NO156326B - 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin. - Google Patents
10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156326B NO156326B NO86861078A NO861078A NO156326B NO 156326 B NO156326 B NO 156326B NO 86861078 A NO86861078 A NO 86861078A NO 861078 A NO861078 A NO 861078A NO 156326 B NO156326 B NO 156326B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- product
- melting point
- solution
- pure
- yield
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 abstract 2
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N Iso-ajmalin Natural products CN1C2=CC=CC=C2C2(C(C34)O)C1C1CC3C(CC)C(O)N1C4C2 CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound BrC1=CC(Br)(Br)C=C(Br)C1=O NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1Br BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår 10-bromsandwicin og 10-bromiso-
sandwicin aom anvendes som mellomprodukter til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
Det er kjent at N^-kvartære derivater av sandwicin og
isosandwicin utmerker seg ved fordelaktige farmakologiske virkninger, spesielt hjerterytmiserende virkninger (DE-OS 26 11 162). Nylig har man funnet at de fordelaktige farmakologiske egenskaper som kjennetegner de N^-kvartære derivater av sandwicin og isosandwicin,kan forbedres ytter-
ligere ved innføring av et bromatom i sandwicinets, henholds-
vis isosandwicinets 10-stilling, og at sogar 10-bromsand-
wicinet og 10-bromisosandwicinet selv er i besittelse av fordelaktige farmakologiske virkninger.
Oppfinnelsen omhandler således 10-bromsandwicin av
formel I
og 10-bromisosandwicin av formel II
og deres syreaddisjonssalter med i farmakologisk henseende aksepterbare syre som anvendes som mellomprodukter for
fremstilling av N^-kvartære 10-bromsandwicin og 10-bromiso-sandwicinderivater.
Fremstillingen av 10-bromsandwicin foretas ved bromering av sandwicin (M. Gorman, N. Neuss, C. Djerassi, J.P. Kutney og P.J. Scheurer, Tetrahedron, Vol. 1 (1957) med et egnet bromeringsmiddel. Det er hensiktsmessig å foreta bromeringen i et inert oppløsningsmiddel.
Som bromeringsmiddel har elementært brom, kobber(II)-bromid og 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on vist seg særlig godt egnede spesielt 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexa-dien-l-on .
Dersom bromeringen foretas med elementært brom,har det vist seg særlig fordelaktig å anvende en blanding av methylenklorid og methanol som oppløsningsmiddel og å arbeide ved ca. 0°C. Når bromeringen foretas med kobber(II)-bromid, er det fordelaktig å arbeide i dimethylformamid ved romtemperatur. Bromering med 2,2,2,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on i en blanding av methylenklorid og tetrahydrofuran under kjøling, fortrinnsvis ved temperatur fra -5° til -10°C, gir de beste resultater.
10-Bromsandwicin kan overføres til 10-bromisosandwicin ved isomerisering. Det er fordelaktig å utføre isomeriseringen under alkaliske betingelser, fortrinnsvis i alkoholisk alkali-lut, spesielt methanolisk kalilut. Det er hensiktsmessig å foreta isomeriseringen ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets koketemperatur.
I eksempler 1-11 beskrives fremstillingen av mellomproduktene 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin samt deres salter. Eksemplene 12 - 14 omhandler fremstillingen av Ntø-kvartære forbindelser av mellomproduktene med formlene
I og II.
Eksempel 1 10- Bromsandwicin- hydrobromid
3 g Sandwicin ble oppløst i 50 ml av en blanding av methylenklorid og methanol, hvoretter oppløsningen under om-røring og iskjøling ble tilsatt meget langsomt en oppløsning av 1,45 g brom i 100 ml methanol. Etter inndampning ble produktet krystallisert fra aceton. Utbytte = 3,4 g (76%). Smeltepunkt = 210°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 2 10- Bromsandwicin
12.4 g 10-bromsandwicin-hydrobromid ble under oppvarmning oppløst i 100 ml methanol. Etter avkjøling av oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en fortynnet sodaoppløsning inntil fullstendig utfeining hadde funnet sted. 10-Bromsandwicin ble frafiltrert og tørket. Utbytte = 9g (87%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 3 1 0- Bromsandwicin
48,2 g 10-Bromsandwicin-hydrobromid ble tilsatt fortynnet sodaoppløsning, hvoretter det ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid som var tilsatt noe methanol. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Utbytte = 39,6 g (99%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 4 1 0- Bromsandwicin
12.5 g Sandwicin og 19 g kobber(II)-bromid ble oppløst
i dimethylformamid,og det ble foretatt omrøring i 4 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet ble residuet tatt opp med vann og tilsatt ammoniakkoppløsning, hvoretter det ble ekstrahert flere ganger med ethylacetat.
Den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble tatt opp i methanol, og 10-bromsandwicinet ble utfelt ved tilsetning av fortynnet sodaoppløsning. Utbytte = 4,5 g (29%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 5 10- Bromsandwicin- hydroklorid
1 g Sandwicin og 1,5 g kobber(II)-bromid ble oppløst
i dimethylformamid, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 4 timer ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann og tilsatt ammoniakk, hvoretter
det ble ekstrahert flere ganger med ethylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble tatt opp i methanol, hvoretter det ble tilsatt methanolisk saltsyre. Blandingen ble tilsatt dråpevis til ether. Det utfelte hydroklorid ble
frafiltrert, vasket med ether og tørket. Utbytte = 0,9 g (66%). Smeltepunkt = 268 - 270°C. Produktet ble erholdt i
ren n-form.
Eksempel 6 10- Bromsandwicin
13,2 g Sandwicin ble oppløst i 400 ml tetrahydrofuran, 100 ml methylenklorid og litt methanol. Ved -10°C ble 16,6 g 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on tilsatt i små por-sjoner. Etter 30 minutters omrøring ved -10°C lot man blandingen langsomt oppvarmes til romtemperatur, hvoretter den ble ekstrahert to ganger med 2-n natronlut for å fjerne fenolen. Etter vasking to ganger med vann ble blandingen inndampet. Residuet ble tatt opp i methanol, og det erholdte 10-bromsandwicin ble utfelt ved tilsetning av vann. Utbytte = 15,1 g (92%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Ved surgjøring av den vandige fase og ekstraksjon med methylenklorid kan 2,4,6-tetrabromfenolen gjenvinnes. Denne kan så anvendes som utgangsmateriale for ny syntese av det anvendte 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on.
E ksempel 7 10- Bromsandwicinium- hydrogentartrat
2 g 10-Bromsandwicin og 0,74 g L(+)-vinsyre ble oppløst i 20 ml methanol og 5 ml methylenklorid. Oppløsningen ble inndampet til det halve volum, og hydrogentartratet ble utfelt ved dråpevis tilsetning til 200 ml ether. Utbytte =
2,4 g (88%). Smeltepunkt = 208°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 8 10- Bromisosandwicin
15 g 10-Bromsandwicin og 20 g kaliumhydroxyd ble opp-løst i 700 ml methanol, og oppløsningen ble kokt i 8 timer med tilbakeløpskjøling. Etter fortynning med 400 ml vann ble det ekstrahert tre ganger med methylenklorid, hvoretter det ble foretatt tørring, inndampning og krystallisering fra methanol. Utbytte = 10,5 g (70%). Smeltepunkt = 173 - 175°C. Produktet ble erholdt i ren iso-form.
Den i moderluten tilbakeblivende blanding av 10-bromsandwicin og litt 10-bromisosandwicin kan underkastes fornyet
isomerisering.
Eksempel 9 10- Bromlsosandwicinium- hydrogentartrat
2,5 g 10-Bromisosandwicin ble oppløst i 200 ml ethylacetat, hvoretter en oppløsning av 2,92 g L(+)-vinsyre i 7 ml aceton ble tilsatt dråpevis. Det utfelte hydrogentartrat ble frafiltrert og vasket med ethylacetat. Utbytte = 3,1 g (90%). Smeltepunkt = 210°C. Produktet ble erholdt i ren iso-form.
Eksempel 10 10- Bromisosandw icin- dihydrogencitrat
1 g 10-Bromisosandwicin ble oppløst i 15 ml ethylacetat, hvoretter en oppløsning av 0,57 g sitronsyre-l-hydrat i 3 ml aceton og 4 ml ethylacetat ble tilsatt dråpevis. Det utfelte dihydrogencitrat ble frafiltrert, vasket med ethylacetat og tørket. Utbytte = 1,1 g (75%). Smeltepunkt = 220 - 222°C. Produktet ble erholdt i ren iso-form.
E ksempel 11 10- Bromsandwicin
26,6 g Sandwicin ble oppløst i 2 liter av en blanding
av tetrahydrofuran og methylenklorid (4:1 på volumbasis). Ved -5°C ble der porsjonsvis og under omrøring tilsatt 33 g 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on. Etter den siste tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter ved temperatur fra -5°C til -10°C. Den ble så oppvarmet til romtemperatur, og ytterligere methylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble vasket med 2n natronlut og deretter vasket
to ganger med vann. Den organiske fase ble inndampet, og residuet ble tatt opp i 500 ml methanol. Til den methanoliske oppløsning ble det langsomt tildryppet vann, inntil 10-bromsandwicinet var fullstendig utfelt. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med kaldt aceton og tørket. Utbytte = 30,1 g (91%). Smeltepunkt = 204°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Ved surgjøring av de vandige alkaliske ekstrakter kunne 2,4,6-tribromfenol gjenvinnes. Denne kunne etter omkrystalli-sering fra petrolether anvendes for ny fremstilling av 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on.
De nedenstående eksempler 12 og 13 illustrerer alkylering av 10-bromsandwicin.
Eksempel 12
a) N^-Methyl-10-bromsandwiciniumjodid
12 g 10-Bromsandwicin og 13 ml methyljodid i 500 ml
acetonitril ble kokt i 8 timer med tilbakeløpskjøling. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med ethylacetat. Utbytte = 9,5 g (59%). Smeltepunkt = 240 - 242°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
b) N^-Methyl-10-bromsandwicinium-hydrogentartrat
8,7 g N^-methyl-10-bromsandwiciumjodid ble tatt opp i
fortynnet sodaoppløsning, og det ble foretatt ekstraksjon med ethylacetat. Til den erholdte oppløsning ble det dryppet en oppløsning av 2,4 g L(+)-vinsyre i aceton. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med ethylacetat. Utbytte = 8,0 g (52%). Smeltepunkt =166 - 170°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 13
a) N^-n-Propyl-10-bromsandwiciniumjodid
Det ble foretatt alkylering med n-propyljodid på til-svarende måte som i eksempel 12a. Utbytte = 67%. Smeltepunkt = 270°C (spaltning). Produktet erholdes i ren n-form.
b) N^-n-Propyl-10-bromsandwicinium-hydrogentartrat Overføringen til hydrogentartratet ble utført analogt
med eksempel 12 b. Utbytte = 57%. Smeltepunkt = 153 - 155°C. Produktet ble erholdt i ren n-form.
Eksempel 14 Alkylering av 10- bromisosandwicin
a) N^-n-Propyl-10-bromisosandwiciniumjodid
Fremstillingen ble foretatt analogt med eksempel 12 a.
Utbytte = 87%. Smeltepunkt = 265°C (spaltning). Produktet ble erholdt i ren iso-form.
b) N^-n-Propyl-10-bromisosandwiciniumhydrogentartrat
12 g Nb-n-propyl-10-bromisosandwiciniumjodid ble tatt opp i 300 ml fortynnet sodaoppløsning, hvoretter det ble foretatt ekstraksjon tre ganger med methylenklorid. Den organiske fase ble tørket, sterkt inndampet og så tatt opp i 600 ml ethylacetat. Til denne oppløsning ble det dryppet en konsentrert oppløsning av 3,1 g L(+)-vinsyre i aceton. Det utfelte hydrogentartrat ble frafiltrert og vasket med ethylacetat. Utbytte = 81%. Smeltepunkt = 149 - 151°C. Produktet ble erholdt i ren iso-form.
Claims (1)
10-Bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, karakterisert ved at de har henholdsvis formel I
og formel II samt deres syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792941531 DE2941531A1 (de) | 1979-10-13 | 1979-10-13 | 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861078L NO861078L (no) | 1981-04-14 |
| NO156326B true NO156326B (no) | 1987-05-25 |
| NO156326C NO156326C (no) | 1987-09-02 |
Family
ID=6083414
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803043A NO154669C (no) | 1979-10-13 | 1980-10-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, samt syreaddisjonssalter derav. |
| NO86861078A NO156326C (no) | 1979-10-13 | 1986-03-19 | 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803043A NO154669C (no) | 1979-10-13 | 1980-10-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, samt syreaddisjonssalter derav. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558052A (no) |
| EP (1) | EP0029117B1 (no) |
| JP (1) | JPS5681584A (no) |
| AT (1) | ATE3113T1 (no) |
| AU (1) | AU536185B2 (no) |
| CA (1) | CA1147331A (no) |
| DD (2) | DD201681A5 (no) |
| DE (2) | DE2941531A1 (no) |
| DK (2) | DK430780A (no) |
| ES (2) | ES8106524A1 (no) |
| FI (1) | FI69464C (no) |
| GR (1) | GR70381B (no) |
| HU (1) | HU184332B (no) |
| IE (1) | IE50131B1 (no) |
| IL (1) | IL61224A (no) |
| NO (2) | NO154669C (no) |
| NZ (1) | NZ195218A (no) |
| PH (1) | PH16518A (no) |
| PT (1) | PT71896B (no) |
| SU (2) | SU986298A3 (no) |
| ZA (1) | ZA806169B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2941531A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| JPH0512883Y2 (no) * | 1988-06-28 | 1993-04-05 | ||
| JPH0513599Y2 (no) * | 1988-09-13 | 1993-04-09 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582627A (en) * | 1976-01-16 | 1981-01-14 | Inverni Della Beffa Spa | Derivatives of sandwicine and isosandwicine and pharmaceutical compositions comprising sandwicine isosandwicine and derivatives thereof |
| DE2611162A1 (de) * | 1976-03-17 | 1977-10-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue quartaere derivate von sandwicin und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2941529A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N(pfeil abwaerts)b(pfeil abwaerts) -quartaere derivate von ajmalin und isoajmalin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate |
| DE2941530A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N (pfeil abwaerts)b(pfeil hoch) -quartaere derivate von sandwicin und isosandwicin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate |
| DE2941531A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
-
1979
- 1979-10-13 DE DE19792941531 patent/DE2941531A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-30 FI FI803088A patent/FI69464C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-02 SU SU802983701A patent/SU986298A3/ru active
- 1980-10-06 ZA ZA00806169A patent/ZA806169B/xx unknown
- 1980-10-06 ES ES495651A patent/ES8106524A1/es not_active Expired
- 1980-10-07 IL IL61224A patent/IL61224A/xx unknown
- 1980-10-07 IE IE2046/80A patent/IE50131B1/en unknown
- 1980-10-09 PH PH24693A patent/PH16518A/en unknown
- 1980-10-09 DD DD80233315A patent/DD201681A5/de unknown
- 1980-10-09 DD DD80224432A patent/DD154488A5/de unknown
- 1980-10-09 PT PT71896A patent/PT71896B/pt unknown
- 1980-10-10 CA CA000362117A patent/CA1147331A/en not_active Expired
- 1980-10-10 HU HU802473A patent/HU184332B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 EP EP80106152A patent/EP0029117B1/de not_active Expired
- 1980-10-10 NO NO803043A patent/NO154669C/no unknown
- 1980-10-10 NZ NZ195218A patent/NZ195218A/xx unknown
- 1980-10-10 DK DK430780A patent/DK430780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-10 AT AT80106152T patent/ATE3113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 DE DE8080106152T patent/DE3062840D1/de not_active Expired
- 1980-10-11 GR GR63124A patent/GR70381B/el unknown
- 1980-10-13 AU AU63207/80A patent/AU536185B2/en not_active Ceased
- 1980-10-13 JP JP14215680A patent/JPS5681584A/ja active Granted
- 1980-12-25 SU SU803220196A patent/SU996416A1/ru active
- 1980-12-29 ES ES498188A patent/ES498188A0/es active Granted
-
1984
- 1984-06-08 US US06/618,908 patent/US4558052A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-19 NO NO86861078A patent/NO156326C/no unknown
-
1988
- 1988-05-19 DK DK273988A patent/DK273988D0/da unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO118710B (no) | ||
| NO131329B (no) | ||
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| NO156326B (no) | 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin. | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| NO126914B (no) | ||
| NO165307B (no) | Rammekonstruksjon. | |
| NO144039B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzofuranderivater | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US4172137A (en) | 5-Thiazole-alkylamines used as antilipolytics | |
| NO131149B (no) | ||
| SU741798A3 (ru) | Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей | |
| NO118975B (no) | ||
| US2912436A (en) | Brominated alkaloids | |
| NO126577B (no) | ||
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| NO122657B (no) | ||
| NO122183B (no) | ||
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 | |
| US20100137602A1 (en) | Process and intermediates for preparing arzoxifene | |
| KR820001123B1 (ko) | N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법 | |
| US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| NO128546B (no) |