NO122183B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme etere av azadibenzocyklohepten-5-oler.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme etere av azadibenzocyklohepten-5-ol og syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter herav.

Ved. fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles nye etere av azadibenzocyklohepten-5-oler med formel hvori X betyr en -<CH>2<->CH2- eller en -CH=CH-gruppe, og R1og R2er like eller forskjellige og hver betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og R^betyr

a) en gruppe med formel

hvori A er en lavere alkylengruppe, R^er et hydrogenatom, en

lavere alkylgruppe, en fenyl lavere alkylgruppe, en (lavere alkyl) fenyl-lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkenylgruppe, og

Rpj er en lavere alkylgruppe, eller

b) en gruppe med formel

hvori Rg betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, m

er 0, 1 eller 2 og n er 1 eller 2, eller

c) en tropinylgruppe med formel

samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter herav, med

et alkylhalogenid eller dialkylsulfat.

Eksempler på agnede radikaler representert ~ved symbolet

R^er f.eks. metylaminoetyl, etylamiriQetyl, dimetylaminopropyl, dimetylaminobutyl, dietylaminoetyl, diisopropylaminoetyl, N-metyl-piperid-2-yl-mét~yl, N-metylpiperid-4-yI, NTmétylpyrrolid-3-yl, tropan-3-yl.

Uttrykkene "lavereålkyl", ^laverealkylen" og "lavere-alkenyl" slik det anvendes her, omfatter både, rettlinjede og for-grenet kjedede radikaler på mindre enn 8 karbonatomer.

Etrene med den generelle formel I og syreaddisjons-

og kvaternære ammoniumsalter herav er terapeutisk aktive forbindelser som har sterkt antihistamin-egenskaper.,Videre utøver.noen av for-

bindelsene sedativ, spasmolytisk og'antidepressiv virkning. Når de benyttes for terapeutiske formål kan de anvendes som sådanne i form av kvaternære ammoniumforbindelser eller i form av ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter som ikke er skadelige overfor organismen når den benyttes i terapeutiske doser, avledet fra uorganiske syrer som hydrohalogensyre (f.eks. hydroklor- og hydrobromsyrer), og organiske syrer som oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, eddiksyre, ravsyre, melkesyre og pamoinsyre. Foretrukne forbindelser er de med formel I, hvori R1og R2betyr hydrogenatomer og Rj er tropan-3-yl og syreaddisjons-og kvaternære ammoniumsalter herav.

Tropan-3-yl-eteren av 10,ll-dihydro-5-hydroksy-5H-di-benzo-/~a,d7-dibenzocyklohepten (generisk navn: deptropin) (formel A) er blitt benyttet noen tid i terapeutiske forbindelser for behandling av asmatiske sykdommer. Enskjønt det viser en god virkning mot forskjellige asmatiske sykdommer er behandlingen av disse sykdommer ved denne forbindelse og noen ganger fulgt av\ Uønskede bi-effekter, spesielt tørr munn, på grunn av de heller utpregede åtropin-like (anti-acetylcholin) egenskapene av deptropin.

Det er nå blitt funnet at noen aza-analoge av forbindelse A (deptropin), f.eks. forbindelsene B og C, som faller inn under rammen for formel I ifølge oppfinnelsen, er likeså aktive ved behandling av forskjellige asmatiske sykdommer som deptropin. Imidlertid viser forbindelsene B og C ikke de ovennevnte bivirkninger da disse forbindelser har betraktelig mindre anti-acetylcholin-aktivitet enn deptropin.

Noen sammenlignende data er angitt i følgende tabell:

Toksisiteten er blitt målt på mus og LD^-q er angitt i mg/kg.

Den anti-acetylcholinske aktivitet er angitt sammenlignet til atropin (aktivitet = 1) og antihistaminvirkningen er sammenlignet med difenhydramin (aktivitet = 1) et velkjent anti-histåmini-kum.

Det fremgår av tabellen at toksisiteten av forbindelsene B og C er av samme størrelsesorden som for deptropin. Imidlertid er den terapeutiske virkning bedre da det ikke er noen ekstra anti-acetylcholinvirkning.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat en forbindelse med formel III

omsettes med en forbindelse med formel Z-R^(V), hvori R1, R2>Rj og X har de ovenfor angitte betydninger og a) Y betegner en gruppe -OM hvori M angir et alkalimetallatom og Z angir et halogenatom, eller

b) Y angir et halogenatom og Z angir en hydroksygruppe.

Når er tropanyl, er det best å omsette tropin

(tropan-3-ol) med en forbindelse med formel III, hvori Y betyr halogenatom. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved oppvarmning av reaksjonsdeltakerne i et inert organisk oppløsningsmedium, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen. I det tilfelle hvor et av symbolene Y og Z betyr et halogenatom og det annet betyr en hydroksylgruppe, kan reaksjonen utføres i nærvær av et syrebindende stoff som kan være et overskudd av en av de basiske reaksj onsdeltakere.

Utgangsmaterialet med formel III kan fremstilles ved reduksjon ved hjelp av kjente metoder, fortrinnsvis med natriumborhydrid, av forbindelser med den generelle formel:

hvori symbolene har den ovenfor nevnte betydning, og overføring av hydroksylgruppen i de resulterende l-aza-dibenzocyklohepten-5-oler i en gruppe -OM eller et halogenatom ved i og for seg kjente metoder.

Ketoner med formel IV hvori X betyr -CH2~CH2- kan oppnås ved ringslutning av usubstituerte eller egnede ringsubstituerte 2-fenetyl-nikotinsyre under innvirkning av f.eks. polyfosforsyre. Ketoner med formel IV hvori X betyr -CH=CH- kan oppnås fra de tilsvarende ketoner, hvori X er -CH2-CH2- ved bromering, f.eks. med bromsuccinimid, og avspaltning av bromhydrogen fra det resulterende 10- eller 11-monobrom-substituerte keton, f.eks. ved hjelp av pyridin. 2-fenetyl-nikotinsyre-utgangsmaterialene fremstilles ved (a) oppvarmning i nærvær av eddiksyreanhydrid av en laverealkyl (fortrinnsvis etyl)-ester av 2-metylnikotinsyre, eventuelt substi-tuert på et ringkarbonatom med et halogenatom eller layerealkyl-gruppe, med benzaldehyd, eventuelt inneholdende et halogen eller laverealkyl-substituent, eller (b) behandling av reaksjonsblandingen med hydrogenklorid for å gi hydrokloridet av 2-( f5-hydroksy-8-f enyl)-etyl-nikotinlakton som dannes, (c) behandling av laktonet med fosfor, jod og vannfri eddiksyre, og (d) katalytisk redusering, f.eks. med hydrogen og Raney-nikkel, av den resulterende 2-styrylnikotinsyre til den tilsvarende 2-fenetylnikotinsyre.

Karbinoler som dannes ved reduksjon av ketoner med formel IV (Y er hydroksyli formel III) og halogener avledet herav (Y er halogen) er nye forbindelser.

Syreaddisjons- og kvaternære ammoniumsalter av etrene med formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder. Por eksempel kan basen behandles med den ekvivalente mengde av syren i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, hvorved det oppnås det. tilsvarende syreaddisjonssalt, eller basen kan behandles med den ekvivalente mengde av et egnet alkylhalogenid eller di(alkyl)sulfat i et oppløsningsmiddel med høye dielektriske egenskaper, f.eks. acetonitril, for å danne den tilsvarende kvaternære ammoniumfor-bindelse.

Med uttrykket "i og for seg kjente metoder" menes metoder som tidligere er benyttet eller omtalt i litteraturen.

De følgende eksempler, hvori utbyttene som angis er i forhold til det teoretiske utbytte, illustrerer fremstillingen av eterene ifølge oppfinnelsen.

Eksempel I.

(a) Fremstilling av lOjll-dihydro-S-hydroksy-SH-benzo/-4,57-cyklohepta/ l, 2- b7- pyridin. Til en oppløsning av 8,5 g 10,ll-dihydro-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/_l,2-b_7-pyrid-5-on i 50 ml metanol settes ved 25-30°C 3 g natriumborhydrid og 150 ml metanol. Blandingen oppvarmes i 1 time ved 60°C og kokes deretter under tilbakeløp i 1 time. Den alkoholiske oppløsning helles ut i vann og vaskes med vann til pH 7 er hådd. Etter tørkning blir 10,ll-dihydro-5_hydroksy-5H-benzo/"".4,57-cyklohepta/-l,2-b_7pyridin krystallisert fra etanol. Utbytte: 95%, smp. l65-l66°C.

Analyse:

(b) Fremstilling av 2-(10,ll-dihydro-5H-benzo/^4,57-cyklohepta / 1, 2- b7- pyrid- 5- yloksy)- N, N- dimetyletylaminmaleat. 0,04 mol 10,ll-dihydro-5-hydroksy-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/<_>l,2-b7-pyridin oppløses i 60 ml toluen. Til oppløsningen settes 0,04 atm med natrium oppløst i 15 ml metanol. Metanolen fjernes ved destillering, og etter avkjøling til en temperatur på 30°C tilsettes 0,05 mol av dimetylaminoetylklorid. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling vaskes blandingen godt med vann og konsentreres deretter ved fordampning av oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i varm petroleumeter (kokeområde 40-60°C), hvorpå det gjenværende fri karbinol krystalliserer. Etter filtrering konsentreres oppløsningen igjen ved fordampning av oppløsningsmidlet. Den gjenblivende olje oppløses i dietyletér og surgjøres med maleinsyre. Det fåes 9 g 2-(10,ll-dihydro-5H-benzo/~4,57-cyklohepta-/<->l,2-b7-pyrid-5-yloksy)-N,N-dimetyletylamin- maleat. Etter krystallisering fra en blanding av etanol og aceton er smp. 155-157°C og utbyttet 55%-Analyse:

Eksempel II.

(a) Fremstilling av 5-hydroksy-5H-benzo/<->4,5<_>7-c<y>klohe<p>ta</>-l,2-b7-pyridin.

Det gåes frem på samme måte som angitt under eksempel

I (a), men anvendes en ekvivalent mengde av 5H-benzo/~.4,5_7-cyklohepta/<_>l,2-b7-pyrid-5-on istedenfor 10,ll-dihydro-5H-benzo/""4,57-cyklohepta/<->1,2-b7-pyrid-5-on, fåes 5-hydroksy-5H-benzo/~~4,57-cyklohepta/~l,2-b7-pyridin, med smp. 206-208°C i et utbytte på 95%*Analyse: . (b) Fremstilling av 3oi-( 5H-benz<o>/ .4,57-c<y>klohe<p>ta</>l,2-b7<->pyrid-5-yloksy) tropanmaleat.

5 g (0,024 mol) 5-hydroksy-5H-benzo/<->4,57-cyklohepta-/—l,2-b7pyridin kokes under tilbakeløp i 5 timer med 30 ml tionylklorid. Overskytende tionylklorid fjernes ved destillering og etter tilsetning av benzen og gjentatt destillering fjernes de siste spor. Hydrokloridet av 5H-benzo/~~4,57cyklohepta/—1,2-b_7-pyrid-5-yl-klorid » som dannes således kokes under tilbakeløp i 16 timer med 10,2 g

(0,072 mol) tropin og 20 ml toluen. Tropinhydroklorid fjernes ved filtrering og den gjenværende oppløsning vaskes seks ganger med vann. Det organiske lag tørkes og konsentreres ved fordampning av oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i dietyleter og maleinsyre tilsettes . 3a- (5H-benzo</>~"4,57<c>yklohepta/-l, 2-b_7pyrid-5-yloksy)-tropan-maleat som dannes således, utkrystalliseres fra en blanding av aceton og dietyleter. Utbytte 51# og smp. 196-198°C.

Analyse:

Eksempe. l.. I, II.

Fremstilling av 2-(5H-benzo/~4,5_7cyklohepta/—1,2-b7-pyrid-5-yloksy)-N, N- dimetyletylamin- maleat. Det gåes frem på samme måte som angitt i eksempel I (b), men når det benyttes en ekvivalent mengde av 5_hydroksy-5H-benzo/~"4,57-cyklohepta/-l,2-b7-pyridin (hvis fremstilling er omtalt i eksempel II(a)) istedenfor 10,ll-dihydro-5-hydroksy-5H-benzo/—4,57-cyklohepta/<->l,2-b7-pyridin fåes 2-(5H-benzo/_4,57cyklohepta/_l,2-b7-. pyrid-5-yloksy)-N,N-dimetyletylamin-maleat med et utbytte på 5252. og smp. 141-142°C. •

Analyse:

Beregnet for C^ E^ N^^ : C 66,655? H 6,10* N 7,07$

Funnet: C 66, k% U 6, 2% N 7, 0%.

Eksempel IV.

Fremstilling av 3a-(10,ll-dihydro-5H-benzo-/~4,5y-c^ pyrid- 5- yloksy ) tropan- maleat..

Det gåes frem som angitt i eksempel II (b) men når det benyttes en ekvivalent mengde av 10,ll-dihydro-5-hydroksy-5H-benzo/<->4,5_7c<y>klohe<p>ta</>~l,2-b7pyridin (hvis fremstilling er omtalt i eksempel I(a)) istedenfor 5-hydroksy-5H-benzo/~4,5_7cyklohepta-. /_l,2-b_7pyridin, fåes 3a-(10,ll-dihydro-5H-benzo/<->4,57cyklohepta-£~l,2-b7pyrid-5-yloksy)-tropan-maleat med et utbytte på 36% og smp.

169-171°C

Analyse:

Eksempel V.

(a) Fremstilling av 5-klor-10,ll-dihydro-5H-benzo/—4,57-cyklohepta / l, 2- b7- pyridin.

Gassformet hydrogenklorid føres gjennom en suspensjon av 25 g lO^l-dihydro-S-hydroksy-SH-benzo/^jSy-cykloheptay^l^-b/- pyridin (fremstilt overensstemmende med eksempel I(a)) i 250 ml diklormetan til metning.

Noen ml tionylklorid tilsettes for å fjerne dannet vann. Den klare oppløsning konsentreres ved fordampning av oppløsnings-midlet og residuet oppløses igjen i en liten mengde diklormetan. Til oppløsningen settes ved en temperatur på 0°C 12,1 g trietylamin og etter det ca. 300 ml dietyleter.

Det utfelte faste stoff fjernes ved filtrering og krys-talliseres fra petroleter (kokeområde 60-80 C).

Utbytte 8556, smp. 91-92°C.

Analyse:

(b) Fremstilling av 10All-dihydro-5-/ £l-metylpiperid-2-yl)-metoksy7- 5H- benzo/ 4, 57cyklohepta/ l>2- b/- pyridin.

En oppløsning av 11,5 g (0,05 mol) 5-klor-10,ll-dihydro-5H-banzo/—4,5ycyklohepta/—l,2-b7-pyridin i toluen settes ved en temperatur på 50°C til en oppløsning av 12,9 g (0,1 mol) l-metyl-2-piperidinmetanol i toluen. Blandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer, hvorpå det utfelles hydrokloridet av aminoalkoholen. Det faste stoff fjernes ved filtrering og vaskes med fortynnet alkali-hydroksyd-oppløsning. Hydrokloridet oppløses i fortynnet eddiksyre og i oppløsningen i vann firgjøres igjen aminoalkoholen, ekstraheres med dietyleter og tørkes over natriumsulfat.

Etter filtrering fjernes oppløsningsmidlet ved fordampning og aminoalkoholen destilleres under nedsatt trykk. Det fåes 9, 5 g ( 60%) av en olje bestående av 10,ll-dihydro-5-/~(1-metyl-piperid-2-yl)metoksy_7-5H-benzo_/-i<,57-cyklohepta/-l,2-b7pyridin, som koker ved 185°C (1 mm Hg).

Den fri base oppløst i dietyleter kan med syrer som hydroklorsyre, maleinsyre, oksalsyre, etc, overføres i salter som er faste eller halvfaste produkter, som ved krystallisering danner olj er.

Eksempel VI.

(a) Fremstilling av 5- klor- 5H- benzo/~ 4, 57cyklohepta/~ l, 2- b7- pyridin.

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel V(a) men ved å benytte en ekvivalent mengde av 5~hydroksy-5H-benzo_/ 4,5.7-cyklohepta/<->1,2-b7pyridin istedenfor 10,ll-dihydro-5_hydroksy-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/<->l,2-b7pyridin, fåes 5~klor-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/—1,2-b7pyridin. (b) Fremstilling av 5~ £~(l-metylpiperid-2-yl)metoksv7-5H-benzo / 4, 57- cyklohepta/ l, 2- b7pyridin.

Det gåes frem som angitt'under eksempel V(b) men det benyttes en ekvivalent mengde 5-klor-5H-benzo/~4,57-cyklohepta-f~l,2-b_7pyridin istedenfor 5-klor-10,ll-dihydro-5H-benzo/~~4,57-cyklohepta/-l,2-b_7pyridin, og det fåes 5~ f~(l-metylpiperid-2-yl)-metoksy7-5H-benzo/—4 ,5_7cyklohepta-/~" l,2-b7-pyridin.

Eksempel VII.

Fremstilling av Sa-^dOjll-dihydro-SH-benzo/^ ,57cyklohepta-7 1 , 2- b7pyrid- 5- yl ) oksy7- 8- metyl- tropaniumj odid. 14 g 3ct-(10,ll-dihydro-5H-benzo</_>4,57-cyklohepta/""l,2-b_7-yrid-5-yloksy)tropan, fremstilt fra maleatet fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel IV, oppløses i 50 ml dietyleter. Til oppløsningen settes 0,5 g metyljodid og blandingen hensettes"ved værelsetemperatur i 36 timer. Det krystallinske faste stoff krystal-liseres fra en blanding av aceton og dietyleter.

Det fåes 3a-/<->(10,ll-dihydro-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/<->l,2-b7pyrid-5-yl)oksy_7-8-metyl-tropaniumjodid i 80% utbytte med smp. 225-227°C

NMR-spektrum bekrefter at under disse betingelser finner det sted kvaternisering utelukkende med nitrogenatomet i tropanyl-resten.

Eksempel VIII.

(a) Fremstilling av 2-( cinnamyl- metylamino) etanol:

59,5 g 2-(cinnamylamino)etanol og 30 ml 36% formaldehyd tilsettes dråpevis i rekkefølge til 51 ml 90% omrørt og avkjølt maursyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til ca. 65°C. Ved denne temperatur begynner karbondioksydutviklingen og temperaturer øker uten ekstra oppvarmning til 80°C. Reaksjonen fortsetter i 2 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 80 ml k- n saltsyre og overskudd av formaldehyd og maursyre avdestilleres. Residuet gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterlaget adskilles og konsentreres, og residuet destilleres. Utbytte 90%. Kokepunkt ll6°C/0.,2 mm Hg.

Analyse:

(b) Fremstilling av 5-/ 2-(cinnamylmetylamino)etoksy_7-10,ll-dihydro-5H- benzo/ 4, 57cyklohepta/ l, 2- b7pyridin.

17,2 g (o,o75 mol) 5-klor-10,ll-dihydro-5H-benzo/<->4,5_7-cyklohepta/<->l,2-b7-pyridin oppløst i 50 ml vannfri toluen tilsettes dråpevis til en oppløsning av 28,6 g (0,15 mol) 2-(cinnamylmetyl-amino)etanol i 200 ml vannfri toluen med omrøring og ved en temperatur på 90°C. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer, avkjøles og ekstraheres med vann. Toluensjiktet adskilles, ekstraheres med fortynnet eddiksyre og det sure vandige sjikt gjøres alkalisk. Basen tas opp i dietyleter. Oppløsningen som dannes tørkes over natriumsulfat. Eteren fordampes og residuet destilleres. Kokepunkt 200°C/0.,003 mm Hg. Utbytte: k0%.

Analyse:

Eksempel IX.

(a) Fremstilling av 2-/~ metyl-( m- metylbenzyl) amino7etanol.

En blanding av 147 g monometylaminoetanol, 257 g natriumkarbonat og 250 ml benzen kokes under tilbakeløp. I løpet av 1 time tilsettes 262 g av a-kloro-m-xylen (fremstilt ifølge M.S. Kharash og H.C. Brown, J.Am.Chem.Soc., 6l, 2142 (1939)) til den tilbakekokende oppløsning, hvoretter tilbakekokningen fortsettes ytterligere i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og 1250 ml vann tilsettes. Det organiske sjikt adskilles, vaskes flere ganger med vann og ekstraheres med 2-n saltsyre. Det vandige ekstrakt gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Deri eteriske oppløsning tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes. Residuet underkastes fraksjonert destillasjon i vakuum. Det oppnås 260 g 2-/~metyl-(m-metylbenzyl)amino7etanol.

Utbytte 87%. Kokepunkt 131-135°C/1'2 mm Hg.

(b) Fremstilling av 10,ll-dihydro-5-/—2-(m-metylbenzyl)-metylamino7-etoksy- 5H- benzo/ 4, 57- cyklohepta7*" l, 2- b7pyridin.

Det gåes frem på samme måte som i eksempel VHIb men en ekvivalent mengde 2-/~metyl-(m-metylbenzyl)amino7-etanol er-stattes med 2-(cinnamyl-metylamino)etanol, fåes 10,ll-dihydro-5_ /""2-.(m-metylbenzyl)-metylamino7etoksy-5H-benzo/—4,5_7cyklohepta-. /-l,2-b7pyridin i 70% utbytte. Kokepunkt 190°C/0.,003 mm Hg. Analyse:

Eksempel X.

(a) Fremstilling av 7-kloro-10,ll-dihydro-5H-benzo/~~4,5_7cyklohepta / l, 2- b7pyrid- 5- ol.

Idet det fåes frem som i eksempel I(a) men erstatter

en ekvivalent mengde av 7-kloro-10,ll-dihydro-5H-benzo/—4>57-cyklohepta/<->l,2-b7-pyrid-5-on for 10,ll-dihydro-5H-benzo/~4, 5_7-cyklohepta/-l,2-b7pyrid-5-on fåes 7-kloro-10,ll-dihydro-5H-benzo/<->4,57-cyklo-hepta/<->l,2-b_7pyrid-5-ol i 95% utbytte: Smp. 194-196°C.

Analyse:

(b) Fremstilling av 7z^ oro~^~ L 2-(dimetylamino)etoksy_7-10,ll-dihydro- 5H- benzo/ 4, 57cyklohepta/ l, 2- b7- pyridinmaleat.

Gassformet hydrogenklorid føres gjennom en oppløsning av 10 g 7-kloro-10,ll-dihydro-5H-benzo/~4,57cyklohepta/<_>l,2-b7-pyrid-5-ol i 150 ml ikke alkoholisk kloroform. Når oppløsningen er mettet med hydrogenklorid tilsettes 15 ml tionylklorid og blandingen kokes under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling konsentreres blandingen ved fordampning av oppløsningsmidlet. Residuet oppløst i 50 ml av diklormetan tilsettes til en kokende oppløsning av 18 g dimetylaminoetanol i 150 ml vannfri toluen, mens diklorometan avdestilleres. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i ytterligere 5 timer og etter avkjøling ekstraheres med vann. Toluenlaget adskilles og ekstraheres med fortynnet eddiksyre. Det vandige sjikt gjøres alkalisk og basen tas opp i dietyleter. Den eteriske oppløsning tørkes over natriumsulfat og deretter tilsettes en oppløsning av maleinsyre i dietyleter. Den dannede utfelling filtreres fra og omkrystalliseres fra en blanding av aceton, etanol og dietyleter.

Utbytte: 53%. Smp. 158-l60°C.

Analyse:

Eksempel XI.

Fremst illing av7^_k^-oro~i-^>H-dihydro-5- (3«-tropanyloksy) -5H-benzo/ 4 , 57cyklohepta / 1 , 2 - b / pyridin - fumarat .

Idet det gåes frem som i eksempel X(b), men erstatter

en ekvivalent mengde av tropin for dimetylaminoetanol og fumarsyre for maleinsyre fåes 7-kloro-10,ll-dihydro-5-(3a-tropanyloksy)-5H-benzo/~4,57cyklohepta/—1,2-b7-pyridin-fumarat i et utbytte på

h0%. Basen omkrystalliseres fra petroleumseter (kokeområde 60-80°C)

og overføres derved til fumaratet. Smp. 219-221°C.

Analyse av basen:

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme etere av azadibenzocyklohepten-5-oler med formel

   hvori X betyr en -CH2 -CH2 - eller en -CH=CH-gruppe, og R]L og R2 er like eller forskjellige, og hver betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og R^ betyra) en gruppe med formel

   hvori A er en lavere alkylengruppe, R^ er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en (lavere alkyl) fenyl-lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkenylgruppe og Rc er en lavere alkylgruppe, eller b) en gruppe med formel

   hvori Rg betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe m er 0, 1 eller 2, og n er 1 eller 2, eller c) en tropinylgruppe med formel

   samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter herav med et alkylhalogenid eller dialkylsulfat, karakterisert ved at en forbindelse med formel III

   omsettes med en forbindelse med formel Z-R^ (V), i hvilke formler R-^ j R2> °S X har de ovenfor angitte betydninger og a) Y betegner en gruppe -OM hvori M angir et alkalimetallatom og Z angir et halogenatom eller b) Y betegner et halogenatom og Z betegner en hydroksygruppe.