NO150281B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro(1,3)thiazolo(3,4-a)isokinolinderivater - Google Patents

Description

1

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro[1,3]thiazolo[3,4-a]isokinolinderivater med formel:

hvori R betegner hydrogen, cyano, carboxyl eller carbamoyl og farmasøytisk akseptable salter derav.

Som det fremgår av den ovenfor angitte formel (I), består de nye forbindelser av en kondensert heterocyclisk forbindelse, nemlig en ved isokinolinringen kondensert 1,3-thiazol-ring. Disse forbindelser vil i det efterfølgende bli angitt som 1,3-thiazolo-isokinoliner. I disse forbindelser utgjør oxydasjonsgraden til det i 3-stilling foreliggende carbonatom 4 idet det har to frie valenser.

De nye forbindelser av generell formel I kan anvendes som legemidler. Særlig fremheves den gunstige virkning forbindelsene har på hjertemuskulaturen, det lille kretsløp og hjertemuskulaturens oxygenforbruk. Forbindelsenes toksisitet er liten.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et l-halogenmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolln av formel:

hvori R har de ovenfor angitte betydninger og X er halogen, eller et salt derav, omsettes med et alkalimetallrodanid, eller b) et l-methylmercaptomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisokino-lin av formel:

hvori R har de for formel (II) angitte betydninger,

eller et salt derav, omsettes med et halogencyanid, og at en erholdt forbindelse underkastes følgende omdannelses-reaksjoner: - omdannelse av forbindelser av formel I til de tilsvarende salter eller frigivelse av forbindelser av formel I fra

deres salter,

- når R = carboxyl, dannelse av salter eller frigivelse av de tilsvarende forbindelser fra deres salter.

Som antydet i de generelle formler, kan forbindelsene av formel II foreligge i minst to tautomere former. Fremstilling av de forskjellige tautomere former faller selvsagt innen beskyttelsesområdet for oppfinnelsen.

Fremgangsmåtealternativ a) utføres fortrinnsvis i en alkohol eller et annet typisk oppløsningsmiddel, f.eks. formamid. Det kan imidlertid også anvendes polare aprotiske oppløsnings-midler slik som f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller hexamethylfosforsyretriamid.

Reaksjonstemperaturen velges avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel. Hvis der arbeides i et oppløsningsmiddel som koker under 100°C, anvendes oppløsningsmidlets koketemperatur. Ved høyerekokende oppløsningsmidler utføres reaksjonen ved tempe-raturer mellom 80 og 120°C.

Produktet kan utskilles fra.oppløsningsmidlet, eventuelt ved utfelling med oppløsningsmiddel i krystallinsk form.

Som halogensubstituert forbindelse av generell formel II kommer i første rekke forbindelser hvor x = brom i betraktning, hvilke er lett tilgjengelige ved bromering av det tilsvarende substituerte 1-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Det kan i mange tilfelle være fordelaktig at det dannede isokinolin med bromsubstituert sidekjede bearbeides videre uten isolering fra reaksjonsblandingen.

Isokinolinet av generell formel III inneholder en sidekjede med mercaptogruppe. Når dette omsettes med et halogencyanid ifølge fremgangsmåtealternativ b), erholdes umiddelbart det tilsvarende substituerte 1,3-thiazol-isokinolin.

Reaksjonsbetingelsene ved denne reaksjon er avhengig av de anvendte reagenser. Generelt innføres det ønskede reagens i form av en vandig oppløsning av alkalisaltet. Hvis reagenset er tilbøyelig til hydrolyse og således gjør arbeid i vandig alkalisk medium umulig, gjennomføres prosessen i et kraftig omrørt tofase-system. Som vann-ublandbare oppløsningsmidler anvendes hydro-carboner eller klorerte organiske oppløsningsmidler. I mange til-feller kan fortrinnsvis dipolare aprotiske oppløsningsmidler, slik som f.eks. dimethylformamid, anvendes. Lave reaksjonstemperaturer anvendes fortrinnsvis.

Fremstilling av utgangsmaterialene er beskrevet i

J. Chem. Soc. 36/1931 og 4939/1961.

Basene blant de fremstilte forbindelser av generell formel I kan omsettes med syrer, f.eks. med saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, rhodansyre, propionsyre, mel-kesyre, eplesyre, sitronsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eth-andisulfonsyre, benzoesyre, salicylsyre, asparginsyre til deres salter henholdsvis omsettes med flerfunksjonene syrer til sure salter.

Forbindelsene av generell formel I kan eventuelt efter tilsetning av de vanlige bærer- og hjelpestoffer, formuleres på kjent måte til tabletter, dragéer, stikkpiller, kapsler, oppløs-ninger, pulvere eller injeksjonsoppløsninger.

For å illustrere den farmakologiske aktivitet til de nye forbindelser skal det her angis at l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo[4,3-a]-isokinolin i en do-se på 200 yug/kg øket hjertemuskulaturens kontraktilitet med 24 % i 71 minutter, mens "carbochromen" (3-[fJ-2-diethylaminoethyl] -4-meth-yl-7- [carbethoxymethoxy]-2-oxo-l,2-chromen) i en dose på 2 mg/kg fremkaldte en sammenlignbar økning i kontraktiliteten over 55 minutter .

På narkotiserte hunder ble ved administrering av den ovenfor angitte forbindelse i en dose på 100 /*g/kg observert en økning i minuttvolumet på 30 %, hvilken virkning varte 1 1/2 time. Med "carbochromen'1 i en dose på 2 mg/kg ble der oppnådd en økning på 25 % som varte 50 minutter.

Den totale perifere motstand ble med den ovenfor angitte forbindelse i en dose på .200 ^ug/kg nedsatt med 37 %, og hvor virk-ningen varte 1 3/4 time. <:>'Carbochromen" i en dose på 4 mg/kg gav bare en 33 %'s senkning over 1 time.

Motstanden i det lille kretsløp ble ved den ovenfor angitte forbindelse (100 jug/ kg) senket med 25 % i 1 time. Med kjente midler kan denne virkning ikke oppnåes.

Den ovenfor angitte forbindelse øket ennvidere i en dose på 230 g/kg over et tisrom på 1 1/2 time gjennomstrømningen gjen-nom hjertekaret med 30 %. De kjente hjertekrans-karutvidende midler når denne virkning bare i høyere doser og over vesentlig kor-tere tid (10 - 60 min).

Oxygenforbruket i det venstre hjertekammer på narkotiserte hunder ble med en dose på 200 yug/kg av den ovenfor angitte forbindelse nedsatt med 20 % i 1 time. "Carbochromen" viste i ti-dobbelt dosering ingen slik stansende virkning.

Av det ovenfor angitte er det åpenbart at den nye forbindelse i en dose på 200 /tg/kg forbedrer hjertefunksjonens virk-ningsgrad med 42 %.

Under hensyntagen til den terapeutiske indeks er den ovenfor angitte forbindelse vedrørende koronargjennomstrømning 13,6 ganger så virksom,med hensyn til koronarresistens 44 ganger så virksom som "carbochromen". Såvel i karaStrådet i A.fermoralis som også carotis økes gjennomstrømningen vesentlig, og motstanden nedsettes.

Den kjennsgjerning at l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo[4,3-a]isokinolin øker den totale hjertekransgjennomblødning kommer også til uttrykk ved at samtidig det hjertemuskel-forsørgende kretsløp intensiveres. Dette ble vist ved I^-utvaskningsmetoden. Resultatet viser at den på hjer-tekransgjennomblødningen utøvedte vedvarende virkning av forbindelsene er overordentlig nyttig og fører til bedre oxygenforsyning til hjertemuskelvevet, hvorved denne virkning ikke er en følge av en fortrengningsmekanisme.

Det ble videre funnet at ved en stengning av hjertekrans-åren bevirket det aktive stoff en forbigående blodtransport i det blodløse område, hvorved det i løpet av de første 15 minutter efter behandlingen skjedde en gjennomblødningstigning i de av infark-tet ikke berørte områder som var høyere enn de identiske, men ikke stengte områder.

Anvendbarheten av l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo[4,3-a]isokinolin som aktivt stoff mot angina ble vist ved ytterligere forsøk. I den spesifikke utmattel-sesundersøkelse for å fastslå aktiviteten overfor angina (under-søkelsen er en kombinasjon av hjertekrans-karkonsentrasjon og skrittvis utløst hjerteoverbelastning) viste det seg at forbindelsen sterkt nedsatte utvidelsen av det ischaeniske ST^segment. En lignende aktivitet på rotter overfor den av Pitruitin fremkaldte T-bølgehøyning ble funnet.

Den undersøkte forbindelse viser aktivitet også på den intraduodenale administrering. I en intraduodenalt administrert dose på 5 mg/kg (hydroklorid) øket forbindelsen hjertemuskelens forsyning vesentlig (30 %), og denne virkning varte mer enn 3 timer. Ved oral administrering er forbindelsen aktiv allerede i en dose på 1 - 2 mg/kg, dette ble vist på rotter ved hemning av den med Pitruitin fremkaldte T-bølgehøyning.

Ytterligere testresultater er som følger:

Farmakologisk, testrapport

1. 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-thiazolo(4,3-a) isokinolinhydroklorid

Forbindelsen administrert i en mengde på 1 mg pr.kg in-travenøst bevirker en økning i coronarstrømning på 62 % og en nedsettelse av coronarmotstanden på 47 % i hunder.

Forbindelsen administrert i en mengde på 0,25 - 1 mg pr. kg intravenøst forårsaker en nedsettelse i arterietrykk på 25-30 % i hunder såvel som i katter.

Forbindelsen har en perifer vasodilaterende effekt på den blodtilførende sone av lår og halsarterien i hunder.

LD^q (i.v. i rotter) = 16 mg pr. kg.

2. l-carboxamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-thiazolo(4,3-a) isokinolinhydroklorid • 1/2 K20

ED^0 verdien for forbindelsen er 7,80 mg pr. kg i modell-angina fremkaldt av pituitrin (glanduitrin) på rotter. Forbindelsen administrert i en mengde på 1 mg pr. kg bevirker en nedsettelse i oxygenforbruk av hjertemuskelen på 39 % og en nedsettelse i arterietrykk på 40 - 50 %.

LD^0 (i.v. i rotter) = 103 mg/kg.

3 . ] -carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-thiazolo(4-3-a) isokinolin» 1^0

Forbindelsen administrert i en mengde på 1 - 4 mg pr. kg intravenøst gir en økning i arterietrykk på 20 % i katter og forbedrer coronarstrømningen.

Ytterligere forsøk med denne forbindelse har vist at

den utviser en svak anti-fibrillerende aktivitet, idet den øker fibrilleringsterskelen med 10 til 30%.

1 v/ u u y i Eksempel 1

0,7 g kaliumrhodanid ble løst i 20 ml kokende vannfri alkohol og den kokende løsning ble i løpet av \ time tilsatt 0,9 g l-klormethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolin —hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble tilsatt vann. Det ble erholdt 0,9 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo (4,3-a}isokinolin-rhodanid. Det fra 96 %-ig ethanol omkrystalliserte produkt smeltet ved 220° C.

Analyse for Cl4<H1>5<N>3<S>2<0>2 (M =">21,42)

Beregnet i %: C 52,28, H 4,79, N 13,07, S 19,96

Funnet: C 51,88, H 4,68, N 13,13, S 19,67 1 g av det ovenfor angitte salt ble løst i 20 ml kokende vann og løsningen ble gjort alkalisk med 10 %-ig natriumhydr<p>xydløs-ning. Etter avkjøling falt 0,8 g krystallinsk 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin ut. Det fra en blanding av petrolether og benzen omkrystalliserte produkt smeltet ved 145° C.

Analyse for C^H^N^S (M = 262,32)

Beregnet i %: C 59,52, H 5,38, N 10,68, S 12,22

Funnet: C 59,50, H 5,12, N 10,66, S 11,93

0,5 g av saltet ble løst i en blanding av 10 ml vann og

1 ml konsentrert saltsyre under oppvarming og løsningen ble filtrert varm. Ved avkjøling krystalliserte 0,5 g 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin -hydroklorid.

Det fra 96 %-ig alkohol omkrystalliserte produkt smeltet ved 272 - 274° C.

Analyse for C13H15<N>202SC1 (M = 298,79)

Beregnet i %: C 52,29, H 5,06, N 9,38, S 10,73, C 11,87

Funnet: C 52,11, H 5,16, N 9,65, S 10,70, C 11,60

Eksempel 2

Bromering og rhodanid-reaksjon av 1-cyanmethylen-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isokinolin ble utført i ett trinn, hvilket er en teknisk særlig fordelaktig variant av fremgangsmåten.

Et reaksjonskar på 2 liter ble utstyrt med røreverk, kjøler,dråpetrakt og termometer. I kolben ble innført 57,5 g ,(0,25 mol) 1-cyanomethylen-l ,2,3 ,4-tetrahydro-6 ,7-dimethoxy-isokinolin, 21,5 g (0,255 mol) natriumhydrogencarbonat og 375 ml methanol. Blandingen ble oppvarmet til kokning under omrøring og den til 60° C avkjølte løsning ble i løpet av 20 minutter tilsatt 40 g (0,25 mol) brom. Under den dråpevise tilsetning unnslapp det dannede carbo.ndioxyd ut fra systemet. Ef'ter endt tilsetning ble løsningen oppvarmet til kokning og tilsatt 40 g (ca. 0,4 mol) kaliumrhodanid i 300 ml methanol. Den uklare løsning ble forbigående klar, deretter falt imidlertid et porøst, voluminøst bunnfall ut. Blandingen ble kokt i ytter ligere 1 \ time og fikk deretter stå over natten i kjøleskap. Den neste dag ble blandingen filtrert,

det i filteret oppsamlede stoff ble suspendert i 500 ml vann og løs-ningen ble gjort alkalisk med 20 ml n-natriumhydroxydløsning. Blandingen ble gjenfiltrert og produktet ble vasket med 3 x 100 ml vann. Det ble erholdt 62,3 g (86,8 %) l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo(4,3-a}isokinolin som smeltet ved 229 - 2 30° C under spaltning.

Eksempel 3

4,0 g kaliumrhodanid ble løst i 200 ml kokende vannfri alkohol og den kokende løsning ble i løpet av \ time tilsatt 8,0 g 1-(a-brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin. Løsningen ble kokt i ytterligere 4 timer ved tilbakeløps-kjøling, deretter ble løsningsmidlet destillert fra i vakuum og residuet ble tatt opp i vann. 7,1 g l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro- 8 ,9-dimethoxy-(1,3)-thiazolo[4,3-a]isokinolin krystalliserte ut. Smeltepunktet til det fra butanol krystalliserte produkt var 236° C.

analyse for C14H13N302S (M = 287,33)

Beregnet %: C 58,52, H 4,63, N 14,63, S 11,16

Funnet % : C 58,20, H 4,45, N 14,64, S 11,16

Eksempel 4

2,0 g S-(a-cyano-ot-6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid (fremstilt fra 1-(a-brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin med thiocarbamid, smeltepunkt 187° C under spaltning) ble løst i 20 ml kokende 50 %-ig alkohol og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Deretter ble 0,5 g bromcyan i 5 ml alkohol tilsatt og blandingen ble kokt ytterligere i \ time. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra i vakuum og residuet ble tatt opp med vann. Det ble erholdt 1,35 g av et produkt hvis egenskaper var identisk med det ifølge eksempel 2 erholdte produkt.

Eksempel 5

1,2 g l-cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a) isokinolin ble under omrøring porsjonsvis tilsatt til 3,0 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen fikk

stå over natten ved romtemperatur. Blandingen ble heldt over på is og gjort alkalisk, hvorved det ble erholdt 0,75 g l-carboxyamino-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin. Det fra 75 %-ig alkohol krystalliserte produkt smeltet ved 240° C.

Analyse for C<->^<H>^<H>^<S> (M = 305,35)

Beregnet %: C 55,06, H 4,95, N 13,76, S 10,50

Funnet %: C 54,88, H 5,05, N 13,77, S 10,17

1,0 g av det erholdte produkt ble løst i en blanding av

9 ml vann og 1 ml konsentrert saltsyre under oppvarming og løsningen ble filtrert varm. Ved avkjøling utskiltes 0,8 g l-carboxyamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin-hydroklorid-hemihydrat. Produktet smeltet under spaltning ved 270 - 272° C.

Analyse for <C>l4H16N303Scl • \ H20 (M = 350,82)

Beregnet %: C 47,93, H 4,88, N 11,98, S 9,14, Cl 10,11

Funnet %: C 47,52, H 4,84, N 11,77, S 9,48, Cl 9,89

Eksempel 6

Til 1,0 g l-cyano-3-imino-8 ,9-dimethoxy-3,4 ,5,6-tetrat-hydro-(1,3)-thiazol(4,3-a)isokinolin ble det tilsatt 10 ml 10 %-ig natronlut og 20 ml alkohol og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Deretter ble alkoholen avdampet og residuets pH-verdi ble innstilt på 7 - 8 med saltsyre. Det ble erholdt 0,8 g l-carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(1,3)-thiazolo(4,3-a)isokinolin -monohydrat. Det fra 50 %-ig alkohol krystalliserte produkt smeltet ved 177 - 179° C.

Analyse for <C>l4Hl6N205S (M = 325,35)

Beregnet %: C 51,84, H 4,97, N 8,64, S 9,88

Funnet %: C 51,65, H 4,83, N 8,56, S 10,02

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4,5,6-tetrahydro[1,3]thiazolo[3,4-a]isokinolinderivater med formel:

   hvori R betegner hydrogen, cyano, carboxyl eller carbamoyl og farmasøytisk akseptable salter derav,

   karakterisert ved at a) et l-halogenmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisokinolin av formel:

   hvori R har de ovenfor angitte betydninger og X er halogen,

   eller et salt derav, omsettes med et alkalimetallrodanid, eller b) et 1-methylmercaptomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisokino-

   lin av formel:

   hvori R har de f or'Uformel (II) angitte betydninger,

   eller et salt derav, omsettes med et halogencyanid, og at en erholdt forbindelse underkastes følgende omdannelses-reaksjoner: - omdannelse av forbindelser av formel I til de tilsvarende salter eller frigivelse av forbindelser av formel I fra deres salter, - når R = carboxyl, dannelse av salter eller frigivelse av de tilsvarende forbindelser fra deres salter.