HU184332B

HU184332B - Process for preparing 10-bromo-sandwicine and 10-bromo-isosand wicine

Info

Publication number: HU184332B
Application number: HU802473A
Authority: HU
Inventors: Wolfgang Kehrbach; Joachim Wegener
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1979-10-13
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1984-08-28
Also published as: DK430780A; IL61224A0; DE3062840D1; DD154488A5; PT71896B; NZ195218A; US4558052A; JPS6241597B2; ES8201160A1; NO156326C; SU996416A1; EP0029117B1; DD201681A5; AU6320780A; GR70381B; ES8106524A1; FI803088A; DK273988D0; NO154669C; ES495651A0

Description

Találmányunk az új 10-bróm-szandvicin és 10-bróm-izoszandvicin előállítására vonatkozik.

Ismeretes, hogy a szandvicin és izoszandvicin N5-kvaterner származékai értékes farmakológiai hatásokkal — különösen a szívritmusra kifejtett hatásokkal — ren- 5 delkeznek (2 611 162 sz. Német Szövetségi Kötársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Azt találtuk, hogy a szandvicin- illetve izoszandvicin-váz 10-helyzetébe egy brórnatomot bevive a szandivicin és izoszandvicin Nt,-kvaterner származékainak előnyös farmakológiai tulaj- 10 donságai továbbjavíthatók; a 10-bróm-szandvicin és a 10-bróm-izoszandvicin értékes farmakológiai hatásokat mutatnak.

Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 10-bróm-szandvicin, a (II) képletű 10-bróm-izoszandvicin és e 15 vegyületek gyógyászatiíag alkalmas savaddíciós sóinak előállítására.

A 10-bróm-szandvicint oly módon állítjuk elő, hogy a szandvicint [Gorman M., Neuss N., Djerassi C., Kutney J. P. és Scheurer P. J.: Tetrahedron Letters 1. kötet 20 (1957) 328-337. o.j - célszerűen iners oldószerben — brómozzuk.

Brómozószerként elemi brómot, réz(II)bromidot és 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-ont alkalmazhatunk; 2,4,4,6,-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-on különö- 25 sen előnyös brómozószernek bizonyult.

Az elemi brómmal történő brómozást előnyösen metilén-klorid és metanol elegyében, 0 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el.

Amennyiben réz(II)bromiddal brómozunk, előnyösen 30 dimetil-forinamidos közegben, szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-onnal történő b’rómozást előnyösen metilén-klorid és tetrahidrofurán elegyében, —5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, hűtés közben elvégezve kapjuk a legjobb eredményeket.

A 10-bróm szandvicint izomerizálással alakíthatjuk át a 10-bróm-izoszandvicinné. Az izometrizálást előnyösen aikálikus közegben, különösen előnyösen alkoholos alkálifém-hidroxid, igen előnyösen metanolos kálium-hidroxid jelenlétében végezhetjük el. Előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen az oldószer forráspontján dolgozhatunk.

A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati hatását az alábbiakban igazoljuk.

Az alábbi I. táblázatban a találmányunk szerinti eljárással előállított 10-bróm-szandvicin-hidrogéntartarát és 10-bróm-izoszandvicin-hidrogéntartarát hatékonyságát az ismert nem-brómozott származékok aktivitásával hasonlítjuk össze. (Az izoszandvicin esetében azért alkalmazunk más aniont, mert e vegyület fumarátja jobban kristályosodik, mint a tartarát; az anion eltérő volta azonban a hatástani adatok bizonyító erejét nem 55 befolyásolja.)

Az alábbi tesztet végezzük el:

A teszt-vegyületnek 280-350 g súlyú, akonitinnel infundált hímnemű Wista-patkányokra kifejtett hatását Raschak módszerével [Raschak M.: Arzneimittelfor- 60 schung (Drug Rés.) 25 (4) (1975) 639-641. oldal] határozzuk meg. A teszt-vegyületet az ege'ren meghatározott i.p. LD_So érték egyhuszadának megfelelő dózisban adagoljuk, majd időegységenként konstans mennyiségű akonitin-dózist infundálunk. Megadjuk a ritmuszavarok 65 [(extraszisztolí- (ES), ventrikuláris tachikardia (VT), kamralebegés (KM)] fellépéséhez szükséges időnek a teszt-csoport és kontroli-csoport között mért Időkülönbséget (Δ %-ban).

I. táblázat

Teszt-vegyiilet	LD_S0	Akonitinnel infundált patkány ES A %
p.o. gmól/kg	i.p. gmól/kg
Szandvicin-
-hidrogéntartarát 10-Bróm-szandvicin-	1530	~325	n.sz.
-hidrogéntartarát	2200	307	+25
Izoszandvicin-
-hidrogénfunrarát 10-Bróm-izoszandvicin-	471	—56	n.sz.
-hidrogéntartarát	65	25	+25

n.sz. = nem szignifikáns

A táblázat adataiból látható, hogy az ismert vegyületek az akonitinnel infundált patkányon végzett tesztben nem mutatnak szignifikáns hatást. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az akonitin által előidézett szívritmuszavarok (ES = extra35 szisztólák) fellépését időben 25 %-kal késleltetik.

A 10-bróm-izoszandvicin kedvezőtlenebb toxicitási értékével kapcsolatban megjegyezzük, hogy az akonitinnel infundált patkányon végzett teszt során ekvitoxikus dózisokat alkalmazunk és ennek nagysága az egéren mért 40 LD_S0 i.p. érték mindössze 5 %-a (1/20-ad része).

A szívritmuszavarok 25 %-os késleltetését 15,35 jumóí/kg 10-bróm-szandvicin dózissal érjük el, ugyanakkor ezen hatás eléréséhez 1,25 pmól/kg 10-bróm-izoszandvicin dózis elegendő. A 10-bróm-izoszandvicin 45 tehát még hatékonyabb, mint a 10-bróm-szandvicin, míg az ismert vegyületek nem fejtenek ki szignifikáns hatást.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, 50 szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is találmányunk tárgyát képezi.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek vizes oldat és szilárd készítmény alakjában egyaránt stabilak és tárolhatók.

A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

184 332

1-11. példa

10-Bróm-szandvicin, 10-bróm-izoszandvicin és sóik előállítása

1. példa

10-Bróm-szandvicin-hidrobromid előállítása g szandvicint nietilcn-klorid és metanol elegyében (50 ml) oldunk és keverés és jéghűtés közben 1,45 g bróm 100 ml metanollal képezett oldatával lassan elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk. 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 76 %. Op.: 210 °C. A termék tiszta n-forma.

2. példa

10-Bróm-szandvicin előállítása

12,4 g 10-bróm-szandvicin-hidrobromidot melegítés közben 100 ml metanolban oldunk, majd lehűlés után a bázist híg nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával teljesen kicsapjuk. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. 9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 87 %. Op.: 204 °C. A termék tiszta n-forma.

metanolos sósavval elegyítjük és éterbe csepegtetjük.· A kiváló hidrokloridot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 66 %. Op.: 268—270 °C. A termék tiszta n-forma.

6. példa

10-Bróm-szandvicin előállítása

13,2 g szandvicint 400 ml tetrahidrofurán, 100 ml metilénklorid és néhány csepptől néhány ml-ig terjedő mennyiségű metanol elegyében oldunk, majd —10 °C-on kis részletekben 16,6 g 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percer át —10 °C-on keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felemelegedni és a fenol eltávolítása céljából 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer extraháljuk. Vízzel történő kétszeri mosás után bepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük és a terméket víz hozzáadásával kicsapjuk. 15,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 92 %. Op.: 204 °C. A termék tiszta nforma.

A 2,4,6-tribróm-fenolt a vizes fázis megsavanyítása és metilénkloridos extrakciója útján nyerhetjük vissza; e vegyületet a 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-on előállítására használhatjuk fel.

3. példa

10-Bróm-szandvicin előállítása

48,2 g 10-bróm-szandivicin-hidrobromidot híg nátrium-karbonát-oldattal elegyítünk és kevés metanolt tartalmazó metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 39,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 99 %. Op.: 204 ’C. A termék tiszta n-forma.

4. példa

10-Bróm-szandvicin előállítása

12,5 g szandvicint és 19 g réz(II)bromidot dimetil-formamidban oldunk és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamid ledesztillálása után kapott maradékot vízben felvesszük, ammónium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük és a terméket híg nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával kicsapjuk. 4,5 g címszerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 29 %. Op.: 204 °C. A termék tiszta n-forma.

5. példa

1O-Bróm-szandvicin-hidroklorid előállítása g szandvicint és 1,5 g réz(II)bromidot dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 4 óra múlva vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, ammóniával elegyítjük és etilacetáttal töbször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük,

7. példa

10-Bróm-szandvicin-hidrogéntartarát előállítása g 10-bróm-szandvicint és 0,74 g L-(+)-borkősavat 20 ml metanol és ml metilénklorid elegyében oldunk., A reakcióelegyet fele térfogatra bepároljuk, majd a hidrogéntartarátot 200 ml éter hozzácsepegtetésével kicsapjuk. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 88 %. Op.: 208 °C. A termék tiszta n-forma.

8. példa

1O-Bróm-izoszandvicin előállítása g 10-bróm-szandvicint és 20 g kálium-hidroxidot 700 ml metanolban oldunk és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 400 ml vízzel hígítjuk, metilénkloriddal háromszor extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk és metanolból kristályosítjuk. 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 70 %. Op.: 173—175 °C. A termék tiszta izo-forma.

Az anyalúgban maradó, 10-bróm-szandvicint és kevés 10-bróm-izoszandvicint tartalmazó elegyet ismét izomerizálhatjuk.

9. példa

10-Bróm-izoszandvicin-hidrogéntartarát előállítása

2,5 g 10-bróm-izoszandvicint 200 ml etilacetátban oldunk és 0,92 g L-(+)-borkősavnak 7 ml acetonnal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A kiváló hidrogéntartarátot szűrjük és etilacetáttal mossuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 90 %. Op.: 210 °C. A termék tiszta izo-forma.

184 332

10. példa

10-Bróm-izoszandvicin-dihidrogéncitrát előállítása g 10-bróm-izoszandvicint 15 ml etilacetátban oldunk és 0,57 g citronisav-1-hidrát 3 ml aceton és 4 ml etilacetát elegyével képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A kiváló dihidrogéncitrátot szűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 75 %. Op.: 220-222 °C. A termék tiszta izo-forma.

11. példa

10-Bróm-szandvicin előállítása

26,6 g szandvicint 2 liter, 4:1 térfogatarányú tetrahidrofurán-metilénklorid elegyben oldunk és -5 °C-on részletekben 33 g 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-ont adunk hozzá. Az utolsó részlet hozzáadása után 30 percen át —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további metilénkloridot adunk hozzá, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 500 ml metanolban felvesszük és a metanolos oldathoz a 10-bróm-szandvicin kiválásának teljessé válásáig lassan vizet csepegtetünk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel, majd hideg acetonnal mossuk és szárítjuk. 30,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 91 %. Op.: 204 °C. A termék tiszta n-forma.

A vizes lúgos extraktum megsavanyításával 2,4,6-tribróm-fenol nyerhető, mely petroléteres átkristályosítás után a 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-cikiohexadién-l-on előállításához ismét felhasználható.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) képletű 10-bróm-szandvicin és a (II) képletű 10-bróm-izoszandvicin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy szandvicint brómmal, réz(II)bromiddal vagy 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-ónnal reagáltatunk, majd a kapott 10-bróm-szandvicint kívánt esetben izomerizáljuk és kívánt esetben az ily módon kapott 10-bróm-szandvicint vagy 10-bróm-izoszandvicint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást iners oldószerben végezzük el.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást elemi brómmal végezzük el.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosí5 tási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást vízmentes réz(ll)bromiddal végezzük el.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást 2,4,4,
6-tetrabróm-2,5-cikIohexadién-l-onnal végezzük el.

0 6. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást metilén-klorid és metanol elegyében végezzük el.
7. Az 1., 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást di5 metil-formamidban végezzük el.
8. Az 1., 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást tetrahidrofurán és metilén-klorid néhány csepp és néhány ml közötti mennyiségű metanolt tartalmazó elegyében

0 végezzük el.
9. Az 1., 2., 3. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást 0 °C-on végezzük el.
10. Az 1., 2., 4. vagy 7. igénypont szerinti eljárás 5 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást szobahőmérsékleten végezzük el.
11. Az 1., 2., 5. vagy 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást hűtés közben, —5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten

10 végezzük el.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 10-bróm-szandvicin izomerizálását alkálikus körülmények között végezzük el.

<5
13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást alkoholos alkálifém-hidroxidban végezzük el.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást metanolos ^J0 kálium-hidroxiddal végezzük el.
15. A 12—14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük el.

15
16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást a reakcióelegy forráspontján végezzük el.
17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással 50 előállított 10-bróm-szandvicint vagy 10-bróm-izoszandvicint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot, iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.