NO150281B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro(1,3)thiazolo(3,4-a)isokinolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro(1,3)thiazolo(3,4-a)isokinolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150281B NO150281B NO741939A NO741939A NO150281B NO 150281 B NO150281 B NO 150281B NO 741939 A NO741939 A NO 741939A NO 741939 A NO741939 A NO 741939A NO 150281 B NO150281 B NO 150281B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrahydro
- thiazolo
- dimethoxy
- formula
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- NKOJJXLZHFCSHK-UHFFFAOYSA-N 3-imino-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=N)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 NKOJJXLZHFCSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)acetonitrile Chemical compound C1CNC(=CC#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOGRNBBKOAWJPP-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinolin-3-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(=N)SC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UOGRNBBKOAWJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N (2s)-n-[(2s)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosan Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1.C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WXLYUFVXBYMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN=C(CCl)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WXLYUFVXBYMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYQPYXJECGQQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylidene-3,4-dihydro-2h-isoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(=C)NCCC2=C1 MHYQPYXJECGQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMPJSSLOWZQQM-UHFFFAOYSA-N 3-imino-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinoline-1-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1CN2C(=N)SC(C(O)=O)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HKMPJSSLOWZQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYLRXBAWAACHJ-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]thiazolo[4,3-a]isoquinolin-3-imine Chemical compound C1CN2C(=N)SC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AOYLRXBAWAACHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEYHTCZIQZAPS-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-h]isoquinoline Chemical class C1=CN=CC2=C(SC=N3)C3=CC=C21 TZEYHTCZIQZAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009661 fatigue test Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DZHTWJSZRWZPIH-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;1,3-thiazole Chemical class C1=CSC=N1.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 DZHTWJSZRWZPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro[1,3]thiazolo[3,4-a]isokinolinderivater med formel:
hvori R betegner hydrogen, cyano, carboxyl eller carbamoyl og farmasøytisk akseptable salter derav.
Som det fremgår av den ovenfor angitte formel (I), består de nye forbindelser av en kondensert heterocyclisk forbindelse, nemlig en ved isokinolinringen kondensert 1,3-thiazol-ring. Disse forbindelser vil i det efterfølgende bli angitt som 1,3-thiazolo-isokinoliner. I disse forbindelser utgjør oxydasjonsgraden til det i 3-stilling foreliggende carbonatom 4 idet det har to frie valenser.
De nye forbindelser av generell formel I kan anvendes som legemidler. Særlig fremheves den gunstige virkning forbindelsene har på hjertemuskulaturen, det lille kretsløp og hjertemuskulaturens oxygenforbruk. Forbindelsenes toksisitet er liten.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et l-halogenmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolln av formel:
hvori R har de ovenfor angitte betydninger og X er halogen, eller et salt derav, omsettes med et alkalimetallrodanid, eller b) et l-methylmercaptomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisokino-lin av formel:
hvori R har de for formel (II) angitte betydninger,
eller et salt derav, omsettes med et halogencyanid, og at en erholdt forbindelse underkastes følgende omdannelses-reaksjoner: - omdannelse av forbindelser av formel I til de tilsvarende salter eller frigivelse av forbindelser av formel I fra
deres salter,
- når R = carboxyl, dannelse av salter eller frigivelse av de tilsvarende forbindelser fra deres salter.
Som antydet i de generelle formler, kan forbindelsene av formel II foreligge i minst to tautomere former. Fremstilling av de forskjellige tautomere former faller selvsagt innen beskyttelsesområdet for oppfinnelsen.
Fremgangsmåtealternativ a) utføres fortrinnsvis i en alkohol eller et annet typisk oppløsningsmiddel, f.eks. formamid. Det kan imidlertid også anvendes polare aprotiske oppløsnings-midler slik som f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller hexamethylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturen velges avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel. Hvis der arbeides i et oppløsningsmiddel som koker under 100°C, anvendes oppløsningsmidlets koketemperatur. Ved høyerekokende oppløsningsmidler utføres reaksjonen ved tempe-raturer mellom 80 og 120°C.
Produktet kan utskilles fra.oppløsningsmidlet, eventuelt ved utfelling med oppløsningsmiddel i krystallinsk form.
Som halogensubstituert forbindelse av generell formel II kommer i første rekke forbindelser hvor x = brom i betraktning, hvilke er lett tilgjengelige ved bromering av det tilsvarende substituerte 1-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Det kan i mange tilfelle være fordelaktig at det dannede isokinolin med bromsubstituert sidekjede bearbeides videre uten isolering fra reaksjonsblandingen.
Isokinolinet av generell formel III inneholder en sidekjede med mercaptogruppe. Når dette omsettes med et halogencyanid ifølge fremgangsmåtealternativ b), erholdes umiddelbart det tilsvarende substituerte 1,3-thiazol-isokinolin.
Reaksjonsbetingelsene ved denne reaksjon er avhengig av de anvendte reagenser. Generelt innføres det ønskede reagens i form av en vandig oppløsning av alkalisaltet. Hvis reagenset er tilbøyelig til hydrolyse og således gjør arbeid i vandig alkalisk medium umulig, gjennomføres prosessen i et kraftig omrørt tofase-system. Som vann-ublandbare oppløsningsmidler anvendes hydro-carboner eller klorerte organiske oppløsningsmidler. I mange til-feller kan fortrinnsvis dipolare aprotiske oppløsningsmidler, slik som f.eks. dimethylformamid, anvendes. Lave reaksjonstemperaturer anvendes fortrinnsvis.
Fremstilling av utgangsmaterialene er beskrevet i
J. Chem. Soc. 36/1931 og 4939/1961.
Basene blant de fremstilte forbindelser av generell formel I kan omsettes med syrer, f.eks. med saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, rhodansyre, propionsyre, mel-kesyre, eplesyre, sitronsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eth-andisulfonsyre, benzoesyre, salicylsyre, asparginsyre til deres salter henholdsvis omsettes med flerfunksjonene syrer til sure salter.
Forbindelsene av generell formel I kan eventuelt efter tilsetning av de vanlige bærer- og hjelpestoffer, formuleres på kjent måte til tabletter, dragéer, stikkpiller, kapsler, oppløs-ninger, pulvere eller injeksjonsoppløsninger.
For å illustrere den farmakologiske aktivitet til de nye forbindelser skal det her angis at l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo[4,3-a]-isokinolin i en do-se på 200 yug/kg øket hjertemuskulaturens kontraktilitet med 24 % i 71 minutter, mens "carbochromen" (3-[fJ-2-diethylaminoethyl] -4-meth-yl-7- [carbethoxymethoxy]-2-oxo-l,2-chromen) i en dose på 2 mg/kg fremkaldte en sammenlignbar økning i kontraktiliteten over 55 minutter .
På narkotiserte hunder ble ved administrering av den ovenfor angitte forbindelse i en dose på 100 /*g/kg observert en økning i minuttvolumet på 30 %, hvilken virkning varte 1 1/2 time. Med "carbochromen'1 i en dose på 2 mg/kg ble der oppnådd en økning på 25 % som varte 50 minutter.
Den totale perifere motstand ble med den ovenfor angitte forbindelse i en dose på .200 ^ug/kg nedsatt med 37 %, og hvor virk-ningen varte 1 3/4 time. <:>'Carbochromen" i en dose på 4 mg/kg gav bare en 33 %'s senkning over 1 time.
Motstanden i det lille kretsløp ble ved den ovenfor angitte forbindelse (100 jug/ kg) senket med 25 % i 1 time. Med kjente midler kan denne virkning ikke oppnåes.
Den ovenfor angitte forbindelse øket ennvidere i en dose på 230 g/kg over et tisrom på 1 1/2 time gjennomstrømningen gjen-nom hjertekaret med 30 %. De kjente hjertekrans-karutvidende midler når denne virkning bare i høyere doser og over vesentlig kor-tere tid (10 - 60 min).
Oxygenforbruket i det venstre hjertekammer på narkotiserte hunder ble med en dose på 200 yug/kg av den ovenfor angitte forbindelse nedsatt med 20 % i 1 time. "Carbochromen" viste i ti-dobbelt dosering ingen slik stansende virkning.
Av det ovenfor angitte er det åpenbart at den nye forbindelse i en dose på 200 /tg/kg forbedrer hjertefunksjonens virk-ningsgrad med 42 %.
Under hensyntagen til den terapeutiske indeks er den ovenfor angitte forbindelse vedrørende koronargjennomstrømning 13,6 ganger så virksom,med hensyn til koronarresistens 44 ganger så virksom som "carbochromen". Såvel i karaStrådet i A.fermoralis som også carotis økes gjennomstrømningen vesentlig, og motstanden nedsettes.
Den kjennsgjerning at l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo[4,3-a]isokinolin øker den totale hjertekransgjennomblødning kommer også til uttrykk ved at samtidig det hjertemuskel-forsørgende kretsløp intensiveres. Dette ble vist ved I^-utvaskningsmetoden. Resultatet viser at den på hjer-tekransgjennomblødningen utøvedte vedvarende virkning av forbindelsene er overordentlig nyttig og fører til bedre oxygenforsyning til hjertemuskelvevet, hvorved denne virkning ikke er en følge av en fortrengningsmekanisme.
Det ble videre funnet at ved en stengning av hjertekrans-åren bevirket det aktive stoff en forbigående blodtransport i det blodløse område, hvorved det i løpet av de første 15 minutter efter behandlingen skjedde en gjennomblødningstigning i de av infark-tet ikke berørte områder som var høyere enn de identiske, men ikke stengte områder.
Anvendbarheten av l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo[4,3-a]isokinolin som aktivt stoff mot angina ble vist ved ytterligere forsøk. I den spesifikke utmattel-sesundersøkelse for å fastslå aktiviteten overfor angina (under-søkelsen er en kombinasjon av hjertekrans-karkonsentrasjon og skrittvis utløst hjerteoverbelastning) viste det seg at forbindelsen sterkt nedsatte utvidelsen av det ischaeniske ST^segment. En lignende aktivitet på rotter overfor den av Pitruitin fremkaldte T-bølgehøyning ble funnet.
Den undersøkte forbindelse viser aktivitet også på den intraduodenale administrering. I en intraduodenalt administrert dose på 5 mg/kg (hydroklorid) øket forbindelsen hjertemuskelens forsyning vesentlig (30 %), og denne virkning varte mer enn 3 timer. Ved oral administrering er forbindelsen aktiv allerede i en dose på 1 - 2 mg/kg, dette ble vist på rotter ved hemning av den med Pitruitin fremkaldte T-bølgehøyning.
Ytterligere testresultater er som følger:
Farmakologisk, testrapport
1. 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-thiazolo(4,3-a) isokinolinhydroklorid
Forbindelsen administrert i en mengde på 1 mg pr.kg in-travenøst bevirker en økning i coronarstrømning på 62 % og en nedsettelse av coronarmotstanden på 47 % i hunder.
Forbindelsen administrert i en mengde på 0,25 - 1 mg pr. kg intravenøst forårsaker en nedsettelse i arterietrykk på 25-30 % i hunder såvel som i katter.
Forbindelsen har en perifer vasodilaterende effekt på den blodtilførende sone av lår og halsarterien i hunder.
LD^q (i.v. i rotter) = 16 mg pr. kg.
2. l-carboxamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-thiazolo(4,3-a) isokinolinhydroklorid • 1/2 K20
ED^0 verdien for forbindelsen er 7,80 mg pr. kg i modell-angina fremkaldt av pituitrin (glanduitrin) på rotter. Forbindelsen administrert i en mengde på 1 mg pr. kg bevirker en nedsettelse i oxygenforbruk av hjertemuskelen på 39 % og en nedsettelse i arterietrykk på 40 - 50 %.
LD^0 (i.v. i rotter) = 103 mg/kg.
3 . ] -carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-thiazolo(4-3-a) isokinolin» 1^0
Forbindelsen administrert i en mengde på 1 - 4 mg pr. kg intravenøst gir en økning i arterietrykk på 20 % i katter og forbedrer coronarstrømningen.
Ytterligere forsøk med denne forbindelse har vist at
den utviser en svak anti-fibrillerende aktivitet, idet den øker fibrilleringsterskelen med 10 til 30%.
1 v/ u u y i Eksempel 1
0,7 g kaliumrhodanid ble løst i 20 ml kokende vannfri alkohol og den kokende løsning ble i løpet av \ time tilsatt 0,9 g l-klormethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolin —hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble tilsatt vann. Det ble erholdt 0,9 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo (4,3-a}isokinolin-rhodanid. Det fra 96 %-ig ethanol omkrystalliserte produkt smeltet ved 220° C.
Analyse for Cl4<H1>5<N>3<S>2<0>2 (M =">21,42)
Beregnet i %: C 52,28, H 4,79, N 13,07, S 19,96
Funnet: C 51,88, H 4,68, N 13,13, S 19,67 1 g av det ovenfor angitte salt ble løst i 20 ml kokende vann og løsningen ble gjort alkalisk med 10 %-ig natriumhydr<p>xydløs-ning. Etter avkjøling falt 0,8 g krystallinsk 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin ut. Det fra en blanding av petrolether og benzen omkrystalliserte produkt smeltet ved 145° C.
Analyse for C^H^N^S (M = 262,32)
Beregnet i %: C 59,52, H 5,38, N 10,68, S 12,22
Funnet: C 59,50, H 5,12, N 10,66, S 11,93
0,5 g av saltet ble løst i en blanding av 10 ml vann og
1 ml konsentrert saltsyre under oppvarming og løsningen ble filtrert varm. Ved avkjøling krystalliserte 0,5 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin -hydroklorid.
Det fra 96 %-ig alkohol omkrystalliserte produkt smeltet ved 272 - 274° C.
Analyse for C13H15<N>202SC1 (M = 298,79)
Beregnet i %: C 52,29, H 5,06, N 9,38, S 10,73, C 11,87
Funnet: C 52,11, H 5,16, N 9,65, S 10,70, C 11,60
Eksempel 2
Bromering og rhodanid-reaksjon av 1-cyanmethylen-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isokinolin ble utført i ett trinn, hvilket er en teknisk særlig fordelaktig variant av fremgangsmåten.
Et reaksjonskar på 2 liter ble utstyrt med røreverk, kjøler,dråpetrakt og termometer. I kolben ble innført 57,5 g ,(0,25 mol) 1-cyanomethylen-l ,2,3 ,4-tetrahydro-6 ,7-dimethoxy-isokinolin, 21,5 g (0,255 mol) natriumhydrogencarbonat og 375 ml methanol. Blandingen ble oppvarmet til kokning under omrøring og den til 60° C avkjølte løsning ble i løpet av 20 minutter tilsatt 40 g (0,25 mol) brom. Under den dråpevise tilsetning unnslapp det dannede carbo.ndioxyd ut fra systemet. Ef'ter endt tilsetning ble løsningen oppvarmet til kokning og tilsatt 40 g (ca. 0,4 mol) kaliumrhodanid i 300 ml methanol. Den uklare løsning ble forbigående klar, deretter falt imidlertid et porøst, voluminøst bunnfall ut. Blandingen ble kokt i ytter ligere 1 \ time og fikk deretter stå over natten i kjøleskap. Den neste dag ble blandingen filtrert,
det i filteret oppsamlede stoff ble suspendert i 500 ml vann og løs-ningen ble gjort alkalisk med 20 ml n-natriumhydroxydløsning. Blandingen ble gjenfiltrert og produktet ble vasket med 3 x 100 ml vann. Det ble erholdt 62,3 g (86,8 %) l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo(4,3-a}isokinolin som smeltet ved 229 - 2 30° C under spaltning.
Eksempel 3
4,0 g kaliumrhodanid ble løst i 200 ml kokende vannfri alkohol og den kokende løsning ble i løpet av \ time tilsatt 8,0 g 1-(a-brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin. Løsningen ble kokt i ytterligere 4 timer ved tilbakeløps-kjøling, deretter ble løsningsmidlet destillert fra i vakuum og residuet ble tatt opp i vann. 7,1 g l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro- 8 ,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo[4,3-a]isokinolin krystalliserte ut. Smeltepunktet til det fra butanol krystalliserte produkt var 236° C.
analyse for C14H13N302S (M = 287,33)
Beregnet %: C 58,52, H 4,63, N 14,63, S 11,16
Funnet % : C 58,20, H 4,45, N 14,64, S 11,16
Eksempel 4
2,0 g S-(a-cyano-ot-6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid (fremstilt fra 1-(a-brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin med thiocarbamid, smeltepunkt 187° C under spaltning) ble løst i 20 ml kokende 50 %-ig alkohol og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Deretter ble 0,5 g bromcyan i 5 ml alkohol tilsatt og blandingen ble kokt ytterligere i \ time. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra i vakuum og residuet ble tatt opp med vann. Det ble erholdt 1,35 g av et produkt hvis egenskaper var identisk med det ifølge eksempel 2 erholdte produkt.
Eksempel 5
1,2 g l-cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a) isokinolin ble under omrøring porsjonsvis tilsatt til 3,0 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen fikk
stå over natten ved romtemperatur. Blandingen ble heldt over på is og gjort alkalisk, hvorved det ble erholdt 0,75 g l-carboxyamino-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin. Det fra 75 %-ig alkohol krystalliserte produkt smeltet ved 240° C.
Analyse for C<->^<H>^<H>^<S> (M = 305,35)
Beregnet %: C 55,06, H 4,95, N 13,76, S 10,50
Funnet %: C 54,88, H 5,05, N 13,77, S 10,17
1,0 g av det erholdte produkt ble løst i en blanding av
9 ml vann og 1 ml konsentrert saltsyre under oppvarming og løsningen ble filtrert varm. Ved avkjøling utskiltes 0,8 g l-carboxyamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin-hydroklorid-hemihydrat. Produktet smeltet under spaltning ved 270 - 272° C.
Analyse for <C>l4H16N303Scl • \ H20 (M = 350,82)
Beregnet %: C 47,93, H 4,88, N 11,98, S 9,14, Cl 10,11
Funnet %: C 47,52, H 4,84, N 11,77, S 9,48, Cl 9,89
Eksempel 6
Til 1,0 g l-cyano-3-imino-8 ,9-dimethoxy-3,4 ,5,6-tetrat-hydro-(1,3)-thiazol(4,3-a)isokinolin ble det tilsatt 10 ml 10 %-ig natronlut og 20 ml alkohol og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Deretter ble alkoholen avdampet og residuets pH-verdi ble innstilt på 7 - 8 med saltsyre. Det ble erholdt 0,8 g l-carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin -monohydrat. Det fra 50 %-ig alkohol krystalliserte produkt smeltet ved 177 - 179° C.
Analyse for <C>l4Hl6N205S (M = 325,35)
Beregnet %: C 51,84, H 4,97, N 8,64, S 9,88
Funnet %: C 51,65, H 4,83, N 8,56, S 10,02
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro[1,3]thiazolo[3,4-a]isokinolinderivater med formel:hvori R betegner hydrogen, cyano, carboxyl eller carbamoyl og farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert ved at a) et l-halogenmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisokinolin av formel:hvori R har de ovenfor angitte betydninger og X er halogen,eller et salt derav, omsettes med et alkalimetallrodanid, eller b) et 1-methylmercaptomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisokino-lin av formel:hvori R har de f or'Uformel (II) angitte betydninger,eller et salt derav, omsettes med et halogencyanid, og at en erholdt forbindelse underkastes følgende omdannelses-reaksjoner: - omdannelse av forbindelser av formel I til de tilsvarende salter eller frigivelse av forbindelser av formel I fra deres salter, - når R = carboxyl, dannelse av salter eller frigivelse av de tilsvarende forbindelser fra deres salter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1381A HU170680B (no) | 1973-05-30 | 1973-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO741939A NO741939A (no) | 1974-12-03 |
| NO150281B true NO150281B (no) | 1984-06-12 |
| NO150281C NO150281C (no) | 1984-09-19 |
Family
ID=10994482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO741939A NO150281C (no) | 1973-05-30 | 1974-05-29 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro(1,3)thiazolo(3,4-a)isokinolinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3979397A (no) |
| JP (3) | JPS6014038B2 (no) |
| AR (1) | AR213611A1 (no) |
| AT (1) | AT349018B (no) |
| BE (1) | BE815679A (no) |
| BG (1) | BG22391A3 (no) |
| CA (1) | CA1037042A (no) |
| CH (2) | CH622807A5 (no) |
| CS (2) | CS227001B2 (no) |
| DD (1) | DD119595A5 (no) |
| DE (1) | DE2426267C2 (no) |
| DK (1) | DK151028C (no) |
| EG (1) | EG11439A (no) |
| ES (1) | ES426773A1 (no) |
| FI (1) | FI57262C (no) |
| FR (1) | FR2241309B1 (no) |
| HU (1) | HU170680B (no) |
| IL (1) | IL44895A (no) |
| NL (1) | NL176944C (no) |
| NO (1) | NO150281C (no) |
| PL (1) | PL101194B1 (no) |
| SE (1) | SE419647B (no) |
| SU (1) | SU569291A3 (no) |
| YU (1) | YU37172B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4163786A (en) * | 1973-05-30 | 1979-08-07 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| US4062850A (en) * | 1973-05-30 | 1977-12-13 | Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Ltd. | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |
| NL169076C (nl) * | 1975-08-06 | 1982-06-01 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten. |
| US4108999A (en) * | 1977-02-22 | 1978-08-22 | Rhone-Poulenc Industries | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and pharmaceutical methods using them |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
| JPH0332569Y2 (no) * | 1986-05-27 | 1991-07-10 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042671A (en) * | 1959-10-07 | 1962-07-03 | Pfizer & Co C | Benzopyridocolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| US3665007A (en) * | 1970-05-04 | 1972-05-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazolo (3,4-a) benzimidazoles and derivatives thereof |
-
1973
- 1973-05-30 HU HUCI1381A patent/HU170680B/hu unknown
-
1974
- 1974-05-24 IL IL44895A patent/IL44895A/xx unknown
- 1974-05-27 AT AT433674A patent/AT349018B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 CS CS743796A patent/CS227001B2/cs unknown
- 1974-05-28 FR FR7418415A patent/FR2241309B1/fr not_active Expired
- 1974-05-28 SE SE7407049A patent/SE419647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-28 CS CS746737A patent/CS226901B1/cs unknown
- 1974-05-28 US US05/473,918 patent/US3979397A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-29 NO NO741939A patent/NO150281C/no unknown
- 1974-05-29 CA CA201,128A patent/CA1037042A/en not_active Expired
- 1974-05-29 DD DD178843A patent/DD119595A5/xx unknown
- 1974-05-29 YU YU1480/74A patent/YU37172B/xx unknown
- 1974-05-29 BE BE144870A patent/BE815679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 SU SU7402033764A patent/SU569291A3/ru active
- 1974-05-29 DK DK289774A patent/DK151028C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 DE DE2426267A patent/DE2426267C2/de not_active Expired
- 1974-05-29 FI FI1644/74A patent/FI57262C/fi active
- 1974-05-29 AR AR253962A patent/AR213611A1/es active
- 1974-05-29 CH CH733674A patent/CH622807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 JP JP49060321A patent/JPS6014038B2/ja not_active Expired
- 1974-05-30 BG BG026826A patent/BG22391A3/xx unknown
- 1974-05-30 NL NLAANVRAGE7407280,A patent/NL176944C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 ES ES426773A patent/ES426773A1/es not_active Expired
- 1974-05-30 PL PL1974171518A patent/PL101194B1/pl unknown
- 1974-06-29 EG EG74194A patent/EG11439A/xx active
-
1979
- 1979-02-12 CH CH135379A patent/CH620220A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-04 JP JP57000010A patent/JPS591714B2/ja not_active Expired
- 1982-01-04 JP JP57000009A patent/JPS5842195B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cohen et al. | Quinazolinone sulfonamides. A new class of diuretic Agents1 | |
| BG60428B2 (bg) | Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат | |
| DK156057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser | |
| Caldwell et al. | Substituted 2-sulfonamido-5-aminopyridines | |
| Beaman | New syntheses of purine | |
| NO150281B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro(1,3)thiazolo(3,4-a)isokinolinderivater | |
| TRACY et al. | Studies in the Pyridine Series. II. Synthesis of 2-Methyl-3-(β-Hydroxyethyl) pyridine and of the pyridine analog of thiamine (vitamin B1) | |
| Johnson et al. | Researches on pyrimidines. CXXII. Improved methods for the synthesis of orotic acid | |
| NO782230L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamid | |
| Rapport et al. | The Synthesis of Potential Antimalarials. 2-Phenyl-α-(2-piperidyl)-4-quinolinemethanols1, 2 | |
| JPS5973579A (ja) | ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法 | |
| NO138338B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av tresponplater med kondensasjonsharpikser som bindemiddel | |
| DK146444B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser | |
| Clapp et al. | Studies in the Quinoline Series. III. Some Derivatives of 4-Styrylquinoline1 | |
| JPH0129190B2 (no) | ||
| JPH0365349B2 (no) | ||
| US2839529A (en) | Isothiazole compounds | |
| US3105090A (en) | Derivatives of alkyl benzoic acid and salts thereof with bases | |
| Cahn et al. | 115. The constitution of the chlorination products of benzanthrone | |
| Bower et al. | 73. The action of hydrazine on benzoxazolones | |
| NO132148B (no) | ||
| NO156326B (no) | 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin. | |
| JPS5824438B2 (ja) | ２−（１− ピペラジニル ） ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンユウドウタイノセイホウ | |
| Benington et al. | Synthesis of Some Vicinal Trimethoxyphenyl Derivatives of Heterocyclic Nitrogen Bases | |
| JPS5823693A (ja) | イミダゾキノキザリン化合物類 |