CN100348583C - 四氢异喹啉衍生物的对映异构体及其药用盐,它们的制剂及药物组合物 - Google Patents

四氢异喹啉衍生物的对映异构体及其药用盐,它们的制剂及药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开内容涉及四氢异喹啉衍生物的新对映异构体及其药用盐，它们的制剂和药物组合物。提供四氢异喹啉衍生物的对映异构体用于刺激心率和降血压活性，对血小板聚集的抑制活性，和对可诱导NO合酶活性的抑制。四氢异喹啉衍生物的对映异构体及其药用盐有效用于治疗充血性心力衰竭，高血压，血栓形成，炎症，败血病，心功能不全，和弥散性血管内凝血。

Description

四氢异喹啉衍生物的对映异构体及其药用盐，它们的制剂及药物组合物
技术领域
本发明概括地说涉及四氢异喹啉衍生物的新对映异构体及其药用盐，制剂及其应用。更具体地，本发明涉及新的基于四氢异喹啉的对映异构体及其药用盐，其制备方法及其药物应用，其特征在于基于对映异构体的R，S-构型，S-构型在诱导血管舒张，正的变力和变时作用，和抑制可诱导NO合成酶(下文缩写为“iNOS”)的表达以及血小板聚集方面优于R-构型。在另一方面，尽管效果没有S-构型对映异构体有效，R-构型对映异构体选择性地有效诱导血管舒张，抑制血小板聚集和抑制iNOS，和仅极轻微的强心剂作用。
背景技术
在包含闭环N-烷基苯基乙胺的基于四氢异喹啉(下文缩写为“THI”)的化合物之中，6，7-二羟基四氢异喹啉在其化学结构中具有儿茶酚胺的基本主链。通常由肾上腺素，去甲肾上腺素和多巴胺表示，儿茶酚胺将3，4-二羟基苯乙胺作为其结构主链。因此报道取决于取代基的种类和位置，许多基于THI的化合物具有对各种肾上腺素能α-或β-受体的亲和力，由此显示各种药理作用，和激动或拮抗作用。
特别是，据报道具有在1-位碳原子上被OH，OCH3和卤素取代的苄基的基于THI的化合物具有很强功能，如支气管扩张，对血小板聚集的抑制，钙通道阻断等(King，V.F.等，J.Biol.Chem.，263，2238-2244，1988；Triggle，D.J.等，Med.Res.Rev.，9，123-180，1989；Lacorix，P.等，Eur.J.Pharmacol.，192，317-327，1991 Chang，K.C.等，Life.Sci.，51，64-74，1992；Chang，K.C.等，Eur.J.Pharmacol.，238，51-60，1993)。
去甲乌药碱(higenamine)是一种THI化合物，其中4-羟基苄基连接至1-碳位置，还有两个羟基连接至6-位和7-位。所述化合物在结构上类似于在临床上用作强心剂的多巴酚丁胺。发现去甲乌药碱在大鼠或兔中具有诸如以下各项的作用：在切除的心脏中增加收缩力和心率，体外作用如对血小板聚集的抑制作用，增加心输出量，降血压或对血小板聚集的抑制作用。此外，我们发现去甲乌药碱具有诸如以下各项的作用：在减少过量一氧化氮(NO)的生产后降低iNOS的表达，对降低的对LPS的血管反应性的抑制作用，或降低由内毒素导致的死亡率。然后，我们在1993-4-26向韩国专利局申请。所述申请被批准(韩国专利号110506)。所述内容在学术圈公开。(Chang，K.C.等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，72，327-334，1994；Yun-Choi，H.S.等，Yakhak Hoeju，38，191-196，1994；Kang，Y.J.等，Kor.J.Physio.Pharmacol.1，297-302，1997；Shin，K.H.等，Natural ProductsSciences，2，24-28，1996)。然而，去甲乌药碱具有缺点如缺乏药物持久性或所述效果轻微。
我们寻求衍生于去甲乌药碱修饰的结构而具有优异药物作用的有效药剂。于是，我们发现所述物质具有有效的体外作用如在从大鼠切除的心脏中增加收缩力和搏动率和在离体的由去氧肾上腺素收缩了的血管中引起血管舒张，和体外作用如在施用所述物质的兔子中增加心率和降低血压。所述物质的作用类似于去甲乌药碱。于是，我们在1994-12-1向韩国专利局申请。所述申请被批准(韩国专利号148755)。所述内容在学术圈公开。(Lee，Y.H.等，Life Sciences，55，415-420，1994，Chong W.S.等，Kor.J.Physio.Pharmacol.2，323-330，1998，Chang K.C.等，Kor.J.Physio.Pharmacol.2，461-469，1998)。
同时，作为适合用于治疗充血性心力衰竭的物质的实例，有强心苷如地高辛和毛地黄毒甙，肾上腺素能β-激动剂，如多巴胺和多巴酚丁胺，血管舒张剂如血管紧张素-转化酶抑制剂，血管紧张素-受体拮抗剂和Ca2+通道拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂和利尿剂。但这些物质显示不希望有的副作用，如心律失常，心脏的过度收缩和低血压，因此其应用受限。因此，存在对用于治疗心力衰竭的、具有不同于上述毛地黄，多巴胺，血管紧张素转化酶抑制剂等功能的新机理的治疗剂的需要。强心剂的施用在心力衰竭患者中产生良好的治疗效果，该强心剂在血管中血液流动平稳以后通过抑制血栓形成，药物缓解心脏负担而增加心脏收缩力。因此，强心剂如地高辛或多巴胺与血管舒张药(降血压)和/或血小板聚集抑制剂联合施用以增加治疗效果。然而，因为各自药物可能的相互作用影响每种药物的吸收和代谢，不同药物的联合给药增加诸如副作用的风险，所述风险限制该药物的应用。按照近来的研究，在心力衰竭的情形中，发现TNF-α或iNOS表达水平在血液和组织中较高。因此，最近，已知直接刺激心肌收缩的药物有利地用于短期使用，而已经禁忌的β-阻断剂影响心脏的重新塑造而有利于长期使用。另外，因为与疾病有关的具体知识是一天一天总结，常规的疗法也在改变。
四氢异喹啉是存在于自然中的生物碱类，例举为罂粟碱或去甲乌药碱。这些生物碱具有各种各样的药物功能。来自最近的研究，因为已经发现通过修饰天然去甲乌药碱的结构合成的1-α-萘甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和1-β-萘甲基-6，7-四氢异喹啉具有复杂和同时的作用如强心剂活性，血管舒张(降血压)，血小板聚集抑制，对iNOS的抑制活性，提示它们用作以下各项的治疗剂：心力衰竭，血栓形成，在NO过量生产后由iNOS表达诱导的组织损伤，败血病和弥漫性血管内凝血。于是，我们向韩国专利局申请(韩国专利号352425 PAT/KR99/00631)。
尽管在韩国专利号110506，148755和352425中，对应于本发明化合物的外消旋混合物已知，但是不存在关于其同分异构体，即旋光纯的(+)或(-)旋光异构体的明确确认，而且根本没有提及其制备和分离，各自旋光异构体的药物作用和外消旋混合物和所述旋光异构体之间的关联。
通常，除了一种物理性质，即光学活性以外，彼此镜像关联的两种旋光纯化合物具有相同的物理性质。详细地，两种对映异构体在例如熔点，沸点，溶解度，密度和折射率方面完全或几乎相同，但在旋光性方面完全相反。因为两种对映异构体相等地旋转偏振光平面，但方向相反，当将它们混合时，未观察到净旋光性。换句话说，外消旋物的旋光性在理论上为零，在实践上接近零。外消旋物和各自对映异构体的生理活性和毒性方面的差异存在于所述旋光差异，即手性碳的取代基的排列差异。然而，在所述差异方面不存在恒定关系。因此，不可能从保守的结果预测所述关系。例如，氧氟沙星是外消旋混合物，其(-)-对映异构体是左氧氟沙星。左氧氟沙星的抗生素活性优异，是氧氟沙星的两倍，并且是(+)-氧氟沙星即氧氟沙星的另一种对映异构体的8-128倍(Drugs of the future.17(7)：559-563(1992))。此外，(±)-西沙必利，外消旋混合物在与其它药物共同给药时具有毒性。然而，(+)-norcisapride，西沙必利的旋光异构体在所述给药中没有毒性。因此，所述结果显示(-)-西沙必利是有毒旋光异构体。(Stephen C.Stinson，Chemical & Engineering News，76(3)，3(1998))。此外，在韩国专利179654中，R-(-)旋光异构体的脑血流量-刺激活性的强度是S-(+)旋光异构体的三倍。R-(-)旋光异构体的脑血流量-刺激活性持续时间是S-(+)旋光异构体的三倍长。对于替马沙星，据报道外消旋混合物和旋光异构体的抗生素活性和药物代谢动力学没有差异(Daniel T.W.Chu，等，J.Med.Chem.，34，168-174(1991))。因此，需要从外消旋混合物中拆分纯的旋光异构体并研究它们的性质，因为旋光异构体和外消旋混合物之间的生理学差异不可预测。
如上所述，不拆分而使用外消旋混合物存在问题，即尽管其一种对映异构体具有优异的药物作用和无毒性，其另一种对映异构体具有毒性。所述问题经常在药物上使用的化合物中出现。此外，不拆分而使用外消旋混合物具有身体负担，这是由于在施用具有优异作用的一种对映异构体期间，施用相同量的另一种具有轻微药物作用的对映异构体所导致。
我们，本发明的发明人已经尝试合成去甲乌药碱的每种对映异构体，由式1或式2表示的1-α-萘甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和1-β-萘甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，并研究其药物作用。从而发现S-构型的对映异构体在各种药物作用方面优于R-构型对映异构体和外消旋混合物。此外，S-构型的对映异构体的毒性弱于其外消旋混合物。在另一方面发现，尽管作用没有S-构型对映异构体有效，R-构型的对映异构体选择性地有效引起血管舒张，抑制血小板聚集，和抑制iNOS，而具有极轻微的强心剂作用。
发明内容
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供旋光四氢异喹啉衍生物，根据其R，S-构型具有以下性质：心肌收缩力的增强或选择性，血管舒张，抑制血小板聚集和对iNOS表达的抑制活性。
本发明另一目的是提供生产这些衍生物的方法。
本发明还有一个目的是提供这些衍生物对心力衰竭，高血压，血栓形成，炎症，败血病，DIC，和心功能不全的治疗应用。
实施本发明的最佳方式
图1a-1c显示蛋白质印迹分析，用于测量在巨噬细胞中对LPS和IFN-γ导致的iNOS表达的抑制作用；
A：LPS(1μg/mL)+由式3表示的化合物(0，10，50，100μM)
B：LPS(1μg/mL)+由式4表示的化合物(0，10，50，100μM)
C：LPS(1μg/mL)+由式3和4表示的化合物的外消旋混合物(0，10，50，100μM)
D：LPS(1μg/mL)+由式5表示的化合物(0，10，50，100μM)
E：LPS(1μg/mL)+由式6表示的化合物(0，10，50，100μM)
F：LPS(1μg/mL)+由式5和6表示的化合物的外消旋混合物(0，10，50，100μM)
G：LPS(1μg/mL)+由式7表示的化合物(0，10，50，100μM)
H：LPS(1μg/mL)+由式8表示的化合物(0，10，50，100μM)
I：LPS(1μg/mL)+由式7和8表示的化合物的外消旋混合物(0，10，50，100μM)
图2显示在施用由式3至8表示的化合物以后当将15mg/kg LPS静脉内输注于大鼠中4小时时血液中血小板的数量。
A：正常组。
B：仅施用LPS的组。
1：施用LPS和由式3表示的化合物的组
2：施用LPS和由式4表示的化合物的组
3：施用LPS和由式5表示的化合物的组
4：施用LPS和由式6表示的化合物的组
5：施用LPS和由式7表示的化合物的组
6：施用LPS和由式8表示的化合物的组
图3显示在施用由式3至8表示的化合物以后当将15mg/kg LPS静脉内输注于大鼠中4小时时血液中纤维蛋白原的浓度。
A：正常组。
B：仅施用LPS的组。
1：施用LPS和由式3表示的化合物的组
2：施用LPS和由式4表示的化合物的组
3：施用LPS和由式5表示的化合物的组
4：施用LPS和由式6表示的化合物的组
5：施用LPS和由式7表示的化合物的组
6：施用LPS和由式8表示的化合物的组
图4显示在施用由式3至8表示的化合物以后当将15mg/kg LPS静脉内输注于大鼠中4小时时血液中FDP(纤维蛋白/纤维蛋白原的降解产物)的浓度。
A：正常组。
B：仅施用LPS的组。
1：施用LPS和由式3表示的化合物的组
2：施用LPS和由式4表示的化合物的组
3：施用LPS和由式5表示的化合物的组
4：施用LPS和由式6表示的化合物的组
5：施用LPS和由式7表示的化合物的组
6：施用LPS和由式8表示的化合物的组
图5显示在施用由式3至8表示的化合物以后当将15mg/kg LPS静脉内输注于大鼠中4小时时凝血酶原时间(下文缩写为“PT”)。
A：正常组。
B：仅施用LPS的组。
1：施用LPS和由式3表示的化合物的组
2：施用LPS和由式4表示的化合物的组
3：施用LPS和由式5表示的化合物的组
4：施用LPS和由式6表示的化合物的组
5：施用LPS和由式7表示的化合物的组
6：施用LPS和由式8表示的化合物的组
图6显示在施用由式3至8表示的化合物以后当将15mg/kg LPS静脉内输注于大鼠中4小时时激活的部分促凝血酶原激酶(下文缩写为“APTT”)
A：正常组。
B：仅施用LPS的组。
1：施用LPS和由式3表示的化合物的组
2：施用LPS和由式4表示的化合物的组
3：施用LPS和由式5表示的化合物的组
4：施用LPS和由式6表示的化合物的组
5：施用LPS和由式7表示的化合物的组
6：施用LPS和由式8表示的化合物的组
图7显示在施用由式3至8表示的化合物以后当将15mg/kg LPS静脉内输注于大鼠中4小时时血清天冬氨酸转氨酶(下文缩写为“AST”)的血清水平。
A：正常组。
B：仅施用LPS的组。
1：施用LPS和由式3表示的化合物的组
2：施用LPS和由式4表示的化合物的组
3：施用LPS和由式5表示的化合物的组
4：施用LPS和由式6表示的化合物的组
5：施用LPS和由式7表示的化合物的组
6：施用LPS和由式8表示的化合物的组
图8显示在施用由式3至8表示的化合物以后当将15mg/kg LPS静脉内输注于大鼠中4小时时的血脲氮水平。
A：正常组。
B：仅施用LPS的组。
1：施用LPS和由式3表示的化合物的组
2：施用LPS和由式4表示的化合物的组
3：施用LPS和由式5表示的化合物的组
4：施用LPS和由式6表示的化合物的组
5：施用LPS和由式7表示的化合物的组
6：施用LPS和由式8表示的化合物的组
图9显示化合物对注射LPS的大鼠的存活率的影响，每24小时观察共7天，其中在施用由式3至8表示的化合物后30分钟，将20mg/kg LPS施用于大鼠的腹腔。
图9a▲：LPS 20mg/kg，●：LPS 20mg/kg+15mg/kg由式3表示的化合物，■：30mg/kg由式3表示的化合物
图9b▲：LPS 20mg/kg，●：LPS 20mg/kg+15mg/kg由式4表示的化合物，■：30mg/kg由式4表示的化合物
图9c▲：LPS 20mg/kg，●：LPS 20mg/kg+15mg/kg由式5表示的化合物，■：30mg/kg由式5表示的化合物
图9d ▲：LPS 20mg/kg，●：LPS 20mg/kg+15mg/kg由式6表示的化合物，■：30mg/kg由式6表示的化合物
图9f▲：LPS 20mg/kg，●：LPS 20mg/kg+15mg/kg由式7表示的化合物，■：30mg/kg由式7表示的化合物
图9g▲：LPS 20mg/kg，●：LPS 20mg/kg+15mg/kg由式8表示的化合物，■：30mg/kg由式8表示的化合物
图10显示化合物对注射LPS的组中亚硝酸盐/硝酸盐(“NOX”)的血清水平的影响。
A：正常组
B：LPS(20mg/kg)
1：LPS(20mg/kg)+由式3表示的化合物
2：LPS(20mg/kg)+由式4表示的化合物
3：LPS(20mg/kg)+由式3和4表示的化合物的外消旋混合物
4：LPS(20mg/kg)+由式5表示的化合物
5：LPS(20mg/kg)+由式6表示的化合物
6：LPS(20mg/kg)+由式5和6表示的化合物的外消旋混合物
7：LPS(20mg/kg)+由式7表示的化合物
8：LPS(20mg/kg)+由式8表示的化合物
9：LPS(20mg/kg)+由式7和8表示的化合物的外消旋混合物
为了实现上述目的，本发明提供由下列通式1或2表示的旋光四氢异喹啉，其药用盐及其前药：
[式1]
Figure C0282891400141
其中X1，X2，X3和X4独立地选自氢原子，卤素原子，C1-C4烷基，羟基和C1-C4烷氧基；Y表示被一个或多个选自卤素原子、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基的取代基所取代的苯基；未取代的或被一个或多个选自卤素原子、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基的取代基所取代的萘基；或
Figure C0282891400142
其中，k为1-3的整数；n为1-3的整数。
[式2]
Figure C0282891400143
(其中，X1，X2，X3，X4，Y和n如所述式1中所定义)。
在由上述通式1和2表示的化合物之中，更优选由下列式3至8表示的四氢异喹啉化合物：
由式3表示的(S)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
由式4表示的(R)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
由式5表示的(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
由式6表示的(R)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
由式7表示的(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
由式8表示的(R)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉：
[式3]
Figure C0282891400151
[式4]
Figure C0282891400152
[式5]
[式6]
Figure C0282891400161
[式7]
Figure C0282891400162
[式8]
在本发明中，术语“药用盐”意指用于药物应用的普通盐。用于制备盐的酸的实例包括但不限于盐酸，溴酸，硫酸，甲磺酸，丙酸，琥珀酸，戊二酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖醛酸，抗坏血酸，碳酸，磷酸，硝酸，乙酸，L-天冬氨酸，乳酸，香草酸和氢碘酸。此外，可以包括可商购酸。
本发明包括由通式1或2表示的化合物的前药。所述前药是由通式1或2表示的化合物的官能衍生物。该前药应当容易修饰而显示药物的体内功效。适当选择前药衍生物及其制备的通用方法在常规文献中描述(Design of Prodrug，H.Bundgaard 1985)。另外，本发明提供制备由通式1或2表示的化合物的方法。所述方法由以下步骤组成：
(1)将酸与胺偶联获得酰胺；
(2)将酰胺在POCl3的存在下反应(比西勒-纳皮斯基反应)，以合成环状亚胺盐；其后，用碱处理环状亚胺盐(酸-碱反应)，以获得相应的亚胺；
(3)将该亚胺用于对映异构体选择性的Noyori催化反应，以分别合成(R)或(S)-前体；
(4)用HBr处理所述前体，将一种转化为盐；
(5)将所述盐用于脱甲基化反应；和
(6)通过中和所述盐去除卤酸基团，以获得由式1或2表示的化合物，其为游离胺。
下面举例说明制备由通式3-8表示的化合物的方法，这些化合物是作为由式1或2表示的四氢异喹啉衍生物例举的化合物。
(1)(S)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(式3)的合成：
制备(S)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法由以下步骤组成：
将对甲氧基苯乙酸与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合，以获得N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(对甲氧基苯基)乙酰胺(步骤1)；
将在步骤1中获得的所述化合物在POCl3和氯仿的存在下反应，以获得6，7-二甲氧基-1-(对甲氧基苯甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(步骤2)；
将在步骤2中获得的所述化合物在(R，R)-Noyori催化剂中还原至(S)-6，7-二甲氧基-1-(对甲氧基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，其后将乙酸和卤酸加入获得的化合物中，转换成相应的铵盐，用碱溶液中和所述铵盐，获得其相应的游离胺(步骤3)；
将乙酸和卤酸加入在步骤3中获得的所述化合物中以获得相应的铵盐，(S)-6，7-二甲氧基-1-(对甲氧基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉卤酸盐(步骤4)；
将BBr3加入在步骤4中获得的所述化合物(脱甲基化反应)，以获得(S)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(步骤5)；和
通过中和在步骤5中获得的所述化合物以去除卤酸盐，以获得相应的游离胺，(S)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(步骤6)。
(2)(R)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(式4)的合成：
除了在步骤3中使用(S，S)-Noyori催化剂代替(R，R)Noyori催化剂以外，通过与制备所述S-对映异构体的方法相同的步骤制备(R)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
(3)(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(式5)的合成：
制备(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法由以下步骤组成：
将α-萘乙酸与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合，获得N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(α-萘基)乙酰胺(步骤1)；
将在步骤1中获得的所述化合物在POCl3和氯仿的存在下反应，以获得6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(步骤2)；
将在步骤2中获得的所述化合物在(R，R)-Noyori催化剂的存在下还原，以获得(S)-6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，其后将乙酸和卤酸加入获得的化合物中，转换成相应的铵盐，用碱溶液中和所述铵盐，获得其相应的游离胺(步骤3)；
将乙酸和卤酸加入在步骤3中获得的所述化合物中以获得相应的铵盐，(S)-6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉卤酸盐(步骤4)；
将BBr3加入在步骤4中获得的所述化合物(脱甲基化反应)，以获得(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(步骤5)；和
通过中和在步骤5中获得的所述化合物以去除卤酸盐，以获得相应的游离胺，(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(步骤6)。
(4)(R)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(式6)的合成：
除了在步骤3中使用(S，S)-Noyori催化剂代替(R，R)Noyori催化剂以外，通过与制备所述S-对映异构体的方法相同的步骤制备(R)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
(5)(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(式7)的合成：
制备(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法由以下步骤组成：
将β-萘乙酸与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合，获得N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(β-萘基)乙酰胺(步骤1)；
将在步骤1中获得的所述化合物在POCl3和氯仿的存在下反应，以获得6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(步骤2)；
将在步骤2中获得的所述化合物在(R，R)-Noyori催化剂的存在下还原，以获得(S)-6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，其后将乙酸和卤酸加入获得的化合物中，转换成相应的铵盐，用碱溶液中和所述铵盐，获得其相应的游离胺(步骤3)；
将乙酸和卤酸加入在步骤3中获得的所述化合物中以获得相应的铵盐，(S)-6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉卤酸盐(步骤4)；
将BBr3加入在步骤4中获得的所述化合物(脱甲基化反应)，以获得(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(步骤5)；和
通过中和在步骤5中获得的所述化合物以去除卤酸盐，以获得相应的游离胺，(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(步骤6)。
(6)(R)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(式8)的合成：
除了在步骤3中使用(S，S)-Noyori催化剂代替(R，R)Noyori催化剂以外，通过与制备所述S-对映异构体的方法相同的步骤制备(R)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
此外，本发明提供由式1或2表示的旋光化合物作为败血病，心力衰竭，高血压，血栓形成，炎症，弥漫性血管内凝血(DIC)和心功能不全的治疗剂的应用。
本发明人揭示由通式1或2表示的外消旋化合物，其具有作为败血病，心力衰竭，高血压，血栓形成，炎症，弥漫性血管内凝血(DIC)和心功能不全的治疗剂的应用(KR专利号352425，PCT/KR99/00631)。因此，我们意欲描述其旋光异构体的所述应用。
此外，本发明提供药物组合物，其含有作为有效成分的选自由式1或2表示的化合物，优选由式3至8表示的化合物。所述组合物可以用于心功能不全，心力衰竭，高血压，血栓形成，炎症，败血病或DIC的治疗剂。
更具体地，上述组合物用于预防或治疗由以下各项导致的心力衰竭：由于充血性心力衰竭，心肌收缩力降低，局部缺血性心脏病，慢性炎症中iNOS增加，和高血压，动脉硬化和冠状动脉病导致的循环疾病；在以下各项中的血栓形成：局部缺血性脑血管疾病，冠状动脉病，局部缺血性心肌梗塞，慢性动脉梗阻，外科手术后的血栓形成或栓塞，其由血栓诱导；由局部缺血和再灌输导致的损伤，包括由于组织和器官损伤导致的炎性疾病，动脉硬化，心肌梗塞，大脑卒中；由多器官损伤和弥漫性血管内凝血导致的败血病；和由以下各项导致的弥漫性血管内凝血血小板数量急剧减少，出血，休克，血栓，和由于快速凝血激活导致的血管梗阻。
为了治疗心功能不全，将选自强心苷，血管扩张素，钙拮抗剂，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的药物作为单独或联合治疗施用，以便改善降低的心肌收缩力和缓解心脏。该疗法，联合治疗该药物以改善循环活性和诱导强心剂活性具有所谓的血液动力学有利的改变。由式1或2表示的化合物是肌扩张剂(inodilator)，同时具有强心剂活性和血管舒张的物质，并且满足所述两个要求。
此外，如果血管梗阻如动脉硬化或高血压持续长时间，心功能不全将是严重的，这给心脏施加负担。另外，由血栓形成导致的冠状动脉病或缺血性心脏病如心肌梗塞的功能不全将是严重的。因此，必须最后向易于发展心脏病的患者施用血小板聚集抑制剂，以预防心脏病或血管梗阻的复发或进展。因此，通过抑制血小板聚集，由式1或2表示的化合物具有抗血栓形成活性，满足作为心功能不全治疗剂的另一要求。因此，本发明由式1或2表示的化合物是意外的心功能不全的治疗剂，因为该化合物同时和复杂地显示所述药物功效(working)。
所述治疗剂功能为治疗心功能不全或抑制由于以下各项导致的其进展：由于急性心肌梗塞导致心肌收缩力降低，免疫增加如慢性炎症，局部缺血性心脏病，充血性心力衰竭如持久性高血压，动脉硬化，冠状动脉病。
此外，含有式1或2表示的化合物的药物组合物可以用作血栓形成，组织损伤，败血病或弥漫性血管内凝血的治疗剂。
所述血栓形成的治疗剂可以治疗或预防由血栓形成导致的局部缺血性脑血管疾病，冠状动脉病，局部缺血性心肌梗塞或慢性动脉梗阻。另外，所述药剂可以预防或抑制手术中血栓形成或栓子形成。
此外，所述组织损伤治疗剂可以治疗由组织或器官损伤导致的炎性疾病。另外，所述药剂可以治疗或预防另外的由局部缺血和再灌输导致的组织损伤，其包含关节炎，动脉硬化，心肌梗塞或大脑卒中。另外，所述药剂可以抑制其进展。
此外，所述弥散性血管内凝血的治疗剂可以治疗由血小板数量急剧降低、出血、休克、血栓、由于凝血激活导致的血管梗阻导致的症状。
此外，按照本发明的所述败血病的治疗剂可以治疗由弥漫性血管内凝血和多器官功能衰竭导致的败血病。
在研究本发明对映异构体如由式1或2表示的化合物的效果实验中，由式1表示的化合物(S-对映异构体)比由式2表示的化合物(R-对映异构体)之一更优异，其中效果相对于外消旋混合物之一优异。
在研究从大鼠切除的心耳肌的收缩力和心率的效果实验中，由式4表示的R-对映异构体增加心耳肌的收缩力和心率，然而所述R-对映异构体的效果不如由式3表示的S-对映异构体。由式6或8表示的R-对映异构体对心耳肌的收缩力和心率无影响，然而，由式5或7表示的S-对映异构体强烈提高心耳肌的收缩力和因此强力刺激它们的搏动。此外，外消旋混合物提高心耳肌的收缩力和心率，比S-对映异构体弱，或比R-对映异构体强烈(在表1a和1b中显示)。
在研究化合物对胸主动脉效果的实验中，所有由式3-8表示的化合物以浓度依赖型方式诱导收缩的血管松弛。另外，所有S-对映异构体(式3，5和7)显示比R-对映异构体(式4，6和8)更强烈的血管舒张作用。然而，外消旋混合物显示血管舒张作用，比S-对映异构体弱，或比R-对映异构体强烈(在表2中显示)。
在研究化合物对由LPS和IFN-γ刺激的巨噬细胞中亚硝酸盐合成的影响的实验中，本发明的化合物抑制NO的生产，其与加入的化合物浓度成反比。例如，在仅用LPS/IFN-γ处理的组中生产的NO为37.2μM。然而，当在所述巨噬细胞中以10，50，和100μM的不同浓度用式3所示化合物，S-对映异构体处理时，NO的产量分别减少为30.5，22.3，和18.2μM，与加入的化合物浓度成反比。此外，由式4表示的化合物，R-对映异构体，对NO生产的抑制弱于S-对映异构体。此外，由式4表示的化合物的外消旋混合物对NO生产的抑制，比S-对映异构体弱或比R-对映异构体强。另一S-对映异构体，由式5和7表示的化合物抑制NO的生产，与加入的化合物浓度成反比。然而，另一R-对映异构体，由式6和8表示的化合物，没有或轻微抑制NO的生产。相应化合物的外消旋混合物对NO生产的抑制，弱于S-对映异构体或强于R-对映异构体。(在表3中显示)
在研究化合物对LPS刺激的iNOS表达的影响的实验中，本发明的化合物降低iNOS mRNA的表达。特别是，S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物对iNOS mRNA表达的抑制强于R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物。此外，S-对映异构体对iNOS mRNA表达的抑制比外消旋混合物强得多。(在图1中显示)
对于由AA诱导的血小板聚集，所有本发明的化合物显示比对ADP或胶原诱导的血小板聚集强得多的抑制作用。特别是，S-对映异构体对血小板聚集的抑制作用的强度大约是R-对映异构体的两倍。
对于由肾上腺素诱导的血小板聚集，所有本发明的化合物显示比对ADP，胶原，AA或U46619诱导的血小板聚集强得多的抑制作用。S-对映异构体对血小板聚集的抑制作用的强度大约是R-对映异构体的6-17倍。另外，S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物对血小板聚集的抑制作用的强度大约是外消旋混合物约5倍。(在图4中显示)
为了研究对映异构体对大鼠中各种变量的影响，将LPS注射至大鼠的静脉中4小时，在该大鼠中通过内毒素诱导弥漫性血管内凝血和多器官功能衰竭。在该实验中，血小板减少，(图2所示)，纤维蛋白原浓度降低(图3所示)，FDP血清水平提高(图4所示)，PT或APTT时间增加(图5或6所示)，AST或BUN的血清水平提高(图7或8所示)。此外，所有本发明的化合物对LPA导致的血小板或纤维蛋白原浓度的降低具有抑制作用。此外，所有本发明的化合物对FDP血清水平的降低，PT或APTT时间的增加或AST或BUN血清水平的提高具有抑制作用。此外，S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物具有抑制作用，其中该作用强于R-对映异构体中一种，由式4，6或8表示的化合物。(在图2-8中显示)
为了研究化合物对注射LPS组中存活率的影响，以20mg/kg的量将LPS施用于大鼠腹腔中，其中剂量是一半大鼠降低的量。此后，施用本发明的化合物，观察存活率6天。如图9所示，所有施用由式3至8表示的化合物的大鼠的存活率高于仅施用LPS的大鼠。另外，使用S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物的大鼠的存活率高于施用R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物的大鼠。以15mg/kg的量施用S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物的大鼠的存活率在六天后分别为80％，100％或73％。然而，仅注射LPS的大鼠的存活率比分别施用所有化合物的大鼠之一低得多。当以30mg/kg而不是15mg/kg的量施用式3或5表示的化合物时，存活率提高。然而，当以相同量施用式7表示的化合物时，存活率降低7％。此外，以15mg/kg的量施用R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物的大鼠的存活率在六天后分别为60％，73％或90％。此外，以30mg/kg的量施用R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物的大鼠的存活率在六天后分别为67％，93％或72％，其中存活率高于以15mg/kg的量施用化合物的大鼠。因此，S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物显示高于R-对应异构体，由式4，6或8表示的化合物的存活率。当剂量从15mg/kg增加至30mg/kg时，除了式7表示的化合物以外，所有化合物提高存活率。当以15mg/kg或30mg/kg的量将S-对映异构体，式5表示的化合物施用于大鼠时，所有大鼠无疾病(存活率：100％)。因此，式5表示的化合物在所有化合物中具有最优异的效果。然而，施用去甲乌药碱(式3和4表示的化合物的外消旋混合物)，或式5和6表示的化合物的外消旋混合物的大鼠的存活率分别为80％或90％。(Kang等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1999，291，314-320)(Kang等，J.Pharmacol-Exp.Ther.，1999，128，357-364)
此外，在研究化合物是否对注射LPS的组中的亚硝酸盐/硝酸盐的血清水平具有抑制作用的实验中，来源于施用本发明化合物的组的NOX的血浆水平降低。另外，S-对应异构体对NOX的血浆水平具有抑制作用，其中该作用强于R-对映异构体之一(图10所示)。
可以以各种方法施用本发明的药物组合物，如口服给药，肠胃外给药，或直肠给药。该组合物可以配制成各种制剂如注射剂，胶囊，糖锭剂，颗粒剂，溶液，混悬剂，乳剂或助剂。组合物含有药用载体如有机或无机材料，固体，半固体，液体或稀释剂。另外，如果需要，适当使用的添加剂，例如辅剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，缓冲液或其它常规使用的添加剂包含在所述药物组合物中。
本发明化合物的浓度在口服给药中长时间保持稳定。因此，在注射或口服给药中，化合物的剂量分别为0.01-5mg/kg或2-200mg/kg。然而，根据患者的年龄，体重，性别和状况，治疗疾病的严重性确定由式1或2表示的化合物的剂量。此外，根据医生或药剂师的处方，每天一次或多次定时给药。
根据下列制备实施例，实施例和试验实施例可以获得对本发明的更好理解，阐述这些实施例是举例说明而不应被认为是限制本发明。
<制备实施例1>
二-μ-氯-双[(η6-对异丙基苯甲烷)氯化钌(II)]
[反应路线1]
Figure C0282891400241
在一个烧瓶中，将RuCl3H2O(514mg，1.97mmol)溶解在乙醇(25ml)中，向其滴加α-水芹烯(3.51mL，21.6mmol)。然后，用氮气充满装备有回流冷凝器的烧瓶。使用恒温器，将反应溶液的温度调整至79℃，然后回流4小时。将反应混合物冷却至室温。此后，将沉淀的固体滤过瓷漏斗。用甲醇(40ml)洗涤如此获得的棕色固体一次，接着在减压下去除溶剂。从甲醇(3mL)中重结晶棕色固体(340mg)，以提供期望的化合物，二-μ-氯-双[(η6-对异丙基苯甲烷(p-cymene))氯化钌(II)](211mg，35％)，其为棕色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.77(q，4H)，2.8(m，1H)，2.1(s，3H)，1.2(d，6H)
<制备实施例2>RuCl[TsDPEN](对异丙基苯甲烷)催化剂的合成
[反应路线2]
Figure C0282891400251
在一个烧瓶中，将二-μ-氯-双[(η6-对异丙基苯甲烷)氯化钌(II)](211mg，345μmol)溶解在2-丙醇(10mL)中，向其加入三乙胺(TEA)(0.192mL，1.38mmol)，然后滴加(1S，2S)-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺(253mg，689μmol)。然后，用氮气充满装备有回流冷凝器的烧瓶。使用恒温器，将反应溶液的温度调整至80℃，然后回流1.5小时。通过薄层色谱检测反应完成。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，以提供极粘的液体残渣。将该残渣温和加热溶解在甲醇(1ml)中，使静置1个白天和晚上。深红色固体沉淀，仅废弃深棕色上清液。用乙醇(1mL)洗涤深红色固体的残渣沉淀一次。在减压下去除溶剂，产生所需化合物，RuCl[TsDPEN](对异丙基苯甲烷)(100mg，23％)，其为深红色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.4-7.1(m，14H)，5.69-5.73(m，4H)，3.7(d，1H)，3.56(d，1H)，3.1(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)，1.39-1.40(d，6H)
<实施例1>
(R)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的合成
(步骤1)：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(对甲氧基苯基)乙酰胺的合成
[反应路线3]
Figure C0282891400252
向50ml圆底烧瓶中的对甲氧基苯基乙酸(50.4g，0.303mol)滴加3，4-二甲氧基苯乙胺(51.2mL，0.303mol)。然后，用氮气充满装备有回流冷凝器的烧瓶。使用恒温器，将反应溶液的温度调整至198-200℃，加热4小时。通过薄层色谱检测反应完成。将反应混合物冷却至室温，向其中加入氯仿(500mL)以溶解合成的沉淀。连续用1N HCl，1N NaHCO3和饱和盐水洗涤氯仿溶液，用无水硫酸镁干燥，用玻璃滤器过滤。将滤液真空浓缩以提供淡黄色固体，其然后溶解在最少量的氯仿中，加入乙醚(500mL)并搅拌，获得白色固体。将该固体滤过瓷漏斗，接着在减压下去除溶剂，产生所需化合物，N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(对甲氧基苯基)乙酰胺(96.8g，97％)，其为白色固体。
m.p＝117℃
Rf：0.38(己烷∶乙酸乙酯＝0.5∶1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.5-7.1(m，7H)，5.4(br，1H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，3.85(s，1H)，3.46(s，2H)，3.4(t，2H)，2.6(t，2H)
IR(KBr片，cm-1)：3322，3002，2942，2845，1653，1521，4170
HRMs：m/z理论值C19H23NO4(M+)：329.16.实验值：329.01
C19H23NO4的分析理论值：C，69.28；H，7.04；N，4.25.实验值：C，69.26H，7.12；N，4.27
(步骤2)：6，7-二甲氧基-1-(对甲氧基苯甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐 的合成
[反应路线4]
Figure C0282891400261
在500ml圆底烧瓶中，将N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(对甲氧基苯基)乙酰胺(96g，0.291mol)溶解在氯仿(600mL)中。向其中滴加POCl3(109mL，1.17mol)，用氮气充满装备有回流冷凝器的烧瓶。使用恒温器，将反应溶液调整至80℃的温度，回流33小时。通过薄层色谱检测反应完成。在减压下去除氯仿溶剂。将产生的淡绿色固体溶解在最少量的氯仿中，向其中加入蒸馏过的乙酸乙酯(400mL)，搅拌，沉淀固体。将该固体过滤经过瓷漏斗，接着在减压下去除溶剂，以提供所需化合物，亚胺鎓(iminium)盐(99.2g，98％)，其为淡绿色固体。
m.p＝120℃
Rf：0.38(己烷∶乙酸乙酯＝0.5∶1)
1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ7.57(s，1H)，7.39(d，2H)，7.12(s，1H)，6.92(d，2H)，4.41(s，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.64(s，3H)，3.01(t，2H)，2.43(s，2H)
HRMs：m/z理论值C19H12NO3(M+)：347.13实验值：353.55
(步骤3)：(R)-6，7-二甲氧基-1-(对甲氧基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 的合成
[反应路线5]
Figure C0282891400271
将亚胺鎓盐(30.2g，0.087mol)溶解在氯仿(200mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加10％NaHCO3水溶液(100mL)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。用氯仿(3×80mL)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥合并的有机层并用玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液，提供6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-3，4-二氢异喹啉(23g，85％)，其为淡黄色固体。将获得的亚胺溶解在DMF(250mL)中，向其中加入(S，S)-Ru(II)催化剂(0.47g，0.74mmol)，然后向其中滴加蒸馏过的HCO2H∶TEA＝5∶2。将充满氮气的烧瓶装备隔板。然后，搅拌反应混合物12小时。在通过TLC检测反应完成同时，用20％Na2CO3水溶液终止反应。如此，仅使用Na2CO3水溶液至获得微碱性反应混合物的程度。用二氯甲烷萃取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并通过玻璃滤器过滤。此后，在减压下浓缩滤液以提供粗制品，其为深绿色液体，然后通过色谱法纯化，产生相应的胺。
将所述胺溶解在乙酸(60mL)中，向其中滴加48％HBr(22mL)。搅拌所述混合物2小时以提供深绿色沉淀。
将乙醚(250ml)加入所述沉淀以产生乳状液，搅拌1小时。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。然后，在减压下去除溶剂以提供铵盐，其为淡绿色固体。将所述铵盐溶解在通过以5∶1的比率混合二氯甲烷和甲醇制备的溶液中。将正己烷加入溶液以重结晶晶体(17.9g)。将晶体溶解在氯仿(90ml)中，在0℃下向其中加入2N NaOH(70ml)。用氯仿萃取水层3次。用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供胺。多次重复所述纯化方法以提供白色固体游离胺(14.3g，62％)。通过使用HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6mm×25cm柱：展开液-己烷∶2-丙醇∶二乙胺＝40∶10∶0.05；流速-0.5mL/min；保留时间-46.5min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝195℃
Rf：0.32(乙醇∶己烷＝3∶1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.2(d，2H)，6.8(d，2H)，6.6(s，2H)，6.0(s，1H)，5.18(s，1H)，4.7(s，1H)，3.2-3.0(m，3H)
HRMs：m/z理论值C19H23NO2(M+)：313.39.实验值：313.55
[α]28 D＝+25.0(c＝0.05，CHCl3)
(步骤4)(R)-6，7-二甲氧基-1-(对甲氧基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢 溴酸盐的合成
[反应路线6]
Figure C0282891400281
在1L圆底烧瓶中，将所述胺(14.3g，45.6mmol)溶解在乙酸(50ml)中。向上述溶液，滴加48％HBr(18mL)。在1分钟内，产生铵盐，然后向其中加入乙醚(100mL)。搅拌该溶液1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，并经过瓷漏斗过滤。在减压下去除溶剂产生所需化合物，铵盐(15g，70％)，其为白色固体。将所述铵盐溶解在通过以1∶5的比率混合甲醇和二氯甲烷制备的溶液中，向其中加入己烷。研磨固体以获得纯铵盐(15.1g，84％)
m.p＝195℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.4(d，2H)，7.04(d，2H)，6.88(s，1H)4.72(s，1H)，6.6(s，1H)，4.72(s，1H)3.85(d，6H)，3.61(s，3H)，3.5-3.0(m)
HRMs：m/z理论值C19H24BrNO3(M+)：393.09实验值：391.58
分析理论值C19H24BrNO3：C，57.88；H，6.14；N，3.55实验值：C，57.88；H，6.19；N，3.58
IR(KBr片，cm-1)：2945，2780，2650，2453，1618，1582，1516
[α]28 D＝-25.0(c＝0.05，MeOH)
(步骤5)：(R)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸 盐的合成
[反应路线7]
Figure C0282891400291
在50mL圆底烧瓶中将所述铵盐(15.1g，38.4mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中。烧瓶充满氮气，在-78℃下向其中缓慢滴加BBr3(77mL)。将反应温度逐渐升高至0℃，搅拌反应混合物3小时。在通过NMR检测反应完成同时，用H2O和乙醇终止反应。搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯洗涤产生的沉淀2次，过滤经过瓷漏斗。在减压下去除溶剂，获得(R)-6，7-二羟基-1-(4-羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐，其为白色固体(10.5g，78％)。通过使用HPLC(CHIREX 3020G-EO，Phenomenex Co.，美国，4.6mm×25cm柱：展开剂-己烷∶二氯甲烷∶三氟乙酸/乙醇(1/20)＝53∶35∶12；流速-0.9mL/min；保留时间-19.6min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝249℃
Rf：0.50(将3滴28％氢氧化铵水溶液加入混合的展开溶剂苯∶丙酮∶MeOH＝5∶4∶2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(br，1H)，9.06(br，1H)，8.84(br，1H)，7.1(d，2H)，6.7(d，2H)，6.5(d，2H)，2.79-3.17(m，6H)
HRMs：m/z理论值C16H18BrNO3(M+)：351.05实验值：350.61
分析理论值C16H18BrNO3：C，54.56；H，5.15；N，3.98实验值：C，54.55；H，5.12；N，4.02
IR(KBr片，cm-1)：3231，2798，1627，1520，1454
[α]28 D＝+25.0(c＝0.05，MeOH)
<实施例2>
(S)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的合成以与所述实施例1相同的步骤完成步骤1和步骤2。
(步骤3)(S)-6，7-二甲氧基-1-(对甲氧基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的 合成
[反应路线8]
Figure C0282891400301
将亚胺盐(33.5g，96mmol)溶解在氯仿(200mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加10％NaHCO3水溶液(100mL)，在0℃下搅拌1小时。用氯仿(3×80mL)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥合并的有机层，用玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液，获得6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-3，4-二氢异喹啉(29g，96％)，其为淡黄色固体。将获得的亚胺溶解在DMF(250mL)中，向其中加入(R，R)-Ru(II)催化剂(0.601g，0.93mmol)，然后滴加蒸馏过的HCO2H∶TEA＝5∶2(53ml)。将填充氮气的烧瓶装备隔板。然后，搅拌反应混合物12小时。在通过TLC检测反应完成同时，用20％Na2CO3水溶液终止反应。如此，仅使用20％Na2CO3水溶液至获得微碱性反应混合物的程度。用二氯甲烷萃取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并通过玻璃滤器过滤。此后，在减压下浓缩滤液以提供粗制品，其为深绿色液体。
将所述胺溶解在乙酸(60mL)中，向其中滴加48％HBr(22mL)。搅拌所述混合物2小时以提供深绿色沉淀。将乙醚(250ml)加入所述沉淀以产生溶液。搅拌该1小时，丢弃上清液，接着将搅拌的溶液过滤经过瓷漏斗。将乙醚(300ml)加入沉淀以提供乳状液，搅拌所述乳状液1小时，过滤产生固体产物。用乙酸乙酯洗涤所述固体产物。然后，在减压下去除溶剂以提供铵盐，其为淡绿色固体。将所述铵盐溶解在通过以5∶1的比率混合二氯甲烷和甲醇制备的溶液中。将正己烷加入溶液以重结晶晶体(20.1g)。将晶体溶解在氯仿(90ml)中，在0℃下向其中加入2N NaOH(70ml)。用氯仿萃取水层3次。用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供胺(16.6g)。多次重复所述纯化方法以提供白色固体游离胺(16.2g，62％)。通过使用HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6mm×25cm柱：展开液-己烷∶2-丙醇∶二乙胺＝40∶10∶0.05；流速-0.5mL/min；保留时间-25.4min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p.：195℃
Rf：0.32(乙醇∶己烷＝3∶1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.2(d，2H)，6.8(d，2H)，6.6(s，2H)，6.0(s，1H)，5.18(s，1H)，4.7(s，1H)，3.2-3.0(m，3H)
HRMs：m/z理论值C19H23NO2(M+)：313.39实验值：313.55
(步骤4)：(S)-6，7-二甲氧基-1-(对甲氧基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢 溴酸盐的合成
[反应路线9]
在1L圆底烧瓶中，将所述胺(16.1g，0.046mol)溶解在乙酸(46mL)中。向以上溶液中滴加48％HBr(15mL)。在1分钟内，产生铵盐，向其中加入乙醚(150mL)，搅拌1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，过滤经过瓷漏斗。在减压下去除溶剂，产生所需化合物，铵盐，其为白色固体。将所述铵盐溶解在通过以1∶5的比率混合甲醇和二氯甲烷制备的溶液中。将己烷加入得到的溶液中，研磨获得纯铵盐(17.1g，84％)
m.p＝195℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.4(d，2H)，7.04(d，2H)，6.88(s，1H)4.72(s，1H)，6.6(s，1H)，4.72(s，1H)3.85(d，6H)，3.61(s，3H)，3.5-3.0(m)
HRMs：m/z理论值C19H24BrNO3(M+)：393.09实验值：391.38
分析理论值C19H24BrNO3：C，57.88；H，6.14；N，3.55实验值：C，57.89；H，6.19；N，3.57
IR(KBr片，cm-1)：2880，2766，2555，1620，1580，1509
[α]28 D＝+25.6(c＝0.052，MeOH)
(步骤5)：(S)-6，7-二羟基-1-(对羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸 盐的合成
[反应路线10]
Figure C0282891400322
在500mL圆底烧瓶中，将铵盐(17.1g，43.6mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中。将烧瓶充满氮气，在-78℃下向其中缓慢滴加BBr3(87mL)。将反应温度逐渐升高至0℃，搅拌反应混合物3小时。在通过NMR检测反应完成同时，通过滴加H2O和乙醇终止反应。搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，将产生的沉淀过滤经过瓷漏斗。在减压下去除溶剂，获得(S)-6，7-二羟基-1-(4-羟基苯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐，其为白色固体(11.6g，76％)。通过使用HPLC(CHIREX 3020G-EO，PhenomenexCo.，美国，4.6mm×25cm柱：展开剂-己烷∶二氯甲烷∶三氟乙酸/乙醇(1/20)＝53∶35∶12；流速-0.9mL/min；保留时间-26.6min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝249℃
Rf：0.50(将3滴28％氢氧化铵水溶液加入混合的展开溶剂苯∶丙酮∶MeOH＝5∶4∶2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(br，1H)，9.06(br，1H)，8.84(br，1H)，7.1(d，2H)，6.7(d，2H)，6.5(d，2H)，2.79-3.17(m，6H)
HRMs：m/z理论值C16H18BrNO3(M+)：351.05实验值：350.58
分析理论值C16H18BrNO3：C，54.56；H，5.15N，3.98实验值：C，44.97H，3.22；N，3.94
IR(KBr片，cm-1)：3231，2798，1627，1520，1454
[α]28 D＝-25.9(c＝0.054，MeOH)
<实施例3>
(R)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的合成
(步骤1)：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(α-萘基)乙酰胺的合成
[反应路线11]
向500mL圆底烧瓶中的1-萘乙酸(30.4g，0.163mol)滴加3，4-二甲氧基苯乙胺(27.5mL，0.163mol)。用氮气充满装备有隔板的烧瓶。使用恒温器，将反应溶液调整至198-200℃的温度，加热4小时。通过薄层色谱检测反应完成，冷却反应混合物至室温。其后，将产生的沉淀溶解在氯仿(100mL)中。连续用1N HCl，1N NaHCO3和饱和盐水洗涤氯仿溶液，用无水硫酸镁干燥，用玻璃滤器过滤。将滤液在减压下浓缩以提供淡黄色固体。将该固体溶解在最少量的氯仿中。向溶液中加入乙醚(400mL)并搅拌，产生白色固体。将该固体滤过瓷漏斗，接着在减压下去除溶剂，获得所需化合物，N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(对萘基)乙酰胺(52.3g，92％)，其为白色固体。
m.p＝130℃
Rf：0.2(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9-7.3(m，7H)，6.52(s，1H)，6.45(d，1H)，6.2(dd，1H)，5.25(s，2H)，4.0(s.2H)，3.85(s，2H)3.75(s，3H)，3.38(q，H)，2.54(t，2H)
HRMs：m/z理论值C22H23NO2(M+)：349.17实验值：349.13
分析理论值C22H23NO2：C，75.62；H，6.63；N，4.01实验值：C，75.64；H，6.61；N，4.03
IR(KBr片，cm-1)：3068，2996，2940，1657，1550，1530，
(步骤2)：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐的合成
[反应路线12]
Figure C0282891400341
在圆底烧瓶中，将N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(α-萘基)乙酰胺(50g，0.143mol)溶解在氯仿(400mL)中，向其中滴加POCl3(53.4mL，0.572mol)。用氮气充满装备有回流冷凝器的烧瓶。使用恒温器，将反应溶液调整至87℃的温度，回流33小时。通过薄层色谱检测反应完成。在减压下去除氯仿溶剂。将产生的淡绿色固体溶解在最少量的氯仿中，向其中加入蒸馏过的乙酸乙酯(400mL)，搅拌，沉淀固体。将该固体过滤经过瓷漏斗，接着在减压下去除溶剂，以提供所需化合物，亚胺鎓(iminium)盐(49.4g，98％)，其为淡绿色固体。
m.p＝150℃
Rf：0.2(己烷∶乙酸乙酯＝0.5∶1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.2(d，1H)，8.01(d，1H)，7.87(d，1H)，7.6(m，2H)，7.45(d，2H)，7.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.85(s，6H)，3.1(t，2H)
HRMs：m/z理论值C22H22Cl NO2(M+)：367.13实验值：368.49
分析理论值C22H22Cl NO2：C，71.83；H，6.03；N，3.81实验值：C，66.71；H，6.39；N，2.98
IR(KBr片，cm-1)：3241，2896，1643，1561，1536，1475
(步骤3)(R)-6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
[反应路线13]
Figure C0282891400351
将亚胺鎓盐(15.0g，40.8mol)溶解在氯仿(70mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加10％NaHCO3水溶液(130mL)，在0℃下搅拌1小时。用氯仿(3×60mL)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥合并的有机层并用玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液，提供6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉(13.2g，98％)，其为淡黄色固体。将获得的亚胺溶解在DMF(80mL)中，向其中加入(S，S)-Ru(II)催化剂(0.233g)，然后向其中滴加蒸馏过的HCO2H∶TEA＝5∶2(25ml)。将充满氮气的烧瓶装备隔板。然后，搅拌反应混合物12小时。在通过TLC检测反应完成同时，用20％Na2CO3水溶液终止反应。如此，仅使用20％Na2CO3水溶液至获得微碱性反应混合物的程度。用二氯甲烷萃取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并通过玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液以提供粗制品，其为深绿色液体。
将所述胺溶解在乙酸(40mL)中，向其中滴加48％HBr(12mL)。搅拌所述混合物2小时以提供深绿色沉淀。将乙醚(100ml)加入所述沉淀获得乳状液，搅拌乳状液1小时，丢弃上清液。向所述乳状液加入乙醚(100ml)，搅拌所述乳状液1小时。过滤固体产物并用乙酸乙酯洗涤。在减压下去除溶剂以提供铵盐，其为淡绿色固体。将所述铵盐溶解在通过以5∶1比率混合二氯甲烷和甲醇制备的溶液中。将正己烷加入得到的溶液以重结晶晶体(8.9g)。将晶体溶解在氯仿(90ml)中，在0℃下向其中加入2N NaOH(70ml)。用氯仿萃取水层3次。用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供胺(7.2g)。多次重复所述纯化方法以提供白色固体游离胺(6.8g，50％)。通过使用HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6mm×25cm柱：展开液-己烷∶2-丙醇∶二乙胺＝40∶10∶0.05；流速-0.5mL/min；保留时间-30.7min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝199℃
Rf：0.4(乙醇∶己烷＝3∶1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.85(d，1H)，7.78(d，1H)，7.45(dd，2H)，7.34(t，1H)，7.16(d，1H)，6.56(s，1H)，5.3(s，1H)，4.89(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.78(s.3H)，3.69(m，1H)，3.57(m，1H)，3.44(t，1H)，3.27(m，1H)，3.13(tt，1H)
HRMs：m/z理论值C22H23NO2(M+)：333.17实验值：333.62
分析理论值C22H23NO2：C，79.25；H，6.95；N，4.20实验值：C，72.00；H，6.74；N，3.88
IR(KBr片，cm-1)：3434，2940，2793，2553，2467，1617，1530，1479
[α]29 D＝-50.6(c＝0.063，CDCl3)
(步骤4)：(R)-6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸 盐的合成
[反应路线14]
Figure C0282891400371
在1L圆底烧瓶中，将胺(4.5g，13.5mmol)溶解在乙酸(20ml)中，向其中滴加48％HBr(4.5mL)。在10分钟内，产生铵盐，然后向其中加入乙醚(100mL)，搅拌1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，并经过瓷漏斗过滤。在减压下去除溶剂产生所需化合物，铵盐，其为白色固体。将所述铵盐溶解在通过以1∶5的比率混合甲醇和二氯甲烷制备的溶液中。向得到的溶液中加入己烷。其后，研磨获得的固体以提供纯铵盐(4.77g，85％)。
m.p＝238℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，8.05(d，1H)，8.01(d，1H)，7.64(m，2H)，7.61(t，1H)，7.45(d，1H)，6.88(s，1H)，6.03(s，1H)，4.87(s，1H)，3.84(s，6H)，3.8-3.0(m)
HRMs：m/z理论值C22H24BrNO2(M+)：413.10实验值：412.42
分析理论值C22H24BrNO2：C，63.77；H，5.84；N，3.38实验值：C，62.03；H，6.17；N，3.45
IR(KBr片，cm-1)：3438，2944，2786，2536，1614，1522，1471
[α]29 D＝-69.0(c＝0.050，DMSO)
(步骤5)：(R)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的 合成
[反应路线15]
Figure C0282891400381
在500mL圆底烧瓶中，将铵盐(4.77g，11.5mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中。烧瓶充满氮气，在-78℃下向其中缓慢滴加BBr3(21.5mL)。将反应温度逐渐升高至0℃，搅拌反应混合物3小时。在通过NMR检测反应完成同时，用H2O和乙醇终止反应。搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯洗涤产生的沉淀2次，过滤经过瓷漏斗。在减压下去除溶剂，获得(R)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐，其为白色固体。通过使用HPLC(CHIREX 3020G-EO，Phenomenex Co.，美国，4.6mm×25cm柱：展开剂-己烷∶二氯甲烷∶三氟乙酸/乙醇(1/20)＝53∶35∶12；流速-0.9mL/min；保留时间-9.9min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝255℃
Rf：0.50(将3滴28％氢氧化铵水溶液加入混合的展开溶剂苯∶丙酮∶MeOH＝5∶4∶2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.0-7.3(m，7H)，6.6(s，1H)，6.4(s，1H)，4.7(s，1H)，3.21(d，2H)，2.95(t，2H)，2.85(t，2H)
HRMs：m/z理论值C20H20BrNO2(M+)：3 85.07实验值：485.46
分析理论值C20H20BrNO2：C，62.19；H，5.22；N，3.63实验值：C，62.21；H，5.26；N，3.66
IR(KBr片，cm-1)：3419，2935，2788，2559，1632，1535，1415
[α]29 D＝-68.7(c＝0.048，MeOH)
<实施例4>
(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的合成以与所述实施例3相同的步骤完成步骤1和步骤2。
(步骤3)：(S)-6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
[反应路线16]
Figure C0282891400391
将亚胺鎓盐(15.0g，40.8mmol)溶解在氯仿(70mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加10％NaHCO3水溶液(130mL)，在0℃下搅拌1小时。用氯仿(3×60mL)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥合并的有机层，用玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液，获得6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉(13.5g，99％)，其为淡黄色固体。将获得的亚胺溶解在DMF(80mL)中，向其中加入(R，R)-Ru(II)催化剂(0.234g)，然后滴加蒸馏过的HCO2H∶TEA＝5∶2(53ml)。将填充氮气的烧瓶装备隔板。然后，搅拌反应混合物12小时。在通过TLC检测反应完成同时，用20％Na2CO3水溶液终止反应。如此，仅使用20％Na2CO3水溶液至获得微碱性反应混合物的程度。用二氯甲烷萃取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并通过玻璃滤器过滤。此后，在减压下浓缩滤液以提供粗制品，其为深绿色液体。
将所述胺溶解在乙酸(45mL)中，向其中滴加48％HBr(14mL)。搅拌所述混合物2小时以提供深绿色沉淀。将乙醚(100ml)加入所述沉淀以产生乳状液。搅拌该乳状液1小时，丢弃上清液。将乙醚(200ml)加入所述乳状液。搅拌所述乳状液1小时。过滤固体产物，用乙酸乙酯洗涤。在减压下去除溶剂以提供铵盐，其为淡绿色固体。将所述铵盐溶解在通过以5∶1的比率混合二氯甲烷和甲醇制备的溶液中。将正己烷加入得到的溶液以重结晶晶体(8.4g)。将晶体溶解在氯仿(90ml)中，在0℃下向其中加入2N NaOH(70ml)。用氯仿萃取水层3次。用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供胺(7.0g)。多次重复所述纯化方法以提供白色固体游离胺(6.21g，46％)。通过使用HPLC(Daicel Chiralcel OD4.6mm×25cm柱：展开液-己烷∶2-丙醇∶二乙胺＝40∶10∶0.05；流速-0.5mL/min；保留时间-25.2min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p.：199℃
Rf：0.4(乙醇∶己烷＝3∶1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.85(d，1H)，7.78(d，1H)，7.45(dd，2H)，7.34(t，1H)，7.16(d，1H)，6.56(s，1H)，5.3(s，1H)，4.89(dd，1H)，4.32(dd，1H))，3.78(s，3H)，3.69(m，3H)，3.57(m，3H)，3.44(t，1H)，3.27(t，1H)，3.13(tt，1H)
(步骤4)：(S)-6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐 的合成
[反应路线17]
Figure C0282891400401
在300ml的圆底烧瓶中，将胺(6.21g，18.6mmol)溶解在乙酸(20mL)中，向其滴加48％HBr(6.8mL)。在10分钟内，产生铵盐，然后向其中加入乙醚(100mL)。搅拌该溶液1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，并经过瓷漏斗过滤。在减压下去除溶剂产生所需化合物，铵盐，其为白色固体。将所述铵盐溶解在通过以1∶5的比率混合甲醇和二氯甲烷制备的溶液中。向得到的溶液中加入己烷。此后，研磨获得的溶液以提供纯铵盐(6.46g，84％)。
m.p＝238℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，8.05(d，1H)，8.01(d，1H)，7.64(m，2H)，7.61(t，1H)，7.45(d，1H)，6.88(s，1H)，6.03(s，1H)，4.87(s，1H)，3.84(s，6H)，3.8-3.0(m)
HRMs：m/z理论值C22H24BrNO2(M+)：413.10实验值：412.42
分析理论值C22H24BrNO2：C，63.77；H，5.84；N，3.38实验值：C，62.03；H，6.17；N，3.45
IR(KBr片，cm-1)：3438，2944，2786，2536，1614，1522，1471
[α]29 D＝+69.0(c＝0.050，DMSO)
(步骤5)(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的合 成
[反应路线18]
Figure C0282891400411
在500mL圆底烧瓶中，将铵盐(6.46g，0.0156mmol)溶解在二氯甲烷(110mL)中。将烧瓶充满氮气，在-78℃下向其中缓慢滴加BBr3(30mL)。将反应温度逐渐升高至0℃，搅拌反应混合物3小时。在通过NMR检测反应完成同时，通过滴加H2O和乙醇终止反应。搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，将产生的沉淀过滤经过瓷漏斗。在减压下去除溶剂，获得(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐，其为白色固体(4.71g，78％)。通过使用HPLC(CHIREX 3020G-EO，Phenomenex Co.，美国，4.6mm×25cm柱：展开剂-己烷∶二氯甲烷∶三氟乙酸/乙醇(1/20)＝53∶35∶12；流速-0.9mL/min；保留时间-11.9min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝255℃
Rf：0.50(将3滴28％氢氧化铵水溶液加入混合的展开溶剂苯∶丙酮∶MeOH＝5∶4∶2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.0-7.3(m，7H)，6.6(s，1H)，6.4(s，1H)，4.7(s，1H)，3.21(d，2H)，2.95(t，2H)，2.85(t，2H)
HRMs：m/z理论值C20H20BrNO2(M+)：3 85.07实验值：485.46
分析理论值C20H20BrNO2：C，62.19；H，5.22；N，3.63实验值：C，62.21；H，5.26；N，3.66
IR(KBr片，cm-1)：3419，2935，2788，2559，1632，1535，1415
[α]28 D＝+66.76(c＝0.05，MeOH)
(步骤6)：(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
[反应路线19]
Figure C0282891400421
将铵盐(100mg，0.26mmol)溶解在氯仿(3mL)和甲醇(3ml)中，在0℃下向其缓慢滴加10％NaHCO3水溶液(5mL)，在0℃下搅拌30分钟。用氯仿(3×10mL)萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥并过滤通过玻璃滤器。在减压下浓缩滤液，获得(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(40mg，51％)，其为淡粉红色固体。
Rf：0.46(乙醇∶己烷＝3∶1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.2-7.3(m，7H)，6.63(s，1H)，6.4(s，1H)，4.6(br，1H)，3.94(m，1H)，3.58(d，1H)，3.05(m，2H)，2.41-2.71(m，2H)
[α]28 D＝+20.4(c＝0.05，MeOH)
<实施例5>
(R)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的合成
(步骤1)：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(β-萘基)乙酰胺的合成
[反应路线20]
Figure C0282891400431
向250mL圆底烧瓶中加入2-萘乙酸(22.5g，0.121mol)，然后向其滴加3，4-二甲氧基苯乙胺(20.4mL，0.121mol)。用氮气充满装备有隔板的烧瓶。使用恒温器，将反应溶液调整至198-200℃的温度，加热4小时。通过薄层色谱检测反应完成，冷却反应混合物至室温。其后，将产生的沉淀溶解在氯仿(250mL)中。连续用1N HCl，1N NaHCO3和饱和盐水洗涤氯仿溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤通过玻璃滤器。将滤液在减压下浓缩以提供淡黄色固体。将该固体溶解在最少量的氯仿中。向溶液中加入乙醚(500mL)并搅拌，产生白色固体。将该固体滤过瓷漏斗，接着在减压下去除溶剂，获得所需化合物，N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(β-萘基)乙酰胺(38.1g，92％)，其为白色固体。
m.p＝135℃
Rf：0.2(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9-7.3(m，7H)，6.7(br，1H)，6.55(s，3H)，3.85(s，3H)，3.8(s，3H)3.7(s，2H)，3.75(q，2H)，2.62(t，2H)
HRMs：m/z理论值C22H23NO2(M+)：349.17实验值：349.19
分析理论值C22H23NO2：C，75.62；H，6.63；N，4.01实验值：C，75.63；H，6.64；N，4.07
IR(KBr片，cm-1)：3332，2941，1638，1589，1541，1452
(步骤2)6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐的合成
[反应路线21]
Figure C0282891400441
在圆底烧瓶中，将N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(β-萘基)乙酰胺(38g，0.109mol)溶解在氯仿(300mL)中，向其中滴加POCl3(40.5mL，0.435mol)。用氮气充满装备有回流冷凝器的烧瓶。使用恒温器，将反应溶液调整至87℃的温度，回流33小时。通过薄层色谱检测反应完成。在减压下去除氯仿溶剂。将产生的淡绿色固体溶解在最少量的氯仿中，向其中加入蒸馏过的乙酸乙酯(400mL)，搅拌，沉淀固体。将该固体过滤经过瓷漏斗，接着在减压下去除溶剂，以提供所需化合物，亚胺鎓(iminium)盐(39g，99％)，其为淡绿色固体。
Rf：0.2(己烷∶乙酸乙酯＝0.5∶1)
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.2-7.6(m，6H)，7.05(s，1H)，6.82(s，1H)，6.61(s，1H)，4.8(s，2H)，3.85(s，6H)，3.01(t，2H)，2.65(t，2H)
(步骤3)：(R)-6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
[反应路线22]
Figure C0282891400442
将亚胺鎓盐(15.0g，40.8mol)溶解在氯仿(70mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加10％NaHCO3水溶液(130mL)，在0℃下搅拌1小时。用氯仿(3×60mL)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥合并的有机层并用玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液，提供6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉(13.1g，98％)，其为淡黄色液体。将获得的亚胺溶解在DMF(80mL)中，向其中加入(S，S)-Ru(II)催化剂(0.230g)，然后向其中滴加蒸馏过的HCO2H∶TEA＝5∶2(25ml)。将充满氮气的烧瓶装备隔板。然后，搅拌反应混合物12小时。在通过TLC检测反应完成同时，用20％Na2CO3水溶液终止反应。如此，仅使用20％Na2CO3水溶液至获得微碱性反应混合物的程度。用二氯甲烷萃取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并通过玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液以提供粗制品，其为深绿色液体。
将所述胺溶解在乙酸(30mL)中，向其中滴加48％HBr(11mL)。搅拌所述混合物2小时以提供深绿色沉淀。将乙醚(100ml)加入所述沉淀获得乳状液。搅拌乳状液1小时，丢弃上清液。向所述乳状液加入乙醚(200ml)。搅拌所述乳状液1小时。过滤固体产物并用乙酸乙酯洗涤。在减压下去除溶剂以提供铵盐，其为淡绿色固体。将所述铵盐溶解在通过以5∶1比率混合二氯甲烷和甲醇制备的溶液中。将正己烷加入得到的溶液以重结晶晶体(6.1g)。将晶体溶解在氯仿(90ml)中，在0℃下向其中加入2N NaOH(70ml)。用氯仿萃取水层3次。用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供胺(4.92g)。多次重复所述纯化方法以提供白色固体游离胺(4.80g，36％)。通过使用HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6mm×25cm柱：展开液-己烷∶2-丙醇∶二乙胺＝40∶10∶0.05；流速-0.5mL/min；保留时间-41.6min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝208℃
Rf：0.4(乙醇∶己烷＝3∶1)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.8-7.68(m，3H)，7.63(s，1H)，7.43(m，2H)，7.36(dd，1H)，6.55(s，1H)，5.82(s，1H)，4.82(dd，1H)，3.87(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.27(s，3H)，3.39(t，2H)，3.17(m，1H)，3.11(s，1H)，2.96(tt，1H)3.01(m，2H)
分析理论值C22H23BrNO2：C，79.25；H，6.95；N，4.20实验值：C，71.75；H，6.82；N，3.92
[α]29 D＝-33.1(c＝0.049，CDCl3)
(步骤4)：(R)-6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐 的合成
[反应路线23]
Figure C0282891400461
在300ml圆底烧瓶中，加入胺(4.80g，14.4mmol)并溶解在乙酸(17ml)中，向其中滴加48％HBr(5.7mL)。在10分钟内，产生铵盐，然后向其中加入乙醚(100mL)，搅拌1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，并经过瓷漏斗过滤。在减压下去除溶剂产生所需化合物，铵盐，其为白色固体。将所述铵盐溶解在通过以1∶5的比率混合甲醇和二氯甲烷制备的溶液中。向得到的溶液中加入己烷。其后，研磨获得的溶液以提供纯铵盐(5.1g，85％)。
m.p＝235℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0-7.75(m，4H)，7.4-7.6(m，3H)，6.8(s，1H)，6.6(s，1H)，4.8(s，1H)，3.85(s，6H)3.0-3.6(m)
分析理论值C22H24BrNO2：C，63.77；H，5.84；N，3.38实验值：C，63.71；H，5.91；N，3.41
HRMs：m/z理论值C22H24BrNO2(M+)：413.10实验值：411.90
IR(KBr片，cm-1)：3421，2733，2602，2465，1611，1525，1439
(步骤5)：(R)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的 合成
[反应路线24]
Figure C0282891400471
在500mL圆底烧瓶中，将铵盐(5.1g，12.3mmol)溶解在二氯甲烷(70mL)中。烧瓶充满氮气，在-78℃下向其中缓慢滴加BBr3(23.7mL)。将反应温度逐渐升高至0℃，搅拌反应混合物3小时。在通过NMR检测反应完成同时，用H2O和乙醇终止反应。然后，搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，接着将产生的沉淀过滤经过瓷漏斗。在减压下去除溶剂，获得(R)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐，其为白色固体。通过使用HPLC(CHIREX 3020G-EO，Phenomenex Co.，美国，4.6mm×25cm柱：展开剂-己烷∶二氯甲烷∶三氟乙酸/乙醇(1/20)＝53∶35∶12；流速-0.9mL/min；保留时间-9.9min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝244℃
Rf：0.50(将3滴28％氢氧化铵水溶液加入混合的展开溶剂苯∶丙酮∶MeOH＝5∶4∶2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(br，1H)，9.06(br，1H)，8.84(br，1H)，7.1(d，2H)，6.7(d，2H)，6.5(d，2H)，2.79-3.17(m，6H)
HRMs：m/z理论值C20H20BrNO2(M+)：385.07实验值：385.08
分析理论值C20H20BrNO2：C，62.19；H，5.22；N，3.63实验值：C，62.19；H，5.22；N，3.67
IR(KBr片，cm-1)：3162，2966，2800，1628，1541，1441
[α]29 D＝+10.4(c＝0.051，MeOH)
<实施例6>
(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的合成与所述实施例5相同的步骤完成步骤1和步骤2
(步骤3)：(S)-6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
[反应路线25]
Figure C0282891400481
将亚胺鎓盐(30.0g，0.082mol)溶解在氯仿(150mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加10％NaHCO3水溶液(130mL)，在0℃下搅拌1小时。用氯仿(3×60mL)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥合并的有机层并用玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液，提供6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉(25g，98％)，其为淡黄色固体。将获得的亚胺溶解在DMF(250mL)中，向其中加入(R，R)-Ru(II)催化剂(0.470g)，然后向其中滴加蒸馏过的HCO2H∶TEA＝5∶2(50ml)。将充满氮气的烧瓶装备隔板。然后，搅拌反应混合物12小时。在通过TLC检测反应完成同时，用20％Na2CO3水溶液终止反应。如此，仅使用20％Na2CO3水溶液至获得微碱性反应混合物的程度。用二氯甲烷萃取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并通过玻璃滤器过滤。在减压下浓缩滤液以提供粗制品，其为深绿色液体。
将所述胺溶解在乙酸(50mL)中，向其中滴加48％HBr(16mL)。搅拌所述混合物2小时以提供深绿色沉淀。将乙醚(200ml)加入所述沉淀以获得乳状液，搅拌乳状液1小时，丢弃上清液。向所述乳状液加入乙醚(200ml)，搅拌所述乳状液1小时。过滤固体产物并用乙酸乙酯洗涤。在减压下去除溶剂以提供铵盐，其为淡绿色固体。将所述铵盐溶解在通过以5∶1比率混合二氯甲烷和甲醇制备的溶液中。将正己烷加入得到的溶液以重结晶晶体(16.5g)。将晶体溶解在氯仿(180ml)中，在0℃下向其中加入2NNaOH(140ml)。用氯仿萃取水层3次。用饱和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供胺(13.2g)。多次重复所述纯化方法以提供白色固体游离胺(12.6g，50％)。通过使用HPLC(Daicel Chiralcel OD4.6mm×25cm柱：展开液-己烷∶2-丙醇∶二乙胺＝40∶10∶0.05；流速-0.5mL/min；保留时间-34.1min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝208℃
Rf：0.4(乙醇∶己烷＝3∶1)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.8-7.68(m，3H)，7.63(s，1H)，7.43(m，2H)，7.36(dd，1H)，6.55(s，1H)，5.82(s，1H)，4.82(dd，1H)，3.87(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.27(s，3H)，3.39(t，2H)，3.17(m，1H)，3.11(s，1H)，2.96(tt，1H)3.01(m，2H)
分析理论值C22H23BrNO2：C，79.25；H，6.95；N，4.20实验值：C，71.75；H，6.82；N，3.92
(步骤4)：(S)-6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐 的合成
[反应路线26]
Figure C0282891400491
在1L圆底烧瓶中，加入胺(12.6g，37.8mmol)并溶解在乙酸(38mL)中，向其中滴加48％HBr(12.5mL)。在10分钟内，产生铵盐，然后向其中加入乙醚(300mL)，搅拌1小时，用乙酸乙酯洗涤2次，并经过瓷漏斗过滤。在减压下去除溶剂产生所需化合物，铵盐，其为白色固体。将所述铵盐溶解在通过以1∶5的比率混合甲醇和二氯甲烷制备的溶液中。向得到的溶液中加入己烷。其后，研磨获得的溶液以提供纯铵盐(13.3g，85％)。
m.p＝235℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0-7.75(m，4H)，7.4-7.6(m，3H)，6.8(s，1H)，6.6(s，1H)，4.8(s，1H)，3.85(s，6H)，3.0-3.6(m)
分析理论值C22H24BrNO2：C，63.77；H，5.84；N，3.38实验值：C，63.71；H，5.91；N，3.41
HRMs：m/z理论值C22H24BrNO2(M+)：413.10实验值：411.90
IR(KBr片，cm-1)：3421，2733，2602，2465，1611，1525，1439
(步骤5)：(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐的 合成
[反应路线27]
Figure C0282891400501
在500mL圆底烧瓶中，将铵盐(6.5g，15.7mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。烧瓶充满氮气，在-78℃下向其中缓慢滴加BBr3(31.1mL)。将反应温度逐渐升高至0℃，搅拌反应混合物3小时。在通过NMR检测反应完成同时，用H2O和乙醇终止反应。然后，搅拌反应混合物1小时，用乙酸乙酯洗涤产生的沉淀2次，过滤经过瓷漏斗。在减压下去除溶剂，获得(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(5.40g，89％)，其为白色固体。通过使用HPLC(CHIREX 3020G-EO，Phenomenex Co.，美国，4.6mm×25cm柱：展开剂-己烷∶二氯甲烷∶三氟乙酸/乙醇(1/20)＝53∶35∶12；流速-0.9mL/min；保留时间-11.4min)测量产物的纯度(98％或更高)和ee值(99％或更高)。
m.p＝244℃
Rf：0.50(将3滴28％氢氧化铵水溶液加入混合的展开溶剂苯∶丙酮∶MeOH＝5∶4∶2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(br，1H)，9.06(br，1H)，8.84(br，1H)，7.1(d，2H)，6.7(d，2H)，6.5(d，2H)，2.79-3.17(m，6H)
HRMs：m/z理论值C20H20BrNO2(M+)：385.07实验值：385.08
分析理论值C20H20BrNO2：C，62.19；H，5.22；N，3.63实验值：C，62.19；H，5.22；N，3.67
IR(KBr片，cm-1)：3162，2966，1628，1541，1441
[α]29 D＝-1 0.7(c＝0.053，MeOH)
<实验实施例>
如下所示完成证实本发明化合物的药理作用的实验。此外，本发明的所有化合物作为氢溴酸盐使用。
<实验实施例1>
从大鼠中切除的心耳肌的收缩力和心率的测定
在用戊巴比妥钠(50mg/kg，i.m.)麻醉Sprague-Dawley大鼠(雄性或雌性)以后立即打开胸腔摘除心脏。将心脏浸没在Krebs溶液中，然后分离左心耳肌和右心耳肌。将左心耳肌放置在器官槽(bath)中记录收缩力，施加电场刺激(高于阈电压10％的电压，1Hz的频率，5ms的持续时间)。在右心耳肌的情形中，其同时收缩，记录连续搏动的数量。在本实验中，为了测量两个心耳肌的收缩力，将器官槽升温至37℃，作为生理溶液，使用Krebs溶液(119.8mM NaCl，4.6mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mMMgCl2，25mM NaHCO3，1.2mM KH2PO4，10mM葡萄糖，1mM EDTA，pH7.4)。用95％O2和5％CO2的气体混合物连续饱和Krebs溶液(pH7.4)。心耳肌在1g的张力下，以20分钟的间隔用新鲜溶液更换Krebs溶液，同时在60分钟的记录时间期间保持平衡。
结论：
如下表1a和1b所示，由式4表示的R-对映异构体提高心耳肌的收缩力和心率，然而，R-对映异构体的作用小于由式3表示的S-对映异构体的1/10。由式6或8表示的R-对映异构体对心耳肌的收缩力和心率无影响，然而，由式5或7表示的S-对映异构体强烈增加心耳肌的收缩力和由此刺激它们的搏动。此外，外消旋混合物提高心耳肌的收缩力和心率，比S-对映异构体弱，或比R-对映异构体强。
[表1a]
暴露于对映异构体的心耳肌的收缩力的比较(载体对照：100％)
    浓度(M)     式3     式4  式3和式4的外消旋混合物
    1×10-7     140     100  115
    3×10-7     180     100  130
    1×10-6     250     130  180
    3×10-6     290     160  240
    1×10-5     300     200  260
    3×10-5     300     250  280
    1×10-4     300     300  300
    浓度(M)     式5     式6  式5和式6的外消旋混合物
    1×10-7     200     100  140
    3×10-7     280     87  200
    1×10-6     450     75  310
    3×10-6     550     50  360
    1×10-5     630     50  400
    3×10-5     660     50  430
    1×10-4     700     50  490
    浓度(M)     式7     式8  式7和式8的外消旋混合物
    1×10-7     120     100  110
    3×10-7     170     100  140
    1×10-6     250     100  180
    3×10-6     315     100  220
    1×10-5     350     100  250
    3×10-5     380     105  270
    1×10-4     380     105  310
[表1b]
暴露于对映异构体的心耳肌的心率比较(载体对照：100％)
    浓度(M)     式3     式4 式3和式4的外消旋混合物
    1×10-7     130     100  110
    3×10-7     140     100  110
    1×10-6     145     110  115
    3×10-6     150     115  125
    1×10-5     180     120  140
    3×10-5     200     130  160
    1×10-4     250     140  200
    浓度(M)     式5     式6  式5和式6的外消旋混合物
    1×10-7     150     100  115
    3×10-7     162.5     93.75  115
    1×10-6     175     93.75  120
    3×10-6     178     94  120
    1×10-5     180     85  130
    3×10-5     187     75  130
    1×10-4     190     71  135
    浓度(M)     式7     式8  式7和式8的外消旋混合物
    1×10-7     150     100  110
    3×10-7     160     100  120
    1×10-6     165     100  125
    3×10-6     170     100  135
    1×10-5     175     105  140
    3×10-5     180     105  140
    1×10-4     180     105  140
<实验实施例2>对映异构体对大鼠胸主动脉的作用
将实验组分成两组，含有和不含有血管内皮细胞的组。通过在1g的张力下用0.1μM去氧肾上腺素诱导胸主动脉血管收缩。在达到平衡后，以累积的方式将对应异构体加入器官槽。使用生理图(physiograph)(Grass P7)记录胸主动脉的松驰，考虑它们加入的量计算它们对化合物的反应。
结论：
如下表2所示，发现所有由式3，4，5，6，7和8表示的化合物以浓度依赖型的方式诱导收缩的血管的松弛。另外，所有的S-对映异构体(由式3，5和7表示的化合物)显示比R-对映异构体(由式4，6和8表示的化合物)更强的血管舒张作用。然而，外消旋混合物显示血管舒张作用，比S-对映异构体弱，或比R-对映异构体强。
[表2]
以对数刻度提供显示50％松弛反应的化合物的浓度(IC50)
化合物 IC50(E+)  IC50(E-)
式3 9.17×10-7M  4.3×10-6M
式4 4.64×10-6M  7.7×10-6M
式3和式4的外消旋混合物 9.81×10-6M  5.61×10-6M
式5 7.14×10-7M  5.50×10-6M
式6 1.28×10-6M  8.81×10-6M
式5和式6的外消旋混合物 1.05×10-7M  6.41×10-6M
式7 7.57×10-7M  3.14×10-6M
式8 1.95×10-6M  7.54×10-6M
式7和式8的外消旋混合物 8.75×10-6M  5.15×10-5M
<实验实施例3>
对映异构体对LPS刺激的巨噬细胞中氧化氮生产的影响
将RAW 264.7巨噬细胞以1-2×105个细胞的密度涂布在100mm培养皿上。此后，在CO2培养箱中将所述巨噬细胞温育在含有10％胎牛血清(热失活)，100U/ml青霉素，和100mg/ml链霉素的DMEM培养基中。将所述巨噬细胞在其中温育汇合。将所述温育的巨噬细胞转移至无血清DMEM培养基，并在其中进一步温育约24小时。此后，用LPS(1μg/ml)刺激巨噬细胞约8小时。(在该进程中，将实验组分成两组，施用化合物的组，和未施用化合物的组)。然后，通过使用Griess试剂对生产的亚硝酸盐进行比色反应和然后在使用NaNO2作为标准的同时，在550nm测量吸光度完成亚硝酸盐的定量。结果在下表3中给出。
结论：
如表3所示，在仅用LPS处理的组中生产的NO为37.2μM。然而，当用各种浓度(10，50，和100μM)的由式3表示的化合物，S-对映异构体处理所述巨噬细胞时，NO的生产分别降低至30.5，22.3，和18.2μM，与加入的化合物浓度成反比。此外，由式4表示的化合物，R-对映异构体对NO生产的抑制弱于S-对映异构体。此外，由式4表示的化合物的外消旋混合物对NO生产的抑制弱于S-对映异构体，或强于R-对映异构体。另一种S-对映异构体，由式5和7表示的化合物强烈抑制NO的生产，与加入的化合物的浓度成反比。然而，另一种R-对映异构体，由式6和8表示的化合物没有或轻微抑制NO的生产。各自化合物的外消旋混合物对NO生产的抑制，弱于S-对映异构体或强于R-对映异构体。
[表3]
对映异构体对巨噬细胞中由LPS导致的NO生产的影响
    浓度   式3     式4 式3/式4(外消旋混合物)   式5     式6
    对照   2.9     2.7     2.9   2.73     4.12
    LPS   37.2     28.4     38.4   39     39
    10   30.5     20.1     21.3   21.3     36
    50   22.3     10.3     14.3   14.8     34
    100   18.2     8.2     15.2   14.2     38
    浓度   式5/式6(外消旋混合物)     式7     式8   式7/式8(外消旋混合物)
    对照   3.12     3.15     2.53   3.08
    LPS   31     43.53     47.25   45
    10   31     31.2     46   45
    50   28     15.2     42   40
    100   26     9.4     40   39
<实验实施例4>
通过蛋白质印迹分析对映异构体对巨噬细胞中LPS刺激的iNOS表达的影响
为了研究NO生产受对映异构体抑制是否来源于上述实验实施例3所示的iNOS基因表达的抑制，进行蛋白质印迹分析。结果在图1中显示。
将巨噬细胞(RAW 264.7细胞)以1-2×105个细胞的密度涂布在100mm培养皿上，并在CO2培养箱中温育在含有10％胎牛血清(热失活)，100U/ml青霉素，和100mg/ml链霉素的DMEM培养基中。当生长至完全汇合，将巨噬细胞温育在无血清DMEM培养基中，并进一步温育约24小时。此后，在LPS(1μg/ml)和由式3至8表示的化合物中的每一种的存在下刺激巨噬细胞约12小时。从巨噬细胞中分离总蛋白。通过使用Bradford法定量分离的蛋白质。将10μg分离的蛋白质加样在SDS-PAGE电泳胶中。将所述凝胶转移至PVDF膜。将抗-iNOS抗体加至所述凝胶，之后放置在4℃过夜。此后，将第二抗体加入所述凝胶，在室温下反应约1小时并使用ECL敏化。与表达的肌动蛋白比较，定量蛋白质的表达。
如图1所示，式3至8所示化合物减少iNOS蛋白质的表达。S-对映异构体，由式3，5和7表示的化合物对iNOS蛋白质的表达的抑制强于R-对映异构体，由式4，6和8表示的化合物。此外，S-对映异构体对iNOS蛋白质表达的减少要强于对应于所述S-对映异构体的外消旋混合物。外消旋混合物对iNOS蛋白质的表达具有抑制作用，其中该作用位于R-对映异构体和S-对映异构体之间。
<实验实施例5>
对映异构体对血小板聚集的抑制作用
使用大鼠(Crj:CD(SD)；250±20g)来测试样品。
用乙醚麻醉雄性大鼠(重200±20g)。使用含有2.2％柠檬酸钠(1体积)的塑料注射器从心脏中收集血液(9体积)。将收集的血液在200xg下离心10分钟以提供上层富含血小板的血浆(PRP)。将残渣再次在700xg下离心30分钟，提供血小板稀少的血浆(PPP)用于实验。我们使用血小板分析器对PRP的血小板数量计数。用生理盐水溶液稀释PRP制备以400-450×106/ml的量含有血小板的溶液。通过血小板聚集分析器评估式3至8所示化合物的抑制作用，每种化合物的抑制作用在下面作为％给出。即，在37℃下温育PRP3分钟以后，向其中加入化合物或载体，在1分钟后，向其加入血小板聚集诱导剂如ADP，胶原，花生四烯酸(AA)，U46619或肾上腺素，接着研究由血小板聚集导致的浊度。
[算术式]％抑制＝A-B/A×100
(A：用聚集诱导剂处理的组中的血小板聚集率；
B：在同时用聚集诱导剂和对映异构体处理的组中的血小板聚集率)
结论；
分析对映异构体对大鼠PRP中由ADP，胶原，肾上腺素，AA或U46619诱导的血小板聚集的抑制作用。显示式3，4，5，6，7至8所示化合物抑制作用的结果在下面表4中给出。即使在高达1×10-3M的浓度下，由式3和4表示的化合物未抑制由ADP诱导的血小板聚集。由式5，6，7和8表示的化合物对ADP诱导的血小板聚集显示非常温和的抑制作用，IC50为2.4～5.4×10-4M。在化合物的R-和S-构型之间在抑制作用方面不存在大的差异。关于胶原诱导的血小板聚集，所有对映异构体显示低抑制作用，IC50为6.9～45×10-5M，稍微强于由ADP诱导的血小板聚集，其中在R-和S-构型之间在抑制作用方面不存在大的差异。对于由AA诱导的血小板聚集，所有对映异构体显示比ADP和胶原诱导的血小板聚集强得多的抑制作用，IC50为5.6～11×10-6M，其中由式3，5和7表示的S-构型具有由式4，6和8表示的R-构型1.2～2倍强的抑制作用。对于U46619诱导的血小板聚集，所有对映异构体显示比对ADP和胶原诱导的血小板聚集强得多的抑制作用，其中在R-和S-构型之间在抑制作用方面不存在大的差异。对于由肾上腺素诱导的血小板聚集，所有对映异构体显示比ADP，胶原，AA或U46619强得多的抑制作用，IC50为1.5×10-5～3.8×10-7M，其中由式3，5和7表示的S-构型具有比由式4，6和8表示的R-构型更强的抑制作用。即，当用肾上腺素处理大鼠PRP时，式3的化合物(IC50：1.6×10-6M)具有式4的化合物(IC50：1.4×l0-5M)约9倍强的血小板聚集抑制作用，式5的化合物(IC50：3.8×10-7M)具有式6的化合物(IC50：2.4×10-6M)约6倍强的血小板聚集抑制作用，式7的化合物(IC50：9.0×10-7M)具有式8的化合物(IC50：1.5×10-5M)约17倍强的血小板聚集抑制作用，其中在式7和8表示的化合物之间在抑制作用方面存在极大差异。另外，由式3，5和7表示的化合物的外消旋混合物，即RS-构型(分别为式3+式4，式5+式6，式7+式8)显示IC50分别为7.2×10-6，1.7×10-6和6.3×10-6M。(Yun-Choi，H.S.等，Planta Med.67，619-622，2001；和Thromb.Res.，104，249-225，2001)。S-对映异构体对血小板聚集的抑制作用的强度约为外消旋混合物的5倍。
[表4]
血小板聚集诱导剂     IC50(M)
    ADPa     胶原b    肾上腺素c，f       AAd，f     U46619e，f
  式3     ＞1.0×10-3     4.5×10-4     1.6×10-6     9.1×10-6     2.5×10-5
  式4     1.0×10-3     3.0×10-4     1.4×10-5     1.1×10-5     1.5×10-5
  式5     2.4×10-4     6.9×10-5     3.8×10-7     5.6×10-6     1.6×10-5
  式6     5.4×10-4     1.4×10-4     2.4×10-6     1.1×10-5     2.0×10-5
  式7     4.6×10-4     1.5×10-4     9.0×10-7     6.2×10-5     6.1×10-5
  式8     5.4×10-4     1.5×10-4     1.5×10-5     7.9×10-6     4.9×10-5
a，ADP；2-5×10-6M
b，胶原；2-5×10-6g/ml
c，肾上腺素；1-4×10-6M
d，花生四烯酸；1-4×10-5M
e，U46619；1.5×10-6M
f，在阈浓度的胶原的存在下(1°～8×10-7g/ml)
<实验实施例6>
对映异构体对大鼠中各种变量的影响，该大鼠用内毒素诱导弥漫性血管内凝血(DIC)和多器官功能衰竭(MOF)
使用大鼠(Crj:CD(SD)；250±20g)来测试样品。在施用化合物之前，不给大鼠喂食。将化合物以10mg～25mg/10ml/kg/天的量口服给药，1天1次共2天。将蒸馏水(对照组和LPS组)或对映异构体反复施用于大鼠。在1小时后，通过肌内注射50mg/kg戊巴比妥麻醉大鼠。在30分钟后，通过使用注射器输注泵(KDS100，KD scientific，USA)将15mg/10ml/kg的LPS注射到大鼠尾静脉中4小时。此后，通过肌内注射将50mg/kg戊巴比妥在2小时注射至大鼠。因此，大鼠在所有实验和手术中被麻醉。
使用塑料注射器从腹动脉收集血液(对于FDP 2ml，对于其它变量6ml)至含有大豆胰蛋白酶抑制剂和大具窍蝮蛇毒液的玻璃管中，以测量FDP，和含有2.2％柠檬酸钠(1/10，v/v)的塑料管中。将凝集的血液在1200xg下离心5分钟2次。在测量FDP之前，将上清液贮存在冷冻箱中至少12小时。将柠檬酸盐化的血液在2000xg下离心30分钟。将上清液用于测量纤维蛋白原和PT或APTT时间。将收集在玻璃管中的凝集血液放置在室温下30分钟，离心以提供用于测量AST和BUN的血清。
通过使用自动血小板计数器(PLT-4，Texas International Lab.)对全部柠檬酸化的血液的血小板计数。通过Beckton Dickenson BBL Fibrosystem(Coctkeysville，USA)测量PT或APTT时间。通过使用Thrombo-wellcotest试剂盒完成FDP分析。通过上下稀释法半定量地完成所述分析。通过使用自动生化分析器(Hitach 747，日本)完成AST和BUN的测量。
结论：
如图2所示，当使用静脉注射将LPS施用于大鼠4小时的时候，LPS组中的血小板数量从正常组的721±9.6×106/ml减少至259±19.5×106/ml。如图3所示，LPS组中的纤维蛋白原浓度从正常组中的246±8.8mg/dl减小至100±11.4mg/dl。如图4所示，LPS组中的FDP的血清水平从正常组中的3±1.1μg/ml提高至202±41μg/ml。如图5所示，LPS组中的PT时间从正常组中的15.6±0.41秒延长至25±1.23秒。如图6所示，LPS组中的APTT时间从正常组的19.6±0.43秒延长至38.9±2.84秒。如图7所示，LPS组中的AST血清水平从正常组的164±5.8U/l提高至255±20.0U/l。如图8所示，LPS组中的BUN血清水平从正常组的16.2±0.46U/l提高至28.9±1.16U/l。
对映异构体，由式3至8表示的化合物的作用在图2至8中显示。FDP浓度的增加，血液血小板计数的减小，纤维蛋白原浓度的减小，PT或APTT时间的延长，或LPS注射诱导的AST和BUN血清水平的增加被式3至8表示的化合物的给药所抑制。如图2所示，施用S-构型，由式3表示的化合物的大鼠的血小板浓度高于施用R-构型，由式4表示的化合物的大鼠的血小板浓度。以10mg/kg的量施用S-构型，由式5表示的化合物的大鼠的血小板浓度比以相同量施用R-构型，由式6表示的化合物的大鼠的血小板浓度高20％。此外，施用S-构型，由式7表示的化合物或R-构型，由式8表示的化合物的大鼠的血小板浓度高于仅施用LPS的大鼠的血小板浓度，其中在R-和S-构型之间在血小板浓度方面不存在大的差异。如图3所示，施用S-构型，式3，5或7所示化合物的大鼠的纤维蛋白原的血清水平高至施用R-构型，式4，6或8所示化合物的大鼠的20-120％。如图4所示，以10mg/kg的量施用S-构型，由式3，5或7表示的化合物的大鼠的FDP血清水平相应地低于以相同量施用R-构型，由式4，6或8表示的化合物的大鼠。如图5和6所示，施用S-构型，由式3，5或7表示的化合物的大鼠的PT和APTT时间比分别施用R-构型，由式4，6或8表示的化合物的大鼠分别短8-16％和18-30％。如图7所述，施用R-构型，由式4和6表示的化合物，或S-构型，由式3和5表示的化合物的大鼠的AST的血清水平为正常水平，比施用LPS的大鼠低得多，其中在R-和S-构型之间在血小板方面没有大的差异。如图8所示，施用式3或4表示的化合物的大鼠的BUN血清水平没有差异。然而，施用S-对映异构体，由式5或7表示的化合物的大鼠的BUN血清水平比施用R-对映异构体，由式6或8表示的化合物分别低10～24％。
<实验实施例7>
对映异构体对注射LPS的大鼠存活率的影响
大鼠(25-30g，ICR)，源自NIH癌症研究所(Bethesda，MD，USA)，购自韩国试验动物公司(Unsung，Korea)。将20mg/kg LPS注射至大鼠腹腔。此后，每24小时观察存活率共7天，以研究对映异构体对的注射LPS的大鼠存活率的影响。在LPS注射之前30分钟施用由式3至8表示的化合物。
结论：
如图9所示，施用由式3至8表示的所有化合物的大鼠的存活率高于仅注射LPS的大鼠。另外，施用S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物的大鼠的存活率高于施用R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物的大鼠。以15mg/kg的量施用S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物的大鼠的存活率在6天后分别为80％，100％或73％。然而，仅注射LPS的大鼠的存活率比分别施用所有化合物的大鼠低得多。当以30mg/kg而不是15mg/kg的量施用由式3或5表示的化合物时，存活率提高。然而，当以相同量施用由式7表示的化合物时，存活率降低7％。此外，以15mg/kg的量施用R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物的大鼠的存活率在6天后分别为60％，73％或60％。此外，以30mg/kg的量施用R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物的大鼠的存活率在6天后分别为67％，93％或72％，其中存活率高于以15mg/kg的量施用化合物的大鼠之一。因此，S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物显示比R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物更高的存活率。当剂量从15mg/kg提高至30mg/kg，除了由式7表示的化合物以外所有化合物提高存活率。当将S-对映异构体，由式5表示的化合物以15mg/kg或30mg/kg的量施用于大鼠，所有大鼠都没有死亡(存活率：100％)。因此，由式5表示的化合物在所有化合物中具有最优异的效果。然而，施用去甲乌药碱(由式3和4表示的化合物的外消旋混合物)，或由式5和6表示的化合物的外消旋混合物的大鼠的存活率分别为80％或90％。(Kang等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1999，291，314-320)(Kang等，J.Pharmacol.Exp.Ther，1999，128，357-364)
<实验实施例8>
对映异构体对注射LPS的大鼠中的硝酸盐/亚硝酸盐血清水平的影响
将大鼠分成3组；(1)注射LPS的组(以20mg/kg的量将LPS施用于腹腔)，(2)注射对映异构体的组(将LPS+由式3至8表示的化合物施用于腹腔)或(3)注射盐水溶液的组。在施用LPS以后，用戊巴比妥麻醉大鼠。通过使用心脏穿孔从大鼠中收集血液。通过使用来源于曲霉属的硝酸盐还原酶测量亚硝酸盐的血浆水平，其中硝酸盐被酶还原。特别地，以1∶10的比率用蒸馏水稀释血浆。将分析缓冲液(KH2PO4 50Mm，NADPH0.6Mm，FAD 5Mm和硝酸盐还原酶10U/ml，Ph5.5)加入所述血浆。其后，在37℃下30分钟完成反应。通过使用亚硝酸钠作为标准和Griess溶液测量亚硝酸盐的血浆水平。从来源于在分析缓冲液中温育的结果计算亚硝酸盐的标准曲线。
结论：
如图10所示，来源于注射LPS的组的NOx的血浆水平为87±8μM(n＝12)。来源于注射对映异构体的组的NOx的血浆水平降低，其中来源于施用S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物的组的NOx的血浆水平高于来源于施用R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物的组的血浆水平。例如，来源于以10mg/kg的量施用由式3或4表示的化合物的组的NOx的血浆水平为29±3μM或85±7μM。来源于注射盐水溶液的组的NOx的血浆水平为7～10μM(n＝6)。来源于以10mg/kg的量施用由式3或4表示的化合物的外消旋混合物的组的NOx的血浆水平降低至75±4μM。此后，S-对映异构体对NOx的血浆水平具有抑制作用，其中该作用强于R-对映异构体之一。外消旋混合物对NOx的血浆水平具有抑制作用，其中该作用位于R-对映异构体之一和S-对映异构体之一两者之间。
<实验实施例9>
施用化合物的大鼠中的急性毒性
如下所示完成证实由式1或2表示的化合物是否具有或无急性毒性的实验。
将Sprague-Dawley大鼠(6周)用作试样。每组包含2只大鼠。将由实施例1至6表示的化合物在1ml生理盐水溶液中乳化以提供乳状液。使用静脉注射和腹膜内注射将所述乳状液一次施用于两只大鼠。此外，关于化合物的外消旋混合物(S-构型或R-构型)，进行与如上所示相同的步骤来测量和比较LD50。
如表5所示，施用S-对映异构体，由式3，5或7表示的化合物的组的LD50为450mg/kg，397mg/kg或376mg/kg。此外，S-对映异构体具有的急性毒性小于R-对映异构体，由式4，6或8表示的化合物。而且，S-对映异构体具有小于外消旋混合物的急性毒性。
[表5]
    LD50(mg/kg)
    腹膜内注射     静脉内注射
    式3     450     154
    式4     262     95
    式3和式4的外消旋混合物     280     98
    式5     397     172
    式6     230     88
    式5和式6的外消旋混合物     242     92
    式7     376     184
    式8     214     80
    式7和式8的外消旋混合物     220     84
工业适用性
如上所述，按照本发明的四氢异喹啉衍生物的对映异构体可以用于治疗心力衰竭，这是因为同时作用来促进心脏刺激，血管舒张，抑制血小板聚集和抑制iNOS的诱导。另外，这些化合物可以通过它们对血小板聚集的抑制活性(抗血栓作用)用于治疗血栓形成，和通过抑制iNOS表达和抑制NO的生产用于抑制组织损伤。而且，旋光四氢异喹啉衍生物对败血病或弥散性血管内凝血具有治疗作用。特别是，S-构型化合物作用来提高心肌收缩力和加速心率，并且在所有上述功能方面优于R-构型化合物，由此具有比常规外消旋混合物更加增强的功能。不同于S-构型，尽管长时期施用，R-构型几乎不影响心肌收缩功能和心率，并期望显著降低心律失常的可能性。

Claims (14)

1.由下列通式1表示的四氢异喹啉衍生物，或其药用盐：
式1
Figure C028289140002C1
其中X1，X2，X3和X4独立地选自氢原子和羟基，Y表示萘基，以及n为1。
2.按照权利要求1的由通式1表示的四氢异喹啉衍生物或其药用盐，其中由式1表示的衍生物选自：
由式5表示的(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
由式7表示的(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
式5
Figure C028289140002C2
式7
Figure C028289140003C1
3.一种制备四氢异喹啉衍生物的方法，其包含下列步骤：
1)步骤1：将α-萘乙酸与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合，获得N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)(α-萘基)乙酰胺；
2)步骤2：将在步骤1中获得的所述化合物在POCl3和氯仿的存在下反应，以获得6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐；
3)步骤3：将在步骤2中获得的所述化合物在(R，R)-Noyori催化剂的存在下还原，以获得(S)-6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，其后将乙酸和卤酸加入获得的化合物中，转换成相应的铵盐，用碱溶液中和所述铵盐，获得其相应的游离胺；
4)步骤4：将乙酸和卤酸加入在步骤3中获得的所述化合物中以获得相应的铵盐，(S)-6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉卤酸盐；
5)步骤5：将BBr3加入在步骤4中获得的所述化合物，以获得(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐；和
6)步骤6：通过中和在步骤5中获得的所述化合物以去除氢溴酸盐，以获得相应的游离胺，(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
4.一种制备四氢异喹啉衍生物的方法，其包含下列步骤：
1)步骤1：将β-萘乙酸与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合，获得N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)(β-萘基)乙酰胺；
2)步骤2：将在步骤1中获得的所述化合物在POCl3和氯仿的存在下反应，以获得6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐；
3)步骤3：将在步骤2中获得的所述化合物在(R，R)-Noyori催化剂的存在下还原，以获得(S)-6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，其后将乙酸和卤酸与获得的化合物反应，转换成相应的铵盐，用碱溶液中和所述铵盐，获得其相应的游离胺；
4)步骤4：将乙酸和卤酸加入在步骤3中获得的所述化合物中以获得相应的铵盐，(S)-6，7-二甲氧基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉卤酸盐；
5)步骤5：将BBr3加入在步骤4中获得的所述化合物，以获得(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐；和
6)步骤6：通过中和在步骤5中获得的所述化合物以去除氢溴酸盐，以获得相应的游离胺，(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5.一种用于治疗心力衰竭的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的选自以下各项的四氢异喹啉衍生物或其药用盐：
(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
6.按照权利要求5的组合物，其用于预防、抑制或治疗由以下各项导致的心力衰竭：由于充血性心力衰竭，心肌收缩力降低；局部缺血性心脏病；慢性炎症中诱导型一氧化氮合成酶增加；和持续高血压，动脉硬化和冠状动脉病导致的循环疾病。
7.一种用于治疗血栓形成的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的选自以下各项的四氢异喹啉衍生物或其药用盐：
(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
8.按照权利要求7的组合物，其用于预防、抑制或治疗在以下各项中的血栓形成：局部缺血性脑血管疾病，冠状动脉病，局部缺血性心肌梗塞，慢性动脉梗阻，由血栓诱导的外科手术后的血栓形成或栓塞。
9.一种用于治疗炎症的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的选自以下各项的四氢异喹啉衍生物或其药用盐：
(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
10.按照权利要求9的组合物，其用于预防、抑制或治疗由于组织和器官损伤导致的炎性疾病。
11.一种用于治疗败血病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的选自以下各项的四氢异喹啉衍生物或其药用盐：
(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
12.按照权利要求11的组合物，其用于治疗由多器官功能衰竭和弥漫性血管内凝血导致的败血病。
13.一种用于治疗弥漫性血管内凝血的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的选自以下各项的四氢异喹啉衍生物或其药用盐：
(S)-6，7-二羟基-1-(α-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和(S)-6，7-二羟基-1-(β-萘甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
14.按照权利要求13的组合物，其用于治疗由以下各项导致的弥漫性血管内凝血：血小板数量急剧减少，出血，休克，血栓，和由于快速凝血激活导致的血管梗阻。
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