FI60566C - Foerfarande foer framstaellning av 2h 4h-5,6-dihydro-1,2-tiazolo(3,2-a)isokinolinderivat med hjaertmuskelns kontraktilitet foerhoejande verkan - Google Patents

Description

RÄSF^I [b] (11) kuulutusjulka.su 605 66

fl|fiA LJ 1 ' UTLÄCGNINGSSKRIFT

C (45) Patentti myönnetty 10 02 1982 Patent aeddelat V v ^ (51) K».ik.3/Im.ci.3 C 07 D 515/04- SUOMI—FINLAND W) Pat«nttlhak«mus— Pitantant&knlnf 791377 (22) Hakumlspllvl — AntBknlngfdag 27.0U.79

(23) Alkupiivt—GlMghetsdag 29.05.7U

(41) Tullut (ulklMksI — Bllvlt offumllg 27.0U. 79

Patentti· ja rekisterihallitus .... ....... . , . .....

_ __ , (44) Nlhtivlkelpunon Ja kuul.Julkalaun pvm. —

Patent· och registerstyrelsen Anaökan utlagd och utl.skrifMn publkarad 30.10.81 (32)(33)(31) Pjrydatty «tuolta» — Baglrd priorltet 30.05-73

Unkari-Ungern(HU) CI-1381 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära Rt., To u. 1-5,

Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Kalman Harsänyi, Budapest, Kalman Takacs, Budapest, Pal Kiss, Budapest, ^aszlg^Sz^keres, Szeged, Gyula Papp, Szeged, Eva Benedek, Gyor, Unkari- (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien 2H,UH-5 »ö-dihydro-l^-tiatsolo/SjP-a/isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on sydänlihaksen supistus-kykyä kohottava vaikutus - Förfarande för framställning av 2H,UH- 5,6-dihydro-l,2-tiazolo/3,2-a7isokinolinderivat med hjärtmuskelns kantraktilitet förhöjande verkan (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta I6UU/7U (patentti 57262) -Avdelad frän ansökan 16UU/7U (patent 57262)

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien isotiatsolokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on

O f] O

R -C-C ""

%Y

2 60566 1 2 jossa R ja R tarkoittavat hydroksia tai 1-1* hiiliatomia sisältävää alkoksia, 3 . . U . 1* R on vety, syano, karboksyyli, tai karbamoyyli, Y on ryhmä =N-R , jossa R on vetyatomi tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai bentsoyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Kuten edellä olevasta kaavasta huomataan, koostuvat uudet yhdisteet kahdesta fuusioituneesta heterosyklisestä renkaasta.

2H,l+H-(1,2)-tiatsolo^3,2-a7isokinoliineissa on isokinoliinirenkaaseen fuusioituneena 1,2-tiatsolirengas. Näitä yhdisteitä nimitetään seuraavassa lyhyesti 1,2-tiatsoloisokinoliineiksi (isotiatsoloisokinoliineiksi). 2-asemassa olevan .... 2 hiiliatomin hapetusaste on +3, kysymyksessä on siis C -hulihappojohdannaiset.

Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on "ΤΠΟ <n>

R -C-cCT

^Y

12 3. . · . . .

jossa R , R , R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä hapetetaan bromilla tai jodilla, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8- ja 9-asemassa on alem-pialkoksiryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 8- ja 9-asemassa on hydroksi-ryhmä, haluttaessa alkyloidaan, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8- ja 9-asemassa on hydroksiryhmä, kaavan (i) mukaisesta yhdisteestä, jossa 8- ja 9-asemassa on alempi-alkoksiryhmä, alkyyliryhmä haluttaessa lohkaistaan pois, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karbamoyyli- tai karboksyylirybmä, kaavan (l) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syano-ryhmä, haluttaessa hydrolysoidaan, sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 2-asemassa on =N-bentso-yyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa 2-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa asyloidaan, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 2-asemassa on =N-alkyyli, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 2-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa alkyloidaan, ja että saatu kaavan (i) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola haluttaessa muutetaan vapaaksi emäkseksi.

3 60566

Ensisijaisesti voidaan yleisen kaavan (i) keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää lääkkeinä. Merkillepantavaa on näiden yhdisteiden edullinen vaikutus sydänlihakseen, pieneen verenkiertoon ja sydänlihaksen hapenkulutukseen. Yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen. Keksinnön mukaisen yhdisteryhmän eräitä edustajia voidaan myös käyttää sydänlääkkeinä. Toisia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hengitystä edistävinä aineina.

Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi lähdetään edullisesti isokinoliinista, jonka kaava on

2 I * 2 ^ L· N

R NH R

·? " ? ^ R -C-halogeeni R -CH-halogeeni ts. yhdisteestä, jonka isokinoliinirenkaassa on 1-asemassa halogeenilla subnti-tuoitu sivuketju. Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan vastaavan rikkipitoinen hiili-happo johdannaisen kanssa.

Kuten kaavasta ilmenee, voivat yhdisteet III esiintyä vähintään kahdessa tautomeerisessa muodossa.

Kaavan (lii) mukaisina yhdisteinä tulevat ensisijassa kysymykseen yhdisteet, joissa on bromilla substituoitu sivuketju ja joita voidaan helposti valmistaa bromaamalla vastaavasti substituoituja 1-metyleeni-1,2,3,^-tetrahydro-isokinoliineja. Monissa tapauksissa on edullista käsitellä muodostunutta isokino-liinia, jossa on bromilla substituoitu sivuketju, eristämättä yhdistettä reaktio-seoksesta.

Saattamalla kaavan (III) mukainen isokinoliini reagoimaan rikkipitoisen hiilihappojohdannaisen kanssa, saadaan yhdessä tai useammassa vaiheessa kaavan (II) mukaisia isokinoliineja.

Voidaan myös lähteä isokinoliinista, jonka kaava on Υυί _ 'Yhp, R “CH R1|-CH? ** 6 O 5 6 6 k ...

jossa R on vety, alempialkyyli, aryyli, syano, karboksyyli, karboksyylihalogenidi tai karboksyyli amidi. Saatettaessa tällainen yhdiste reagoimaan rikkipitoisen hiilihappojohdannaisen kanssa saadaan, mahdollisesti useammassa vaiheessa, kaavan (II) mukaisia rikkipitoisia yhdisteitä.

Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan bent-soyyli-isotiosyanaatin kanssa. Tällöin muodostuu isokinoliini, joka on renkaassa substituoitu N-bentsoyyli-imino-ryhmällä, josta bentsoyyliryhmä voidaan haluttaessa poistaa hydrolysoimalla. Näistä välituotteista voidaan valmistaa 1 ,2-t.iatso-loisokinoliineja, joiden fuusioituneessa rengassysteemissä on 2-asemassa imino-ryhmä tai =N-bentsoyyliryhmä.

Bentsoyyli-isotiosyanaattireaktio suoritetaan edullisesti asetonissa, klooratussa liuottimessa, ketonissa, nitriilissä, jonka hiiliatomien lukumäärä on alhainen, tai eetterissä.

Eräässä suoritusmuodossa kaavan (II) mulkaisten lähtöaineiden valmistami- ... . k seksi lähdetään kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä, jossa R on syanoryhmä ja joka saatetaan reagoimaan rikkivedyn kanssa, jolloin saadaan kaavan (li) mukainen, tiokarbamoyylillä substituoitu yhdiste, josta saadaan hapettamalla vastaava 1,2-tiatsoloisokinoliini. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että systeemiin johdetaan emäksisen aineen, kuten trietyyliamiinin, piperidiinin, kuitenkin edullisesti pyridiinin, läsnäollessa kaasumaista rikkivetyä lämpötilassa 0-50°C. Rikkivedyn liittämistä voidaan nopeuttaa suorittamalla toimenpide korkeissa lämpötiloissa suljetussa astiassa.

Saatettaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan etyylimagnesium-bromidin kanssa tapahtuu trans-grignardisointi. Reaktiossa vapautuu etaania, joka poistetaan reaktioseoksesta kuumentamalla. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti tolueenissa, joka sisältää pienen määrän eetteriä. Jos saatu yhdiste saatetaan reagoimaan rikkivedyn kanssa, saadaan myös kaavan (II) mukainen yhdiste, ja nimenomaan sellainen yhdiste, jonka sivuketju on substituoitu ditiokarboksi-ryhmällä.

Saatettaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste, jonka sivuketju on substituoitu karbonyylikloridilla, reagoimaan natriumvetysulfidin kanssa saadaan kaavan (II) 3 mukainen yhdiste, jossa R on vety ja Y on happi.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan (II) mukaisista isokinoliineista hapettamalla 1,2-tiatsoloisokinoliineja.

5 60566

Hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti bromilla tai jodilla happoa vastaanottavan aineen kuten pyridiinin, kinoliinin, pikoliinin, lutidiinin tms. läsnäollessa. Reaktiolämpötila on yleensä noin 50°C.

Alan asiantuntijalle on itsestään selvää, että lähtöaineiden valmistukseen käytettävät hiilihappojohdannaiset valitaan siten, että muodostuvaan 1,2-tiatsolirenkaaseen saadaan suoraan halutut substituentit.

8-vastaavasti 9-asemassa oleva hydroksiryhmä voidaan tällöin alkyloida, vastaavasti alkoksiryhmä voidaan muuttaa hydroksiryhmäksi. Eetterisidoksen katkaisemiseen voidaan käyttää halogeenivetyhappoa, pyridiinihydrokloridia tms. Alkoksiryhmä voidaan saada aikaan happoa vastaanottavan aineen läsnäollessa vastaavan alkyylihalogenidin tai -sulfaatin avulla. Alkyyliryhmä sisältää tällöin 1-1» hiiliatomia.

Tiatsoloisokinoliini,jonka 1-asemassa on syano-, karbamoyyli- tai karb-alkoksiryhmä, voidaan muuttaa vastaavaksi johdannaiseksi, jonka 1-asemassa on karboksyyliryhmä.

1-asemassa oleva nitriiliryhmä voidaan muuttaa happoamidi- tai karboksyyli-ryhmäksi käsittelemällä hapolla. Nitriiliryhmä puolestaan voidaan muuttaa happo-amidiksi väkevillä hapoilla, esimerkiksi rikkihapolla tai polyfosforihapolla, sekä alkaalisella vetyperoksidilla. Tähän käytetään ennen kaikkea rikkihappoa. 1-asemassa oleva nitriiliryhmä voidaan muuttaa karboksyyliryhmäksi myös emäksellä käsittelemällä. Nitriiliryhmä voidaan muuttaa karbalkoksiryhmäksi hapolla katalysoidun alkoholyysin avulla. Happoamidiryhmä voidaan muuttaa nitriiliryhmäksi fosforipentoksidilla, fosforioksikloridilla tai tionyylikloridilla.

Hapettamalla kaliumpermanganaatilla yhdiste, jonka 1-asemassa on metyyli-ryhmä, voidaan saada vastaava karboksyyliryhmällä substituoitu yhdiste. Fuusio-yhdisteen 1-asemassa oleva karboksyyliryhmä voidaan esteröidä alkoholilla pro-tonikatalyyttisesti tai dekarboksyloida kuumentamalla.

Fuusioidun rengassysteemin 2-asemassa iminoryhmällä substituoitu yhdiste voidaan alkyloida tavanomaisilla alkylointiaineilla, tarkoituksenmukaisesti lisäämällä vahvaa emästä ja muodostamalla suola. Voidaan käyttää esimerkiksi natriumalkoholaattia, -amidia, -hydridiä. N-asema voidaan asyloida esimerkiksi pyridiinissä useilla asylointiaineilla, kuten karboksyylihappoklorideilla, aryyli-tai alkyylisulfonihappoklorideilla. Isotiatsoloisokinoliinin 1-asemassa olevasta asyylisubstituoidusta iminoryhmästä voidaan 1-7 hiiliatomia sisältävä asyyliryhmä lohkaista pois happamen hydrolyysin avulla.

Saatettaessa iminoryhmän sisältämä fuusioyhdiste reagoimaan amiinisuolan kanssa, saadaan vastaava N-substituoitu johdannainen. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti dimetyyliformamidissa liuottimen kiehumispisteessä.

6 60566

Kaavan (i) mukaiset emäkset voidaan muuttaa suoloikseen hapoilla, esimerkiksi suolahapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, typpihapolla, etikkahapollu, rodaanihapolla, propionihapolla, maitohapolla, omenahapolla, sitruunahapolla, meripihkahapolla, maleiinihapolla, fumaarihapolla, etaanisulfonihapolla, bentsoe-hapolla, salisyylihapolla, asparagiinihapolla, vastaavasti happamiksi suoloikseen moniarvoisilla hapoilla.

Yleisen kaavan (i) mukaisista yhdisteistä voidaan tunnettuun tapaan ja mahdollisesti tavanomaisten kantaja- ja apuaineiden lisäämisen jälkeen valmistaa tabletteja, rakeita, peräpuikkoja, kapseleita, liuoksia, pulvereita tai ruiske-liuoksia.

Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavin esimerkein:

Esimerkki 1 1- syano-2-imino-2H, l+H-5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-1,2-tiatsolo/3,2-a?i noki noliinihydrobromidi

Liuotetaan 1sU5 g (0,005 moolia) 1-(c<-tiokarbamoyyli)-syanometyleeni-1,2,3,^-tetrahydro-6,T-dimetoksi-isokinoliinia 25 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja liuokseen tiputetaan 30-l+0°C:ssa 0,8 g (0,01 moolia) bromia metanoliliuoksena. Reaktioseosta sekoitetaan tunti ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Sakka suodatetaan ja saadaan 1,1 g 1 -syano-2-imino-2H, l+H-5 ,6-dihydro-8,9-dimetoksi-1 ,2-tiatsoloZ3,2 -a1 isokinoliinihydrobromidia. Kiteytetään 50-$:isesta etanolista, sp. 276-2770C, hajoaa.

Analyysi C^H^N O^BrS (mol.paino = 368,26)

Laskettu: % C 1+5,65 H 3,86 N 11,1+1 Br 21,97 S 8,71 Saatu: % C 1+5,88 H 3,78 N 11,66 Br 22,05 S 9,02.

Esimerkki 2 2- imino-2H,l+H-5 ,6-dihydro-8,9-dimetoksi-1 ,2-tiatsolo-/3,2-a7isokino.liini-hydrobromidi

Liuokseen, jossa on 1,32 g (0,005 moolia) oi-{6,7-dimetoksi-3 ,l+-dihydro-1-isokinolyyli)tioasetamidia ja 25 ml pyridiiniä, tiputetaan 28-30°C:ssa liuos, jossa on 0,8 g (0,01 moolia) bromia ja 5 ml metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunti tässä lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään vedettömästä etanolista. Saadaan 8,0 g 2-imino-2H,l+H—5 ,6-dihydro-8,9-dimetoksi-1,2-tiatsolo/3^-qjisokinoliinihydrobromidia. Tuote sulaa hajoten 191+-195°C : ssa.

Analyysi C^H^N^O^BrS (mol.paino = 31+2,23)

Laskettu: % C 1+5,35 H 1+ ,2 N 8,1 Br 23,1+5 S 9,^5 Saatu: % C 1+5,62 H 1+,12 N 8,l8Br 23,31+ S 9,36.

Lähtöaineena käytetty tiohappoamidi valmistetaan seuraavasti: 7 60566

Liuokseen, jossa on 11,5 g (0,05 moolia) 1-syanometyleeni-6,7_dimetoksi-1,2,3,H-tetrahydroisokinoliinia ja 5,05 g (0,05 moolia) trietyyliamiinia 'JO ml:ssa pyridiiniä, johdetaan 3,75 g rikkivetyä, ja saatu reaktioseos pannaan metalliseen pommiputkeen. Pommiputkea kuumennetaan öljyhauteessa 100°C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen samalla sekoittaen ja erottuneet kellertävän valkeat kiteet suodatetaan. Saadaan 11,2 g oC-(6,7-dimetoksi-7,t-dihydro-1-inoki riolyyli )-tioasetamidia, sp. 205-206°C (uudelleenkiteytetty nitrometaanista).

Analyysi C13H15N2°2S (mol*Paino = 26ä,35)

Laskettu: % C 59,06 H 6,10 N 10,52 S 12,13 Saatu: % C 59,15 H 6,12 N 10,50 S 12,05.

Esimerkki 3 1-syano-2H,tH~5,6-dihydro-2-N-bentsoyyli-imino-8,9-dimetoksi-1 ,2-tiatsolo-/3,2-^isokinoliinihydrobromidi 3,93 g (o,01 moolia) °C-syano-3,1+-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-1 -yylitio-N-bentsoyyliamidiasetamidia kuumennetaan kiehuvalla vesihauteella 50 ml:ssa etikkahappoa sekoittaen. Seoksen jäähdyttyä 80°C:seen, siihen lisätään tipoittain 6,28 g (0,025 moolia) bromia liuotettuna 25 ml:aan etikkahappoa.

Saadaan liuos, josta jatkettaessa sekoitusta 80-90°C:ssa alkaa n. 1/U tunnin kuluttua saostua kiteistä tuotetta. Tunnin sekoituksen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Saadaan 5,^ g bromidia, joka keitettäessä asetonissa hajoaa. Saadaan 3,5 g (72 %) 1-syano-2H,i+H-5,6-dihydro-2-N-bentsoyyli-imino-8,9-dimetoksi-1,2-tiatsolo^3,2-a7isokinoliinihydrobromidia, sp. 22ä°C (haj.) (uudelleenkiteytetty etikkahaposta).

Analyysi C^H^gBrN^O^S (mol.paino = 1+72,36)

Laskettu: % C 53,39 H 3,8t N 8,90 Br 16,92 Saatu: % C 53,59 H 3,57 N 8,98 Br 16,89.

Lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla vastaava 1 -metyyli-3,l+-dihydro-isokinoliini ja bentsoyyli-isotiosyanaatti reagoimaan keskenään.

Claims (1)

1. 8 60566 Patenttivaatimus : Menetelmä uusien 2H,UH-5,6-dihydro-1,2-tiatsolo/3,2-a7isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on sydänlihaksen supistuskykyä kohottava vaikutus ja joiden kaava on r2XjC^a (i> r3-c-c^ 1.2. jossa R ja R tarkoittavat hydroksiryhmää tai 1-U hiiliatomia sisältävää alkoksi-... 3 . . ryhmää, R on vetyatomi tai syano-, karboksyyli- tai karbamoyyliryhmä ja Y on radi- . . k . it . ..... kaali, jonka kaava on =N-R , jossa R on vetyatomi tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsoyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) 3 Π R -C-C^ ^Y 12 3.. jossa R , R , R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan bromilla tai jodilla, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8- ja 9-asemassa on alempialkoksiryhmä, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa 8- ja 9-asemassa on hydrok-siryhmä, haluttaessa alkyloidaan, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 8-ja 9-asemassa on hydroksiryhmä, kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa 8- ja 9-asemassa on alempialkoksiryhmä, alkyyliryhmä haluttaessa lohkaistaan pois, ja sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1-asemassa on karbamo-yyli- tai karboksyyliryhmä, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 1-asemassa on syano-ryhmä, haluttaessa hydrolysoidaan, 9 60566 sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 2-asemasr,a on =N-bentso-yyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa 2-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa asyloidaan, ja sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 2-asemacsa on =N-alkyyli, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 2-asemassa on iminoryhmä, haluttaessa alkyloidaan, ja että saatu kaavan (i) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu kaavan (i) mukaisen yhdisteen suola haluttaessa muutetaan vapaaksi emäkseksi.