FI69464C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 10bromsandvicin och 10-bromisosandvicin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 10bromsandvicin och 10-bromisosandvicin Download PDF

Info

Publication number
FI69464C
FI69464C FI803088A FI803088A FI69464C FI 69464 C FI69464 C FI 69464C FI 803088 A FI803088 A FI 803088A FI 803088 A FI803088 A FI 803088A FI 69464 C FI69464 C FI 69464C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
process according
brominated
bromine
bromo
formula
Prior art date
Application number
FI803088A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI803088A (fi
FI69464B (fi
Inventor
Wolfgang Kehrbach
Joachim Wegener
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of FI803088A publication Critical patent/FI803088A/fi
Publication of FI69464B publication Critical patent/FI69464B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69464C publication Critical patent/FI69464C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

·4»Τ·Ί ΓΒΐ KUULUTUSjULKAISU 69464
B '11) UTLÄGGNINGSSKRIFT O ^ H O H
C (45) Patentti myönnetty
Patent me.liZelr.t 10 02 13SC
(51) Kv.ik.*/int.a.« e 07 D 471/18 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 803088 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.03*80 ^ ^ (23) Alkupäivä — Giltlghetsdag 30.09.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 14.04.81
Patentti- ja rekisterihallitus .... .... ,1..,11.1 Λ_ * /44) Nähuväksipanon ja kuut.julkaisun pvm.— 01 tn gc
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrHten publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prloritet 13.10.79 Saksan Lii ttotasava1ta-Förbundsrepubli ken Tyskland(DE) P 2941531 .4 (71) Kali-Chemie Pharma GmbH, Hans-Böckler-A1lee 20, 3000 Hannover, Saksan L i i ttotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wolfgang Kehrbach, Hannover, Joachim Wegener, Algermissen, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Borenius & Co Ab (54) Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 10-bromisandvisiinin ja 10-bromi--isosandvisi1 nin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmako-logiskt verksamma 10-bromsandvicin och 10-bromisosandvie in Keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti vaikuttavien 10-bromisandvisiinin ja 10-bromi-isosandvisiininf joiden yleinen kaava on (I) _
I OH
lv A
C2a5 sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kuten tunnettua, sandvisiinilla ja isosandvisiinilla, niiden Nj-j-kvaternäärisillä johdannaisilla ja niitä kemiallisesti lähellä olevilla aimaliini yhdisteillä, on edullisia farmakologisia vaikutuksia, varsinkin sydämen rytmiä parantavia vaikutuksia, (DE-OS 26 11 162, DE-OS 27 01 417 ja Arch. exp. Path, u, Pharmak. 243 (1962), p. 519...527). Nyt on todettu, että 10-bromisandvisiinin ja 10-bromi-isosandvisiinilla yllättäen on edullisia farmakologisia ominaisuuksia.
2 69464
Keksinnön kohteena on siis menetelmä kaavan (I) mukaisten 10-bromi-sandvisiinin ja 10-bromi-isosandvisiinin valmistamiseksi, samoin kuin niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi farmakologisesti hyväksyttävillä hapoilla. Menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan (II) 1 \ (11)
CH3 kl>S C H
mukainen sandvisiini bromataan sopivalla bromausaineella kaavan (Ia) mukaisen 10-bromisandvisiinin I I \ (ia)
“3 L\ JL
valmistamiseksi, jonka jälkeen näin saatu yhdiste haluttaessa iso-merisoidaan kaavan (Ib) mukaiseksi 10-bromi-isosandvisiiniksi (Ib) CH2 ja haluttaessa näin saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan vastaaviksi happoadditiosuoloikseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Keksinnön mukaan valmistettuja 10-bromisandvisiinia ja 10-bromi-iso-sandvisiinia sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happojen kanssa valmistettuja happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkkeiden tehollisina komponentteina. 10-bromisandvisiinia valmistetaan yllä esitetyn mukaisesti bromaamalla sandvisiinia (M. Gorman, N. Neuss, C. Djerassi, J.P. Kutney ja P.J. Scheurer, Tetrahedron, voi. 1 (1957), 328...337) sopivalla bromausaineella, edullisesti inertissä liuottimessa.
tl 3 69464
Bromausaineina ovat erikoisen edullisiksi osoittautuneet alkuaine bromi, kupari(II)-bromidi ja 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadi-eeni-l-oni, varsinkin tämä viimeksi mainittu yhdiste.
Bromattaessa bromia alkuaineena käyttäen on erikoisen edulliseksi liuottimeksi osoittautunut metyleenikloridin ja metanolin seos, ja reaktion suorittaminen noin 0 °C:ssa.
Kupari(II)-bromidin avulla bromattaessa suoritetaan reaktio edullisesti dimetyyliformamidissa huoneenlämmössä.
Parhaat tulokset saavutetaan bromaamalla 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadieeni-l-onilla metyleenikloridin ja tetrahydrofuraanin seoksessa, jäähdyttäen edullisesti noin -5..,-10°C:ssa.
10-bromisandvisiini voidaan isomerisoimalla muuttaa 10-bromi-iso-sandvisiiniksi, jolloin isomerisointi edullisesti suoritetaan emäksisissä olosuhteissa, varsinkin alkalihydroksidin alkoholiliuokses-sa, erikoisesti kaliumhydroksidin metanoliliuoksessa. Isomerisointi suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, sopivasti liuottimen kiehumalämpötilassa.
Seuraavassa on esitetty vertailua keksinnön mukaan valmistettujen bromisubstituoitujen yhdisteiden ja tekniikan tasosta (DE 27 01 417 ja Arch. exp. Path. u. Pharmak. 243 (1962)) tunnettujen läheisten yhdisteiden välillä.
Taulukossa on verrattu seuraavia yhdisteitä: 1. Sandvisiini-vetytartraattia ja 10-bromi-sandvisiini-vetytartraat-tia, 2. Isosandvisiini-vetyfumaraattia ja 10-bromi-sandvisiini-vetytart-raattia, lisäksi on myös esitetty arvot 3. Aimaliini-vetytartraatille ja 10-bromi-aimaliini-vetytartraatil-le.
, 69464 4
Se tosiseikka, että isosandvisiinin kokeessa on käytetty vetyfuma-raattia vetytartraatin tilasta, johtuu siitä, että vetyfumaraatti kiteytyy paremmin kuin vetytartraatti. Tulosten luotettavuuteen ei toisen suolan käyttö kuitenkaan vaikuta.
VERTAILUTAULUKKO
Yhdiste ld50 Min. Akonitiini- oire- rotta
p.o. i.p. annos ES
umol/kg umol/kg umol/kg %
Sandvisiini- vetytartraatti 1530 325 58 n.s.
10-bromisandvisiini- vetytartraatti 2200 307 92 + 25
Isosandvisiini- vetyfumaraatti 471 56 10 n.s.
10-bromisandvisiini- vetytartraatti 65 25 3 + 25
Aimaliini- vetytartraatti 1070 296 105 + 44 10-bromiaimaliini- vetytartraatti 1960 194 90 + 28 n.s. = ei merkittävästi
Taulukossa on yksityiskohtaisesti selitettynä seuraavat tiedot:
Yhdisteiden akuutti toksisuus suun kautta (p.o.) ja vatsaontelon-sisäisesti (i.p.) annettuna urospuolisille 18...22 g painaville NMRI-hiirille.
LD50"arvona on tällöin se annos, joka umoolina/kg ilmaistuna seitsemän päivän kuluttua annostuksesta aikaansaa koe-eläinten 50-prosent-tisen kuolleisuuden. LD50 laskettiin probit-analyysillä teoksen 5 69464 L.Cavalli-Sforza, Grundbegriffe der Biometrie, insbesondere der statistischen Methoden bei der Wertbemessung biologisch wirksamer Substanzen, Gustav-Fisher-Verlag, Stuttgart (1964), mukaan.
Yhdisteiden minimaalinen oireannos urospuolisilla 18...22 g painavilla NMRI-hiirillä Campbell'in ja Richter'in mukaisen vaikutuskuvan mukaan (D.E.S.Campbell ja W.Richter, Acta Pharmakol. Toxicol. 25 (1967), 345...363). Minimaalisena oireannoksena on se annos, joka umoolina/kg ilmaistuna aikaansaa pitoisuusmuutoksen kahdella hiirellä kolmesta i.p.-annostuksen jälkeen. Minimaalinen oireannos on ei-toivottujen sivuvaikutusten mitta.
Yhdisteiden vaikutus akonitiinilla infusoituihin urospuolisiin Wistar-rottiin (painoluokka 280...350 g) Raschak'in menetelmän mukaan (M.Raschak, Arzneimittelforschung (Drug Res.) 25 (4) (1975), 639...641). Talukossa on ilmoitettu lisäsykäysten (ES) esiintymisen aikaero prosentteina koeliuoksen ja kontrollin välillä, kun aineita annettiiin laskimonsisäisesti annoksina, jotka olivat 1/20 osa hiirelle määritellystä i.p. LDsQ-arvosta, ja tämän jälkeen ruiskutettiin aikayksikköä kohden vakio määrä akonitiiniä. Kontrollissa vaikuttava aine korvattiin kantoaineella (isotoninen NaCl-liuos tai liuotin).
Taulukossa esitettyjen tulosten tulkinta ja vertailu tekniikan tasoon
Julkaisussa Arch. exp. Path. u. Pharmak. 243 (1962), s. 519... 527, esitetään sivulla 521 esiintyvän taulukon alla olevilla riveillä 1 ja 2, että bromi-aimaliinin vaikutus on samalla annostuksella pienempi (kuin aimaliinin). Lisäksi todetaan sivulla 522, että bromi-aimaliinin vaikutuksesta saatiin samanlainen refraktääriajan (vas-taanottamattoman ajan) pidennys kuin aimaliinilla.
Antiarrytmisen vaikutuksen suhteen on näin ollen se toteamus oikea, että bromiaimaliini on vähemmän tai korkeintaan yhtä hyvin vaikuttava kuin aimaliini. Kun aimaliini pystyi viivyttämään akonitiinilla aikaansaadun sydänrytmihäiriön (lisäsykäykset) ajallisesti 44 %, 6 69464 niin 10-bromi-aimaliini aikaansai vastaavalla toksisella annoksella (5 % hiirelle ilmoitetusta i.p. LD50 arvosta) ainoastaa 28 % lisä-sykäysten viivytyksen.
Yhdisteparin aimaliini/10-bromi-aimaliini suhteen tämä tarkoittaa, että bromaus ei tuota minkäänlaista vaikutuksen korotusta.
Tämän yhdisteparin aimaliini/10-bromi-aimaliini perusteella ei siis ole ollut ammattimiehelle osoitettavissa, että kannattaisi bromata tunnettu sandvisiini tai isosandvisiini.
DE patenttijulkaisussa 27 01 417 väitetään (kts. sivut 22 ja 23), että sandvisiinilla ja isosandvisiinilla verrattuna "keksinnön mukaisiin johdannaisiin" (ilmeisesti tarkoitetaan kvaternäärisiä johdannaisia; lausuntoa voidaan kuitenkin sivulla 32 olevan taulukon perusteella soveltaa myös aimaliinin suhteen) on voimakkaampi vaikutus tai pienempi toksisuus tai molemmat, ja että antiarrytminen vaikutus kestää kauemmin kuin aimaliinilla.
Keksinnön yhteydessä saadut koetulokset eivät kuitenkaan vahvista tätä väittämää. Paitsi LD5Q arvon suhteen sandvisiini ja isosandvisiini ovat kaikilla alueilla huonompia kuin aimaliini. Näillä kahdella yhdisteellä on alempi minimaalinen oireannos (toisin sanoen sivuvaikutukset esiintyvät jo alemmilla annoksilla kuin aimaliinilla) ja halutun päävaikutuksen, eli antiarrytmisen vaikutuksen suhteen niillä ei ole ylipäätänsä merkittävää vaikutusta.
Sitä vastoin ovat keksinnön mukaiset 10-bromi-sandvisiini ja 10-bromi-isosandvisiini verrattuna tunnettuihin sandvisiiniin ja iso-sandvisiiniin yksiselitteisesti antiarrytmisesti vaikuttavia. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet pystyvät viivyttämään akonitii-nilla aikaansaadun rytmihäiriön (lisäsykäykset) ajallisesti noin 25 %, kun taas sandvisiini ja isosandvisiini ovat ilman merkittävää vaikutusta.
Se, että 10-bromi-isosandvisiinilla on huonommat toksisuusarvot kuin isosandvisiinilla, ei vähennä tätä positiivista lausuntoa, sillä akonitiini-rotta koemallissahan työskennellään ekvivalenttisesti 7 69464 toksisilla annoksilla (5 % hiirelle ilmoitetusta LD50 arvosta), toisin sanoen 1,25 umoolia/kg 10-bromi-isosandvisiinia aikaansaa %-arvon +25, kun taas 2,8 umoolia/kg isosandvisiinia (eli enemmän kuin kaksinkertainen määrä) ei osoita merkittävää vaikutusta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkit 1...11 10-bromisandvisiinin ja 10-bromi-isosandvisiinin ja niiden suolojen valmistus
Esimerkki 1 10-bromisandvisiini-hydrobromidi 3 g sandvisiinia liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridin ja metano-lin seosta, ja lisättiin sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen hyvin hitaasti liuos, jossa oli 1,45 g bromia 10 ml:ssa metanolia. Reak-tioseos haihdutettiin, minkä jälkeen se kiteytettiin asetonista.
Tuotos: 3,4 g (76%), sp. 210 °C, puhdas n-muoto.
Esimerkki 2 10-bromisandvisiini 12,4 g 10-bromisandvisiini-hydrobromidia liuotettiin lämmittäen 100 ml:aan metanolia, reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin tiputtaen laimennettua soodaliuosta, kunnes saostuminen oli tapahtunut täydellisesti. 10-bromisandvisiini imusuodatettiin ja kuivattiin.
Tuotos: 9 g (87%), sp. 204 °C, puhdas n-muoto.
Esimerkki 3 10-bromisandvisiini 48,2 g:aan 10-bromisandvisiini-hydrobromidia lisättiin laimennettua soodaliuosta ja uutettiin kolmasti metyleenikloridillä, johon oli lisätty hiukan metanolia. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
β 69464
Tuotos: 39,6 g(99%), sp. 204 °C, puhdas n-muoto.
Esimerkki M· 1O-bromisandvisiini 12,5 g sandvisiinia ja 19 g kupari(II)-bromidia liuotettiin dimetyyli-formamidiin ja liuosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämmössä. Liuotin poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen jäännös otettiin veteen, lisättiin ammoniakkiliuosta ja uutettiin useaan kertaan etikkahappoesterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin kuiviin, jäännös otettiin metanoliin ja 1O-bromisandvisiini saostettiin lisäämällä laimennettua soodaliuosta.
Tuotos: 4,5 g (29%), sp. 204 °C, puhdas n-muoto.
Esimerkki 5 1O-bromisandvisiini-hydrokloridi 1 g sandvisiinia ja 1,5 g kupari(XI)-bromidia liuotettiin dimetyyli-formamidiin ja sekoitettiin huoneenlämmössä. 4 tunnin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa tislaamalla, jäännös otettiin veteen, lisättiin ammoniakkia, ja uutettiin useaan kertaan etikkahappoesterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin, jäännös otettiin metanoliin, lisättiin suolahapon metanoliliuosta ja tiputettiin reak-tioseos eetteriin. Saostunut hydrokloridi erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin.
Tuotos: 0,9 g (66%), sp. 268...270 °C, puhdas n-muoto.
Esimerkki 6 1O-bromisandvisiini 13,2 g sandvisiinia liuotettiin 400 ml:aan tetrahydrofuraania, jossa oli 100 ml metyleenikloridia ja hiukan metanolia, ja lisättiin -10 °C: ssa pienin erin 16,6 g 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadieeni-1-onia. Sekoitettiin 30 minuuttia -10 °C;ssa, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpöön ja uutettiin fenolin poistamiseksi kahdesti 2 N natronlipeällä. Pestiin kahdesti vedellä, minkä jälkeen haihdutettiin, otettiin metanoliin ja saostettiin muodostunut 1O-bromisandvisiini vettä lisäämällä.
9 69464
Tuotos: 15,1 g (92%), sp. 204 °C, puhdas n-muoto.
Tekemällä vesifaasi happameksi ja uuttamalla metyleenikloridilla voidaan 2,4,6-tribromifenoli ottaa talteen ja käyttää uudelleen lähtö-materiaalina 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadieeni-1-onin synteesissä.
Esimerkki 7 1O-bromisandvisiiniumin hapan tartraatti 10 g 1O-bromisandvisiinia ja 0,74 g L(+)-viinihappoa liuotettiin 20 ml:aan metanolia, jossa oli 5 ml metyleenikloridia, liuos haihdutettiin puoleen tilavuuteen ja hapan tartraatti saostettiin tiputtamalla reaktioseos 200 ml:aan eetteriä.
Tuotos: 2,4 g (88%), sp. 208 °C, puhdas n-muoto.
Esimerkki 8 10-bromi-isosandvisiini 15 g 1O-bromisandvisiinia ja 20 g kaliumhydroksidia liuotettiin 700 ml:aan metanolia ja keitettiin 8 tuntia palautustislausta soveltaen. Laimennettiin 400 ml:lla vettä, minkä jälkeen uutettiin kolmasti metyleenikloridilla, kuivattiin, haihdutettiin ja kiteytettiin metanolis-ta.
Tuotos: 10,5 g (70%), sp. 173...175 °C, puhdas iso-muoto.
Emäliuokseen jäävän 10-bromisandvisiinin ja pienehkön 10-bromi-iso-sandvisiinin määrän seos voidaan isomerisoida uudelleen.
Esimerkki 9 1O-bromi-isosandvisiiniumin hapan tartraatti 2,5 g 10-bromi-isosandvisiinia liuotettiin 200 ml:aan etikkahappo-esteriä ja lisättiin liuos, jossa oli 0,92 g L(+)-viinihappoa 7 ml:ssa asetonia. Saostunut hapan tartraatti erotettiin suodattamalla ja pestiin etikkahappoesterillä.
Tuotos: 3,1 g (90%), sp. 210 °C, puhdas iso-muoto.
10 69464
Esimerkki 10 1O-bromi-isosandvisiiniumin hapan disitraatti 1 g 1Q-bromi-isosandvisiinia liuotettiin 15 ml:aan etikkahappoetyyli-esteriä ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,57 g sitruunahappo- 1-hydraattia 3 ml:ssa asetonia ja 4 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä. Saostunut hapan disitraatti imusuodatettiin, pestiin etikkahappoetyyli-esterillä ja kuivattiin.
Tuotos: 1,1 g (75%), sp. 220...222 °C, puhdas iso-muoto.
Esimerkki 11 1O-bromisandvisiini 26,6 g sandvisiinia liuotettiin 2 litraan seosta, jossa oli tetra-hydrofuraania ja metyleenikloridia tilavuussuhteessa 4:1, ja lisättiin -5 °C:ssa sekoittaen panoksittain 33 g 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadieeni-1-onia. Viimeisen lisäyksen jälkeen sekoitettiin vielä 30 minuuttia -5...10 °C:ssa, minkä jälkeen lämmitettiin huoneenlämpöön, lisättiin enemmän metyleenikloridia, pestiin kahdesti 2 N natronlipeällä ja tämän jälkeen kahdesti vedellä, orgaaninen faasi haihdutettiin, jäännös otettiin 500 ml:aan metanolia, ja lisättiin hitaasti tiputtaen vettä metanoliliuokseen, kunnes 10-bromisandvi-siini oli saostunut täydellisesti. Reaktiotuote imusuodatettiin, pestiin vedellä ja sitten kylmällä asetonilla ja kuivattiin.
Tuotos: 30,1 g (91%), sp. 204 °C, puhdas n-muoto.
Tekemällä emäksinen vesiuute happameksi voitiin ottaa talteen 2,4,6-tribromifenolia, joka kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä ja voitiin jälleen käyttää 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadieeni-1-onin valmistamiseksi.
Esimerkit 12...13 10-bromisandvisiinin alkylointi 12a) N^-metyyli-1O-bromisandvisiiniumjodidi 12 g 1O-bromisandvisiinia ja 13 ml metyylijodidia keitettiin 500 ml:ssa asetonitriiliä 8 tuntia palautustislausta soveltaen. Muodostuva sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin etikka-happoesterillä.
Tuotos: 9,5 g (59%), sp. 240...242 °C, puhdas n-muoto tl 69464 u 12b) N^-metyyli-1O-bromisandvisiniumin hapan tartraatti 8,7 g N^-metyyli-1O-bromisandvisiniumjodidia otettiin laimennettuun soodaliuokseen ja uutettiin etikkahappoesterillä. Tähän liuokseen tiputettiin liuos, jossa oli 2,4 g L(+)-viinihappoa asetonissa, muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin etikkahappoesterillä.
Tuotos: 8,0 g (52%), sp. 166...170 °C, puhdas n-muoto.
13 a) N^-n-propyyli-1O-bromisandvisiniumjodidi
Alkylointi n-propyylijodidilla tehtiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 12a).
Tuotos: 67%, sp. 270 °C (hajosi), puhdas n-muoto.
13b) N^-n-propyyli-1O-bromisandvisiniumin hapan tartraatti
Muuttaminen happameksi tartraatiksi tapahtui vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 12b).
Tuotos: 57%, sp. 153...155 °C.
Esimerkki 14 1O-bromi-isosandvisiinin alkylointi 14 a) N^-n-propyyli-1O-bromi-isosandvisiniumjodidi
Valmistus tapahtui esimerkissä 12a) selitetyllä tavalla.
Tuotos: 87%, sp. 265 °C (hajosi), puhdas iso-muoto.
14 b) N^-n-propyyli-1O-bromi-isosandvisiniumin hapan tartraatti 12 g N^-n-propyyli-1O-bromi-isosandvisiniumjodidia liuotettiin 300 ml:aan laimeaa soodaliuosta, uutettiin kolmasti metyleeni-kloridillä, orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin 600 ml:aan etikkahappoesteriä. Tähän liuokseen lisättiin tiputtaen konsentroitu liuos, jossa oli 3,1 g L(+)-viinihappoa asetonissa. Saostunut hapan tartraatti erotettiin suodattamalla ja pestiin etikkahappoesterillä.
Tuotos: 81%, sp. 149...151 °C, puhdas iso-muoto.

Claims (16)

1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 10-bromisandvisiinin ja 10-bromi-isosandvisiinin, joiden yleinen kaava on (I) I OH (I) ^ La tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) rHnRi (II) “3 MA C* mukainen sandvisiini bromataan sopivalla bromausaineella kaavan (Ia) mukaisen 10-bromisandvisiinin BrYV“0s /· ''f (la) “3 LAJvb "C2H5 valmistamiseksi, jonka jälkeen näin saatu yhdiste haluttaessa iso-merisoidaan kaavan (Ib) mukaiseksi 10-bromi-isosandvisiiniksi TtÄ- - CT2 UJS ^^ c2h5 ja haluttaessa näin saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan vastaaviksi happoadditiosuoloikseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. 69464 13
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan inertissä liuottimessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan bromia alkuaineena käyttäen.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan vedettömällä kupari(II)-bromidilla.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadieeni-l-onilla.
6. Jonkin patenttivaatimusten 1...3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan metyleenikloridin ja metanolin seoksessa.
7. Jonkin patenttivaatimusten 1...3 tai 6 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että bromataan dimetyyliformamidissa.
8. Jonkin patenttivaatimusten 1, 2 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan tetrahydrofuraanin ja metyleeni-kloridin seoksessa, johon voidaan lisätä hiukan metanolia.
9. Jonkin patenttivaatimusten 1, 2, 3 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan 0 °C:ssa.
10. Jonkin patenttivaatimusten 1, 2, 4 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan huoneenlämmössä.
11. Jonkin patenttivaatimusten 1, 2, 5 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromataan jäähdyttäen, edullisesti -5...-10 °C:ssa.
12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä tunnettu siitä, että isomerisoidaan emäksisissä olosuhteissa.
12 69464
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isomerisoidaan alkalihydroksidin alkoholiliuoksessa. i4 6 9 4 6 4
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isomerisoidaan kaliumhydroksidin metanoliliuoksessa.
15. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä tunnettu siitä, että isomerisoidaan korotetussa lämpötilassa.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isomerisoidaan liuottimen kiehumalämpötilassa.
FI803088A 1979-10-13 1980-09-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 10bromsandvicin och 10-bromisosandvicin FI69464C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792941531 DE2941531A1 (de) 1979-10-13 1979-10-13 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2941531 1979-10-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803088A FI803088A (fi) 1981-01-14
FI69464B FI69464B (fi) 1985-10-31
FI69464C true FI69464C (fi) 1986-02-10

Family

ID=6083414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803088A FI69464C (fi) 1979-10-13 1980-09-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 10bromsandvicin och 10-bromisosandvicin

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4558052A (fi)
EP (1) EP0029117B1 (fi)
JP (1) JPS5681584A (fi)
AT (1) ATE3113T1 (fi)
AU (1) AU536185B2 (fi)
CA (1) CA1147331A (fi)
DD (2) DD201681A5 (fi)
DE (2) DE2941531A1 (fi)
DK (2) DK430780A (fi)
ES (2) ES495651A0 (fi)
FI (1) FI69464C (fi)
GR (1) GR70381B (fi)
HU (1) HU184332B (fi)
IE (1) IE50131B1 (fi)
IL (1) IL61224A (fi)
NO (2) NO154669C (fi)
NZ (1) NZ195218A (fi)
PH (1) PH16518A (fi)
PT (1) PT71896B (fi)
SU (2) SU986298A3 (fi)
ZA (1) ZA806169B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2941531A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JPH0512883Y2 (fi) * 1988-06-28 1993-04-05
JPH0513599Y2 (fi) * 1988-09-13 1993-04-09

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1582627A (en) * 1976-01-16 1981-01-14 Inverni Della Beffa Spa Derivatives of sandwicine and isosandwicine and pharmaceutical compositions comprising sandwicine isosandwicine and derivatives thereof
DE2611162A1 (de) * 1976-03-17 1977-10-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue quartaere derivate von sandwicin und verfahren zu ihrer herstellung
DE2941531A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2941530A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N (pfeil abwaerts)b(pfeil hoch) -quartaere derivate von sandwicin und isosandwicin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate
DE2941529A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N(pfeil abwaerts)b(pfeil abwaerts) -quartaere derivate von ajmalin und isoajmalin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU6320780A (en) 1981-04-16
ATE3113T1 (de) 1983-05-15
DE2941531A1 (de) 1981-04-23
ES8201160A1 (es) 1981-12-01
NO154669B (no) 1986-08-18
NO156326B (no) 1987-05-25
ZA806169B (en) 1981-09-30
SU986298A3 (ru) 1982-12-30
JPS5681584A (en) 1981-07-03
ES498188A0 (es) 1981-12-01
IE50131B1 (en) 1986-02-19
DK273988D0 (da) 1988-05-19
SU996416A1 (ru) 1983-02-15
DK273988A (da) 1988-05-19
PT71896B (en) 1981-08-31
ES8106524A1 (es) 1981-07-01
CA1147331A (en) 1983-05-31
IE802046L (en) 1981-04-13
DK430780A (da) 1981-04-14
DD201681A5 (de) 1983-08-03
NO156326C (no) 1987-09-02
NO154669C (no) 1986-11-26
FI803088A (fi) 1981-01-14
US4558052A (en) 1985-12-10
IL61224A0 (en) 1980-12-31
HU184332B (en) 1984-08-28
PH16518A (en) 1983-11-08
IL61224A (en) 1983-10-31
EP0029117A1 (de) 1981-05-27
DD154488A5 (de) 1982-03-24
FI69464B (fi) 1985-10-31
NO803043L (no) 1981-04-14
GR70381B (fi) 1982-10-04
DE3062840D1 (en) 1983-05-26
NZ195218A (en) 1983-11-18
EP0029117B1 (de) 1983-04-20
NO861078L (no) 1981-04-14
PT71896A (en) 1980-11-01
JPS6241597B2 (fi) 1987-09-03
ES495651A0 (es) 1981-07-01
AU536185B2 (en) 1984-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL101951B1 (pl) A method of producing new ether derivatives of oxime
Matsumoto et al. Preparation and properties of some acyl-guanidines
PT87770B (pt) Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona
NO812466L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner
NO121950B (fi)
FI69464C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 10bromsandvicin och 10-bromisosandvicin
NO155880B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon.
DK148744B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af den enkelte isomere eller en isomerblanding af spiro-(1,3-dioxolan-4,3') quinuclidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI64138B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat
US3472872A (en) Indolyl-lower-alkyl-amidoximes
US3941788A (en) Benzimidazole derivatives
DE2211397B2 (de) 1,6-Dünethyl-lO a-methoxy-ergoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
SE450704B (sv) 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav
CA1146953A (en) (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2- carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof, processes for their preparation, and medicaments containing them
US4044132A (en) Substituted piperazine derivative, its preparation and anorexia compositions containing it
US3281468A (en) beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines
US3365457A (en) N [(1-, 2-, 3-indolyl)-lower alkyl]-1, 5-iminocycloalkane and-1, 5-iminocycloalkene derivatives
GB1560839A (en) X,x-diphenyl acetamides process for their production and pharmaceutical compositions containing them
FI61871B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin
FI74456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cystinderivat.
GB1580001A (en) Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives
Vidal Reaction of ethylene dibromide with triethylamine and the restoring action of some alkanebis (triethylammonium) ions upon sodium-deficient nerve fibers
US3873527A (en) Quaternary ammonium salts of 17-propargylamines of steroidal dithioketals
JPH0320384B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH