifMn publkarad 30.10.81 (32)(33)(31) Pjrydatty «tuolta» — Baglrd priorltet 30.05-73
Unkari-Ungern(HU) CI-1381 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära Rt., To u. 1-5,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Kalman Harsänyi, Budapest, Kalman Takacs, Budapest, Pal Kiss, Budapest, ^aszlg^Sz^keres, Szeged, Gyula Papp, Szeged, Eva Benedek, Gyor, Unkari- (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien 2H,UH-5 »ö-dihydro-l^-tiatsolo/SjP-a/isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on sydänlihaksen supistus-kykyä kohottava vaikutus - Förfarande för framställning av 2H,UH- 5,6-dihydro-l,2-tiazolo/3,2-a7isokinolinderivat med hjärtmuskelns kantraktilitet förhöjande verkan (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta I6UU/7U (patentti 57262) -Avdelad frän ansökan 16UU/7U (patent 57262)
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien isotiatsolokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
O f] O
R -C-C ""
%Y
2 60566 1 2 jossa R ja R tarkoittavat hydroksia tai 1-1* hiiliatomia sisältävää alkoksia, 3 . . U . 1* R on vety, syano, karboksyyli, tai karbamoyyli, Y on ryhmä =N-R , jossa R on vetyatomi tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai bentsoyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Kuten edellä olevasta kaavasta huomataan, koostuvat uudet yhdisteet kahdesta fuusioituneesta heterosyklisestä renkaasta.
2H,l+H-(1,2)-tiatsolo^3,2-a7isokinoliineissa on isokinoliinirenkaaseen fuusioituneena 1,2-tiatsolirengas. Näitä yhdisteitä nimitetään seuraavassa lyhyesti 1,2-tiatsoloisokinoliineiksi (isotiatsoloisokinoliineiksi). 2-asemassa olevan .... 2 hiiliatomin hapetusaste on +3, kysymyksessä on siis C -hulihappojohdannaiset.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (n>
R -C-CCT
N
12 3. . · . . .
jossa R , R , R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä hapetetaan bromilla tai jodilla, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8- ja 9-asemassa on alem-pialkoksiryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 8- ja 9-asemassa on hydroksi-ryhmä, haluttaessa alkyloidaan, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8- ja 9-asemassa on hydroksiryhmä, kaavan (i) mukaisesta yhdisteestä, jossa 8- ja 9-asemassa on alempi-alkoksiryhmä, alkyyliryhmä haluttaessa lohkaistaan pois, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karbamoyyli- tai karboksyylirybmä, kaavan (l) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syano-ryhmä, haluttaessa hydrolysoidaan, sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 2-asemassa on =N-bentso-yyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa 2-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa asyloidaan, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 2-asemassa on =N-alkyyli, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 2-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa alkyloidaan, ja että saatu kaavan (i) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola haluttaessa muutetaan vapaaksi emäkseksi.
3 60566
Ensisijaisesti voidaan yleisen kaavan (i) keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää lääkkeinä. Merkillepantavaa on näiden yhdisteiden edullinen vaikutus sydänlihakseen, pieneen verenkiertoon ja sydänlihaksen hapenkulutukseen. Yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen. Keksinnön mukaisen yhdisteryhmän eräitä edustajia voidaan myös käyttää sydänlääkkeinä. Toisia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hengitystä edistävinä aineina.
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi lähdetään edullisesti isokinoliinista, jonka kaava on
2 I * 2 ^ L· N
R NH R
·? " ? ^ R -C-halogeeni R -CH-halogeeni ts. yhdisteestä, jonka isokinoliinirenkaassa on 1-asemassa halogeenilla subnti-tuoitu sivuketju. Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan vastaavan rikkipitoinen hiili-happo johdannaisen kanssa.
Kuten kaavasta ilmenee, voivat yhdisteet III esiintyä vähintään kahdessa tautomeerisessa muodossa.
Kaavan (lii) mukaisina yhdisteinä tulevat ensisijassa kysymykseen yhdisteet, joissa on bromilla substituoitu sivuketju ja joita voidaan helposti valmistaa bromaamalla vastaavasti substituoituja 1-metyleeni-1,2,3,^-tetrahydro-isokinoliineja. Monissa tapauksissa on edullista käsitellä muodostunutta isokino-liinia, jossa on bromilla substituoitu sivuketju, eristämättä yhdistettä reaktio-seoksesta.
Saattamalla kaavan (III) mukainen isokinoliini reagoimaan rikkipitoisen hiilihappojohdannaisen kanssa, saadaan yhdessä tai useammassa vaiheessa kaavan (II) mukaisia isokinoliineja.
Voidaan myös lähteä isokinoliinista, jonka kaava on trp - γγ'ϊ <··
R i/VyN
R “CH R^-CH^ ** 6 O 5 6 6 k ...
jossa R on vety, alempialkyyli, aryyli, syano, karboksyyli, karboksyylihalogenidi tai karboksyyli amidi. Saatettaessa tällainen yhdiste reagoimaan rikkipitoisen hiilihappojohdannaisen kanssa saadaan, mahdollisesti useammassa vaiheessa, kaavan (II) mukaisia rikkipitoisia yhdisteitä.
Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan bent-soyyli-isotiosyanaatin kanssa. Tällöin muodostuu isokinoliini, joka on renkaassa substituoitu N-bentsoyyli-imino-ryhmällä, josta bentsoyyliryhmä voidaan haluttaessa poistaa hydrolysoimalla. Näistä välituotteista voidaan valmistaa 1 ,2-t.iatso-loisokinoliineja, joiden fuusioituneessa rengassysteemissä on 2-asemassa imino-ryhmä tai =N-bentsoyyliryhmä.
Bentsoyyli-isotiosyanaattireaktio suoritetaan edullisesti asetonissa, klooratussa liuottimessa, ketonissa, nitriilissä, jonka hiiliatomien lukumäärä on alhainen, tai eetterissä.
Eräässä suoritusmuodossa kaavan (II) mulkaisten lähtöaineiden valmistami- ... . k seksi lähdetään kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä, jossa R on syanoryhmä ja joka saatetaan reagoimaan rikkivedyn kanssa, jolloin saadaan kaavan (li) mukainen, tiokarbamoyylillä substituoitu yhdiste, josta saadaan hapettamalla vastaava 1,2-tiatsoloisokinoliini. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että systeemiin johdetaan emäksisen aineen, kuten trietyyliamiinin, piperidiinin, kuitenkin edullisesti pyridiinin, läsnäollessa kaasumaista rikkivetyä lämpötilassa 0-50°C. Rikkivedyn liittämistä voidaan nopeuttaa suorittamalla toimenpide korkeissa lämpötiloissa suljetussa astiassa.
Saatettaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan etyylimagnesium-bromidin kanssa tapahtuu trans-grignardisointi. Reaktiossa vapautuu etaania, joka poistetaan reaktioseoksesta kuumentamalla. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti tolueenissa, joka sisältää pienen määrän eetteriä. Jos saatu yhdiste saatetaan reagoimaan rikkivedyn kanssa, saadaan myös kaavan (II) mukainen yhdiste, ja nimenomaan sellainen yhdiste, jonka sivuketju on substituoitu ditiokarboksi-ryhmällä.
Saatettaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste, jonka sivuketju on substituoitu karbonyylikloridilla, reagoimaan natriumvetysulfidin kanssa saadaan kaavan (II) 3 mukainen yhdiste, jossa R on vety ja Y on happi.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan (II) mukaisista isokinoliineista hapettamalla 1,2-tiatsoloisokinoliineja.
5 60566
Hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti bromilla tai jodilla happoa vastaanottavan aineen kuten pyridiinin, kinoliinin, pikoliinin, lutidiinin tms. läsnäollessa. Reaktiolämpötila on yleensä noin 50°C.
Alan asiantuntijalle on itsestään selvää, että lähtöaineiden valmistukseen käytettävät hiilihappojohdannaiset valitaan siten, että muodostuvaan 1,2-tiatsolirenkaaseen saadaan suoraan halutut substituentit.
8-vastaavasti 9-asemassa oleva hydroksiryhmä voidaan tällöin alkyloida, vastaavasti alkoksiryhmä voidaan muuttaa hydroksiryhmäksi. Eetterisidoksen katkaisemiseen voidaan käyttää halogeenivetyhappoa, pyridiinihydrokloridia tms. Alkoksiryhmä voidaan saada aikaan happoa vastaanottavan aineen läsnäollessa vastaavan alkyylihalogenidin tai -sulfaatin avulla. Alkyyliryhmä sisältää tällöin 1-1» hiiliatomia.
Tiatsoloisokinoliini,jonka 1-asemassa on syano-, karbamoyyli- tai karb-alkoksiryhmä, voidaan muuttaa vastaavaksi johdannaiseksi, jonka 1-asemassa on karboksyyliryhmä.
1-asemassa oleva nitriiliryhmä voidaan muuttaa happoamidi- tai karboksyyli-ryhmäksi käsittelemällä hapolla. Nitriiliryhmä puolestaan voidaan muuttaa happo-amidiksi väkevillä hapoilla, esimerkiksi rikkihapolla tai polyfosforihapolla, sekä alkaalisella vetyperoksidilla. Tähän käytetään ennen kaikkea rikkihappoa. 1-asemassa oleva nitriiliryhmä voidaan muuttaa karboksyyliryhmäksi myös emäksellä käsittelemällä. Nitriiliryhmä voidaan muuttaa karbalkoksiryhmäksi hapolla katalysoidun alkoholyysin avulla. Happoamidiryhmä voidaan muuttaa nitriiliryhmäksi fosforipentoksidilla, fosforioksikloridilla tai tionyylikloridilla.
Hapettamalla kaliumpermanganaatilla yhdiste, jonka 1-asemassa on metyyli-ryhmä, voidaan saada vastaava karboksyyliryhmällä substituoitu yhdiste. Fuusio-yhdisteen 1-asemassa oleva karboksyyliryhmä voidaan esteröidä alkoholilla pro-tonikatalyyttisesti tai dekarboksyloida kuumentamalla.
Fuusioidun rengassysteemin 2-asemassa iminoryhmällä substituoitu yhdiste voidaan alkyloida tavanomaisilla alkylointiaineilla, tarkoituksenmukaisesti lisäämällä vahvaa emästä ja muodostamalla suola. Voidaan käyttää esimerkiksi natriumalkoholaattia, -amidia, -hydridiä. N-asema voidaan asyloida esimerkiksi pyridiinissä useilla asylointiaineilla, kuten karboksyylihappoklorideilla, aryyli-tai alkyylisulfonihappoklorideilla. Isotiatsoloisokinoliinin 1-asemassa olevasta asyylisubstituoidusta iminoryhmästä voidaan 1-7 hiiliatomia sisältävä asyyliryhmä lohkaista pois happamen hydrolyysin avulla.
Saatettaessa iminoryhmän sisältämä fuusioyhdiste reagoimaan amiinisuolan kanssa, saadaan vastaava N-substituoitu johdannainen. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti dimetyyliformamidissa liuottimen kiehumispisteessä.
6 60566
Kaavan (i) mukaiset emäkset voidaan muuttaa suoloikseen hapoilla, esimerkiksi suolahapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, typpihapolla, etikkahapollu, rodaanihapolla, propionihapolla, maitohapolla, omenahapolla, sitruunahapolla, meripihkahapolla, maleiinihapolla, fumaarihapolla, etaanisulfonihapolla, bentsoe-hapolla, salisyylihapolla, asparagiinihapolla, vastaavasti happamiksi suoloikseen moniarvoisilla hapoilla.
Yleisen kaavan (i) mukaisista yhdisteistä voidaan tunnettuun tapaan ja mahdollisesti tavanomaisten kantaja- ja apuaineiden lisäämisen jälkeen valmistaa tabletteja, rakeita, peräpuikkoja, kapseleita, liuoksia, pulvereita tai ruiske-liuoksia.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavin esimerkein:
Esimerkki 1 1- syano-2-imino-2H, l+H-5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-1,2-tiatsolo/3,2-a?i noki noliinihydrobromidi
Liuotetaan 1sU5 g (0,005 moolia) 1-(c<-tiokarbamoyyli)-syanometyleeni-1,2,3,^-tetrahydro-6,T-dimetoksi-isokinoliinia 25 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja liuokseen tiputetaan 30-l+0°C:ssa 0,8 g (0,01 moolia) bromia metanoliliuoksena. Reaktioseosta sekoitetaan tunti ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Sakka suodatetaan ja saadaan 1,1 g 1 -syano-2-imino-2H, l+H-5 ,6-dihydro-8,9-dimetoksi-1 ,2-tiatsoloZ3,2 -a1 isokinoliinihydrobromidia. Kiteytetään 50-$:isesta etanolista, sp. 276-2770C, hajoaa.
Analyysi C^H^N O^BrS (mol.paino = 368,26)
Laskettu: % C 1+5,65 H 3,86 N 11,1+1 Br 21,97 S 8,71 Saatu: % C 1+5,88 H 3,78 N 11,66 Br 22,05 S 9,02.
Esimerkki 2 2- imino-2H,l+H-5 ,6-dihydro-8,9-dimetoksi-1 ,2-tiatsolo-/3,2-a7isokino.liini-hydrobromidi
Liuokseen, jossa on 1,32 g (0,005 moolia) oi-{6,7-dimetoksi-3 ,l+-dihydro-1-isokinolyyli)tioasetamidia ja 25 ml pyridiiniä, tiputetaan 28-30°C:ssa liuos, jossa on 0,8 g (0,01 moolia) bromia ja 5 ml metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunti tässä lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään vedettömästä etanolista. Saadaan 8,0 g 2-imino-2H,l+H—5 ,6-dihydro-8,9-dimetoksi-1,2-tiatsolo/3^-qjisokinoliinihydrobromidia. Tuote sulaa hajoten 191+-195°C : ssa.
Analyysi C^H^N^O^BrS (mol.paino = 31+2,23)
Laskettu: % C 1+5,35 H 1+ ,2 N 8,1 Br 23,1+5 S 9,^5 Saatu: % C 1+5,62 H 1+,12 N 8,l8Br 23,31+ S 9,36.
Lähtöaineena käytetty tiohappoamidi valmistetaan seuraavasti: 7 60566
Liuokseen, jossa on 11,5 g (0,05 moolia) 1-syanometyleeni-6,7_dimetoksi-1,2,3,H-tetrahydroisokinoliinia ja 5,05 g (0,05 moolia) trietyyliamiinia 'JO ml:ssa pyridiiniä, johdetaan 3,75 g rikkivetyä, ja saatu reaktioseos pannaan metalliseen pommiputkeen. Pommiputkea kuumennetaan öljyhauteessa 100°C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen samalla sekoittaen ja erottuneet kellertävän valkeat kiteet suodatetaan. Saadaan 11,2 g oC-(6,7-dimetoksi-7,t-dihydro-1-inoki riolyyli )-tioasetamidia, sp. 205-206°C (uudelleenkiteytetty nitrometaanista).
Analyysi C13H15N2°2S (mol*Paino = 26ä,35)
Laskettu: % C 59,06 H 6,10 N 10,52 S 12,13 Saatu: % C 59,15 H 6,12 N 10,50 S 12,05.
Esimerkki 3 1-syano-2H,tH~5,6-dihydro-2-N-bentsoyyli-imino-8,9-dimetoksi-1 ,2-tiatsolo-/3,2-^isokinoliinihydrobromidi 3,93 g (o,01 moolia) °C-syano-3,1+-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-1 -yylitio-N-bentsoyyliamidiasetamidia kuumennetaan kiehuvalla vesihauteella 50 ml:ssa etikkahappoa sekoittaen. Seoksen jäähdyttyä 80°C:seen, siihen lisätään tipoittain 6,28 g (0,025 moolia) bromia liuotettuna 25 ml:aan etikkahappoa.
Saadaan liuos, josta jatkettaessa sekoitusta 80-90°C:ssa alkaa n. 1/U tunnin kuluttua saostua kiteistä tuotetta. Tunnin sekoituksen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Saadaan 5,^ g bromidia, joka keitettäessä asetonissa hajoaa. Saadaan 3,5 g (72 %) 1-syano-2H,i+H-5,6-dihydro-2-N-bentsoyyli-imino-8,9-dimetoksi-1,2-tiatsolo^3,2-a7isokinoliinihydrobromidia, sp. 22ä°C (haj.) (uudelleenkiteytetty etikkahaposta).
Analyysi C^H^gBrN^O^S (mol.paino = 1+72,36)
Laskettu: % C 53,39 H 3,8t N 8,90 Br 16,92 Saatu: % C 53,59 H 3,57 N 8,98 Br 16,89.
Lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla vastaava 1 -metyyli-3,l+-dihydro-isokinoliini ja bentsoyyli-isotiosyanaatti reagoimaan keskenään.
Claims (1)
- 8 60566 Patenttivaatimus : Menetelmä uusien 2H,UH-5,6-dihydro-1,2-tiatsolo/3,2-a7isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on sydänlihaksen supistuskykyä kohottava vaikutus ja joiden kaava on k2XDC^a (i) r3-c-c^ 1.2. jossa R ja R tarkoittavat hydroksiryhmää tai 1-U hiiliatomia sisältävää alkoksi-... 3 . . ryhmää, R on vetyatomi tai syano-, karboksyyli- tai karbamoyyliryhmä ja Y on radi- . . k . it . ..... kaali, jonka kaava on =N-R , jossa R on vetyatomi tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsoyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) 3 Π R -C-C^ ^Y 12 3.. jossa R , R , R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan bromilla tai jodilla, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8- ja 9-asemassa on alempialkoksiryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 8- ja 9-asemassa on hydrok-siryhmä, haluttaessa alkyloidaan, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8-ja 9-asemassa on hydroksiryhmä, kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa 8- ja 9-asemassa on alempialkoksiryhmä, alkyyliryhmä haluttaessa lohkaistaan pois, ja sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karbamo-yyli- tai karboksyyliryhmä, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syano-ryhmä, haluttaessa hydrolysoidaan, 9 60566 sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 2-asemasr,a on =N-bentso-yyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa 2-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa asyloidaan, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 2-asemacsa on =N-alkyyli, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 2-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa alkyloidaan, ja että saatu kaavan (i) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu kaavan (i) mukaisen yhdisteen suola haluttaessa muutetaan vapaaksi emäkseksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1381A HU170680B (fi) | 1973-05-30 | 1973-05-30 | |
| HUCI001381 | 1973-05-30 | ||
| FI164474 | 1974-05-29 | ||
| FI1644/74A FI57262C (fi) | 1973-05-30 | 1974-05-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)tiazolo(4,3-a)isokinolinderivat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791377A7 FI791377A7 (fi) | 1979-04-27 |
| FI60566B true FI60566B (fi) | 1981-10-30 |
| FI60566C FI60566C (fi) | 1982-02-10 |
Family
ID=26156503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791377A FI60566C (fi) | 1973-05-30 | 1979-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av 2h 4h-5,6-dihydro-1,2-tiazolo(3,2-a)isokinolinderivat med hjaertmuskelns kontraktilitet foerhoejande verkan |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI60566C (fi) |
-
1979
- 1979-04-27 FI FI791377A patent/FI60566C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI791377A7 (fi) | 1979-04-27 |
| FI60566C (fi) | 1982-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4010156A (en) | Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof | |
| US3773769A (en) | Tetrahydro-oxofuroquinoline carboxylic acid derivatives | |
| FI60566B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2h,4h-5,6-dihydro-1,2-tiazolo/3,2-a/isokinolinderivat med hjaertmuskelns kontraktilitet foerhoejande verkan | |
| FI57262B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-tiazolo(4,3-a)isokinolinderivat | |
| US3873543A (en) | 3-Substituted-as-triazino(5,6-c) quinoline derivatives | |
| US4163786A (en) | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects | |
| FI60561C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetamidderivat | |
| Ibrahim et al. | Seventeen new 14-and 15-crown-formazans: their synthesis and evaluation in spectrophotometric determination of lithium | |
| US4124583A (en) | 5-Substituted derivatives of 5H-dibenz (b,f)-azepine and method for obtaining the same | |
| US5132304A (en) | Benzothiazine derivatives and their applications as medicinal products or as synthesis intermediates for medicinal products | |
| US4062850A (en) | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects | |
| Govindachari et al. | Synthesis of quinolizine derivatives | |
| SU449485A3 (ru) | Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты | |
| PL171318B1 (en) | Method of obtaining benzo[b]naphtyridines | |
| US5068328A (en) | Bis[1,2,5]thiadiazolo[3,4-b:3', 4'-e]pyrazine, a process for the preparation thereof and a method of using same | |
| GB1594907A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| US3666770A (en) | Process for preparing d-5,5-dimethyl-{66 {11 -thiazoline-4-carboxylic derivatives | |
| US3228939A (en) | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline ii derivatives | |
| US3445460A (en) | 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,5,benzothiazepine-4-one-3-yl-acetic acid and its methyl ester | |
| US3498980A (en) | Oxazinoisoquinoline derivatives | |
| US4356302A (en) | 4H-1,4-Benzothiazine derivatives | |
| US3267105A (en) | 1-methylthioacyl-benz[a] cyclopenta[f] quinolizines and process for their production | |
| JPS5823693A (ja) | イミダゾキノキザリン化合物類 | |
| KR830000450B1 (ko) | 페닐 알칸산 유도체의 제조방법 | |
| FI56381C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dialkoxipyrazolo(5,1-a)isokinolinderivat och deras salter |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |