SU986298A3

SU986298A3 - Способ получени 10-бромсандвицина или 10-бромизосандвицина или их солей

Info

Publication number: SU986298A3
Application number: SU802983701A
Authority: SU
Inventors: Кербах Вольфганг; Вегенер Йоахим
Original assignee: Кали Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Priority date: 1979-10-13
Filing date: 1980-10-02
Publication date: 1982-12-30
Also published as: DD201681A5; AU6320780A; DK273988D0; DK273988A; FI803088A; EP0029117B1; NO156326B; GR70381B; DE3062840D1; ES495651A0; NO154669C; IE802046L; AU536185B2; NO861078L; NZ195218A; EP0029117A1; PH16518A; US4558052A; PT71896B; ES8106524A1

Description

логексадиенг1-он в смеси хлористого метилена и тетрагидрофурана предпочтительно при температуре от(-5) (-(оГс.

Пример. 10-Бромсандвицингидробромид ,

3 г сандвицина раствор ют в 50 мл смеси из хлористого метилена и метанола и при перемешивании и охлаждении льдом очень медленно смешивают с раствором 1,45 г брома в 100 мл метанола . После концентрировани произ вод т кристаллизацию из ацетона.

Выход З, г (7б) ; точка текучести , чиста н-форма.

П р и м е р 2. 10-Бромсандвицин.

12.4г 10-бромсандаицин-гидробромида раствор ют при нагревании в

100 мл метанола и после охлаждени по капл м до полного осаждени смешивают с разбавленным содовым раствором , 10-бромсандвицин отсасывают на нутче и сушат.

Выход 9 г (); точка текучести 204°С, чиста н-форма.

П р и м е р 3. 10-бромсандвицин.

48,2 г 10-бромсандвицин-гидробромида Смешивают с разбавленным содовым раствором и трижды экстрагируют хлористым метиленом, к которому добавлено немного метано а. Органическую фазу промывают водой, сушат и сгущают досуха.

Выход 39,6 г (99); точка текучести 204°С, чиста н-форма,

П р и м е р 4. 10-Бромсандвицин.

12.5г сандвицина и 19 г бромида меди (11) раствор ют в диметилформамиде и 4 ч перемешивают при ком- натной температуре. После отгонки растворител остаток поглощают водой , смешивают с раствором аммиака и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат, сгущают , остаток поглощают, метанолом

и 10-бромсандвицин осаждают добавкой разбавленного содового раствора.

В||.1ход 4,5 г (29%), точка текучести . чиста н-фррма.

Пример5. 10-бромсанДвицин-гидрохлорид .

1 г сандвицина и 1,5 г бромида меди (II) раствор ют в димети формамиде и.перемешивают при комнатной температуре . Через 4 ч растворитель отгон ют в вакууме, остаток поглощают водой, смешивают с аммиаком и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую, фазу

сушат, сгущают, 0)статок поглощают в метаноле, смешивают с метанольным раствором сол ной кислоты и закапывают в эфир. Осажденный гидрохлорид J отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Выход 0,9 г (66) , точка текучести 268-270 0, чиста н-форма.

П р и м е р 6. 10-Бррмсандвицин. o 13,2 г сандвицина раствор ют- в 400 .мл тетрагидрофурана, 100 мл хлористого метилена и небольшом количестве метанола и при добавл ют небольшими порци ми 16,6 г 2,4,4,65 -Тетрабром-2,5-Циклогексадиен-1-она. После 30-минутнрго перемешивани при медленно нагревают до комнатной температуры и дважды экстрагируют дл удалени фенола 2 н.натри0 евой щелочью. После двукратного промывани водой производ т концентрирование поглощение метанолом и осаждение образованного 10-бромсандвицина добавкой воды.

5 - Выход, 15,1 г (2), точка теку- чести 204С, чиста н-форма.

Подкислением водной фазы и экстракцией хлористым метиленом получают 2,4,6-трибромфенол, который снова 0 используетс как исходное вещество дл синтеза 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогександиен-: 1-она.

П р и м е р 7. Ю-Бромсандвицин-гидротартрат .

2 г 10-бромсандвицина и 0,74 г 1(+)-винной кислоть раствор ют в 20 мл метанола и 5 мл хлористого ме . тилена, концентрируют наполовину и гидротартрат осаждают закапыванием в 200 мл эфира.

Выход 2,4 г (88), точка текучести , чиста н-форма.

Пример 8. 10-Бромизосандвицин .

15 г 10-бромсандвицина и 20 г гидроокиси кали раствор ют в 700 мл метанола.и 8 ч нагревают с флегмой. После разбавлени 400 мл воды трижды провод т экстракцию хлористым метиленом , сушат, сгущают и кристаллизуют из метанола.

Выход 10,5 г (701), точка теку- . чести 173-175 С, чиста изо-форма.

Остающа с в маточном растворе смесь 10-бромсандвицина и небольшого количества 10-бромизосандвицина может снова подвергатьс изомеризации . . П р и м е р 9. 10-Бромизосандвицин-гидротартрат , 2,5 г 10-бромизосандвицина раство р ют в 200 мл уксусного эфира и по капл м смешивают с раствором 0,92 г 1+ 1-винной кислоты в 7 мл ацетона. Осажденный гидротартрат отфильтровывают и промывают уксусным эфиром. Выход 3,1 г (90), точка текучести 210°С, чиста изо-форма. П р и м е р 10, 10-Бромизосандви цин-дигидроцитрат, 1 г 10-бромизосандвицина раствор ют в 15 мл этилового сложного эфи ра уксусной кислоты и по капл м см шивают с раствором 0,57 г 1-гидра .та лимон ой кислоты в 3 мл ацетона и мл этилового сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный дигидроцитрат отсасывают на нутче, промы вают этиловым сложным эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,1 г (75%) точка текуче сти 220-222 С, чиста изо-ф©рма, .Пример 11. 10-Бромсандвицин 26,6 г сандвицина раствор ют в 2л смеси из тетрагидрофурана и хло ристого метилена ) и при при перемешивании смешивают небольшими количествами с 33 г 2,,,6-те рабром-2,5-Циклогексадиен-1-она. После последней добавки et4e 30 мин производ т перемешивание при (-5) до (-10)С , нагревают до комнатной температуры, смешивают с осталь ным хлористым метилеиюм, дважды про мывают 2 н, натриевой щелочью и затем дважды водой, сгущают органичес кую фазу, поглощают в 500 мл метанола и медленно закапывают в метанольный раствор воду, пока полность не осаждаетс 10-бромсандаицин, Про дукт отсасывают на нутче, промывают водой, затем холодным ацетоном и сушат, Выход 30,t г (9U1. точка текучести 20k°C, чиста н-форма. Подкислением водных.щелочных экстрактов можно получать 2,,6-три . бромфенол, который после перекристаллизации из петролейного эфира снова примен етс дл получени 2, ,4,6-твтрабром-2,5-циклогексадиен-1-oHai П р и м е р. ы 12-13. Алкилирование 10-бромсандвицина. 12а, йодистый Н(,-метил-10-бромсандвицин . 12 г .10-бромсандвицина и 13 мл одистого метила нагревают 8 500 м. ацетонитрила 8 ч с флегмой. Выпавий осадок отфильтровывают и промывают уксусным эфиром. Выход 9,5 г (59), точка текучести 2kQ-2 2 C, чиста н-форма, 126. Гидротартрат М -метил-Ю-бромсандвицина . 8,7 г йодистого N -метйл-10-бромсандвицина поглощают в разбавленом содовом растворе и экстрагируют ксусным.эфиром. В этот раствор закапывают 2,Ц г l + 1-винной кислота, ацетоне, отфильтровывают осажденый осадок и промывают уксусным э( . Выход 8,0 г (52%), точка текуести 1б6-170 с, чиста н-форма. 13а. йодистый NI-н-пропил-10-бромандвицин . Алкилирование с йодистым н-проилом провод т аналогично примеру 12а. Выход 67%, точка текучести 270°С (разложение); чиста н-форма. ...; 136. Гидротартрат М|,-н-пропил-10-бромсандвицина . Превращение в гидротартрат провод т аналогично примеру 126. Выход 57, точка текучести 153155°С , чиста н- форма. Пример И, Алкилирование 10-бромизосандвицина. 1 а. йодистый М -н-пропил-10-бромизосандвицин . Получают аналогично примеру 12а. Выход 87%; точка текучести 2б5°С (разложение); чиста изо-форма. . Гидротартрат Н -н-пролил-10-бромизосандвиЦина . 12 г йодисто -о М -н-пропил-10-бромизосандвицина-смешивают с 30 мл разбавленного содового раствора, трижды экстрагируют хлористым метиленом , органическую фазу сушат, сильно сгущают и поглощают 600 мл уксусного эфира В этот раствор.закапывают концентрированный раствор 3,1 г L(+)-винной кислоты в ацетоне . Осажденный гидротартрат отфильтрх вывают и промывают уксусным эфиром . Выход 8Ц,, точка текучести 149151°С ,.чиста изо-форма. формула изобре гени 1, (Способ получени 10-бромсанд вицина или 10-бромизосандвицина об щих формул или их солей, отличающий с тем, что сандвицин бромйруют .соответствующим бромирующим средст вом с последующей при желании изомеризацией ТО-броМсандвицина под действием спиртового раствора щело при кип чении, после чего целевые продукты выдел ют всвободном виде или в виде солейо 2. Способ по п. 1, о, т л и ч а ю щ и и с тем, что в качестве бромирующего агента используют эле ментарный бром. 3. Способ попп. 1и2, отл чающийс тем, что бромиров 88 ние провод т в смеси хлористого метилена и метанола при . .Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве бромирующего агента используют безводный бромид меди. I III. 5.Способ по пп. 1 и if, отличающийс тем, что бромирование провод т в диметилформамиде при комнатной температуре. 6.Способ по п. 1, от и. чаю щ и и с тем, что в качестве бромирующего агента используют 2, 4,,6-тетраброк|-2,5-циклогексадиен-1-оНо , 7. Способ по пп. 1 и 6, отличающийс тем, что бромирование провод т в смеси хлористого метилена и тетрагидрофурана при (-5)Ь10 )С... Источники информсщии, прин тые во внимание при экспертизе 1.M.Gorman etal.. Alkaloids (XIX) of Hawaiian Rauwolfia species, structure of sandwicine and Its enterconversion withajmaline and dine Tetrahedron. VI, (l957), p. 328337 . 2.физер Л., физер М. Реагенты дл органического синтеза. М., Мир, 1970. с. .

Claims

формула изобретения

1. (Способ получения 10-бромсанд-; вицина или 10-бромизоеандвицина общих формул

986298 8 ние проводят в смеси хлористого метилена и метанола при 0°С.
4. Способ поп. 1, отличающийся тем, что в качестве бро-
5 мирующего агенте используют безводный бромид меди. I III.

5. Способ по пп. 1 и 4, отличающийся тем, что бромирование проводят в диметилфррмамиде при *10 комнатной температуре.
6. Способ поп. 1, о т л и.ч а ю щ й й с я тем, что в качестве бронирующего агента используют 2,

4,4,6-тетраброу-2,5-циклогексади-

15 ен-1-он,, ,7. Способ по пп. 1 и 6, отличающийся тем, что бромирование проводят в смеси хлористого метилена и тетрагидрофурана при (-5)20 (-Ю)°С«,

I