CN113968817B - 马齿苋中两种四氢异喹啉的提取分离方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药提取、分离领域，尤其涉及从马齿苋中提取、分离和鉴别出的两种新化合物及其提取分离方法。所述的新化合物，分子式为C17H25NO4和C14H21NO2，分别命名为8‑(6,7‑dihydroxy‑1,2,3,4‑tetrahydroisoquinolin‑1‑yl)octanoic acid（1）和1‑pentyl‑1,2,3,4‑tetrahydroisoquinoline‑6,7‑diol（2）。还提供上述新化合物的提取分离方法，依次采用50%乙醇回流提取、硅胶柱层析、聚酰胺柱层析、ODS中压柱、键合硅胶柱、Sephadex LH‑20纯化以及UHPLC分离制备。其结构采用紫外、红外、质谱、氢谱、碳谱及二维核磁波谱解析的方法确定为两种新的四氢异喹啉类化合物。此两种化合物具有抗炎、抗肿瘤作用，本发明新化合物及其盐或衍生物可以作为其他化合物合成先导物，以及新药开发和药理活性研究的原料，用于制备抗炎、抗肿瘤的药物或保健品。
Description
技术领域
本发明涉及中药提取、分离领域，尤其涉及从马齿苋药材中提取、分离和鉴别出的两种新四氢异喹啉类化合物及其提取分离方法。
背景技术
马齿苋（PortulacaoleraceaL.），又名长命菜、马苋菜，为马齿苋科植物。马齿苋性喜肥沃土壤，耐旱亦耐涝，生命力强，分布广泛，资源丰富。马齿苋既可入药，又可食用，是我国卫生部划定的药食同源的野生植物之一。2020版《中华人民共和国药典》中收载马齿苋的干燥地上部分入药，具有清热解毒、凉血止血、止痢等功效，用于热毒血痢、痈肿疔疮、湿疹、丹毒、蛇虫咬伤、便血、痔血、崩漏下血等。
现代药理学研究表明，马齿苋具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、降血脂、降血糖、松弛或兴奋平滑肌及增强免疫力等功效。研究表明马齿苋中所含多种化学成分与其多样的药理作用息息相关，其主要化学成分包括：生物碱类、黄酮类、萜类、香豆素类、有机酸类、挥发油、多糖、氨基酸、各种色素类和矿物质类等。
目前从马齿苋中分离出的化学成分大多数是已知的，且结构新颖性较低，因此，对马齿苋中新化合物的开发和分离是亟待需要的。
发明内容
针对上述问题，本发明提供从马齿苋中提取的一种从马齿苋药材中分离出的两种四氢异喹新化合物，经研究发现本发明的化合物具有抗炎、抗肿瘤的作用，同时提供一种针对本发明化合物的简便、快速、环保、纯度高的提取分离方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案。
本发明提供一种从马齿苋药材中分离出的两种四氢异喹啉化合物，分子式分别为C17H25NO4和C14H21NO2，分别命名为8-(6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)octanoic acid（1）和1-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol（2），化学结构式分别为：
本发明还提供一种马齿苋中分离出的两种四氢异喹啉化合物的提取分离方法，具体步骤为：
步骤1：取马齿苋干燥药材，采用50%乙醇回流提取，提取液滤过，合并滤液直接加热浓缩，放凉至室温，得药液备用；
步骤2：将步骤1中浓缩液上硅胶柱，用乙酸乙酯：乙醇洗脱，合并后减压回收至浸膏，得到提取物；
步骤3：将步骤2中乙酸乙酯提取物经聚酰胺柱分离，采用水、乙醇-水洗脱，将乙醇-水洗脱的显色部分合并蒸干后上ODS柱，用甲醇-水梯度洗脱，经薄层色谱检测，显色，将70%甲醇部位部分合并，减压浓缩至干，备用；
步骤4：将步骤3中所得物再经预处理的键和硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱，得到若干洗脱部位，经薄层色谱进行检测，显色，将显色的洗脱部位减压浓缩至干，得浓缩物备用；
步骤5：将步骤4中所得浓缩物经预处理的Sephadex LH-20，以甲醇洗脱，经薄层色谱进行检测，显色，将显色的洗脱部位分别减压浓缩至干，得浓缩物备用；步骤6：对步骤5中所得浓缩物进行UHPLC分离制备，以甲醇-0.1%甲酸作为流动相进行等度洗脱，制备得到化合物。所述ODS和Sephadex LH-20的预处理过程为甲醇浸泡过24小时，上柱，用甲醇洗至滴入水中无混浊，再以初始流动相平衡。
进一步地，所述步骤1中50%乙醇回流提取，50%乙醇用量为药材的8倍～16倍。
进一步地，所述步骤2中所用体积比为5：1、4：1、3：1和2：1的乙酸乙酯/乙醇梯度洗脱；硅胶目数100目～200目。
进一步地，所述步骤3中所用乙醇和水的体积比，50：50、70：30和90：10；甲醇和水的体积比为50：50、70：30和90：10。
进一步地，所述步骤3、4和步骤5中ODS柱和Sephadex LH-20的预处理过程为甲醇浸泡过24小时，上柱，用甲醇洗至滴入水中无混浊，再以初始流动相平衡。
进一步地，所述步骤4中所用乙酸乙酯和甲醇的体积比为1：0、10：1、5:1和0：1；填料粒度为40µm。
进一步地，所述步骤5中所用甲醇洗脱程序为等度洗脱。
进一步地，所述步骤6中所用甲醇-0.1%甲酸体积比为50：50，两种化合物保留时间分别为8.173min和8.323min。
本发明还提供如上所述的从马齿苋药材中分离出的两种四氢异喹啉化合物在制备抗炎、抗肿瘤的药物中的应用。
与现有技术相比本发明的有益效果。
本发明中所述马齿苋新化合物的分离和药理活性研究未被现有论文期刊所报道；本发明提供来源于马齿苋的一种新化合物及一种针对本发明新化合物的提取分离方法，依次采用50%乙醇回流提取、硅胶柱层析、聚酰胺柱、ODS中压柱、键和硅胶柱、Sephadex LH-20及HPLC进行分离纯化与制备，成功提取分离出两种新化合物，该方法操作步骤仅为六步，操作方法简便及快速，提取分离过程主要采用水提取及乙酸乙酯洗脱，工艺方法环保，且经该方法分离得到的化合物纯度较高，均大于98%，此外经研究表明此化合物具有抗炎、抗肿瘤作用，因此本发明新化合物及其盐和衍生物可以作为其他化合物合成先导物，以及新药开发和药理活性研究的原料，亦可用于制备抗炎、抗肿瘤的药物。
附图说明
图1为本发明新化合物1的高分辨质谱图。
图2为本发明新化合物1的1H-NMR光谱图。
图3为本发明新化合物1的13C-NMR光谱图。
图4为本发明新化合物1的DEPT135光谱图。
图5为本发明新化合物1的HMBC光谱图。
图6为本发明新化合物1的1H-1H COSY光谱图。
图7为本发明新化合物1的HSQC光谱图。
图8为本发明新化合物1的ROESY光谱图。
图9为本发明新化合物2的高分辨质谱图。
图10为本发明新化合物2的1H-NMR光谱图。
图11为本发明新化合物2的13C-NMR光谱图。
图12为本发明新化合物2的DEPT135光谱图。
图13为本发明新化合物2的HMBC光谱图。
图14为本发明新化合物2的1H-1H COSY光谱图。
图15为本发明新化合物2的HSQC光谱图。
图16为本发明新化合物2的ROESY光谱图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。在实施例中的操作方法均为本技术领域常规操作方法。
本发明提供一种从马齿苋药材中分离出的两种四氢异喹啉化合物，分子式分别为C17H25NO4和C14H21NO2，分别命名为8-(6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)octanoic acid（1）和1-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol（2），化学结构式分别为:
所述新化合物根据结构命名为8-(6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)octanoic acid和1-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol，表1为化合物的1H-NMR与13C-NMR（DMSO-d 6）的数据。
表1：本发明新化合物的核磁数据
本发明两种化合物的结构鉴定与推导。
化合物1为灰色晶体，溶于甲醇，不溶、微溶于水。HR-ESI(+)TOF-MS给出m/z：308.1857[M+H]+的准分子离子峰，分子量为307.1784。结合1H-NMR，13C-NMR以及DEPT数据，推测该化合物1可能的分子式为C17H25NO4，化合物1的不饱和度为6。化合物2为淡黄色粉末，易溶于甲醇，不溶、微溶于水。HR-ESI(+)TOF-MS给出m/z：236.1646[M+H]+的准分子离子峰，分子量为235.1572。结合1H-NMR，13C-NMR以及DEPT数据，推测该化合物2可能的分子式为C14H21NO2,化合物2的不饱和度为5。
根据化合物1的核磁谱图信息可知，1H NMR谱在δH6.62（H，s）和6.70（1H，s）处包含两个芳香族氢信号，在δH 5.49（1H，m）处包含一个甲炔氢信号，18个亚甲基羟基（表1）。在13CNMR和DEPT135光谱中检测到17个碳共振，包括一个羰基（δC180.5）、六个芳香碳（δC114.9、δC116.3、δC126.1、δC128.7、δC145.6、δC146.2）、一个甲炔碳和九个亚甲基碳。
根据1H NMR、13C NMR和HMQC光谱，化合物1具有6个芳香或烯烃碳和2个单峰的氢信号，结合H-5与C-7、C-8a和H-8与C-6、C-4a的HMBC关联，证明了1,3,4,6-四取代苯环的存在。HMBC光谱显示了从H-4到C-5/C-8a、H-1到C-8/C-4a、H-3到C-4/C-1的相关性，表明有一个六元环通过共享相同的碳原子（C-4a和C-8a）与苯环相连接。根据HMBC提供的信息，从H-1到C-1ʹ/C-2ʹ、H-1ʹ到C-3ʹ、H-2ʹ到C-1ʹ/C-4ʹ、H-3ʹ到C-5ʹ、H-4ʹ到C-2ʹ/C-6ʹ、H-5ʹ到C-3ʹ、H-7ʹ到C-6ʹ的相关性，结合COSY谱中的H-1/H-1ʹ/H-2ʹ/H-3ʹ/H-4ʹ/H-5ʹ/H-6ʹ/H-7ʹ的线性相关，推断出存在一条长碳链。根据硅胶板的显色结果以及C-8的偏低场的化学位移情况（δC180.5）判断存在一个羧基。基于COSY光谱中H-1和H-1ʹ之间的强相关性，确定了C-1位置的长碳链取代基。根据UHPLC-ESI-Q-TOF/MS以及C-6（δC146.2）和C-7（δC145.6）的低场化学位移推测分别位于C-6和C-7存在的两个羟基。因此根据以上信息，可确定此化合物1为8-(6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)octanoic acid。化合物2的氢谱及碳谱信息与化合物1极为相似，再结合其他相关谱，可知化合物2没有羧基碳的信号，且根据DEPT谱可知，化合物2比化合物1的长链上多一个甲基碳。所以可确定化合物为2为1-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol。
本发明还提供上述新化合物的提取分离方法，具体步骤为∶
步骤1：称取马齿苋干燥药材250kg，采用50%乙醇回流提取，50%乙醇用量为药材的10倍，煎煮提取两次，每次煎煮2h，水提液滤过，合并滤液，加热浓缩，放凉至室温，得药液备用；
步骤2：将步骤1中所得药液蒸干后经硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯：乙醇（5：1，4：1，3：1，2：1，v/v）洗脱，其中硅胶为100目～200目，室温以上，合并洗脱液40℃以下减压回收至浸膏，得到提取物；
步骤3：将步骤2中提取物经聚酰胺柱分离，采用水、50%乙醇、70%乙醇、90%乙醇洗脱，将70%醇洗脱液合并蒸干后上ODS柱，用甲醇-水梯度洗脱，经薄层色谱检测，显色，将70%甲醇部位部分合并，减压浓缩至干，备用；
步骤4：将步骤3中所得物再经预处理的键和硅胶柱层析分离，其中填料粒度为40μm，用乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇（10∶1、5∶1，0∶1，v/v）梯度洗脱（加压，使流速为1mL/min，温度为室温），得到8个部位（即梯度洗脱得8个瓶，每瓶200mL），经薄层色谱进行检测，显色，将第一个部位，50℃以下减压浓缩至干，备用。所述硅胶柱的预处理过程为甲醇浸泡过24h，上柱，用甲醇洗至滴入水中无混浊，再以初始流动相平衡；
步骤5：将步骤4中所得部位经预处理的Sephadex LH-20柱层析，以甲醇等度洗脱，得到10个部位（即梯度洗脱得20个瓶，每瓶100mL），经薄层色谱进行检测，显色，将第一个部位，50℃以下减压浓缩至干，备用。所述Sephadex LH-20的预处理过程为甲醇浸泡过24h，上柱，用甲醇洗至滴入水中无混浊，再以初始流动相平衡；
步骤6：将步骤5中所得显色部位经UHPLC分离制备，以甲醇和0.1%甲酸体积比为50∶50作为流动相，检测波长为210nm和280nm，分离制备得到本发明两种新化合物，归一法测定纯度均大于98%。
实施例2本发明新化合物的抗炎作用。
1 主要材料。
1.1 药品和试剂：实验所用新化合物由上述方法制备，纯度为98%以上，精密称取，用DMSO稀释至下述各剂量组所需溶液。DMEM高糖培养基、胎牛血清（美国Hyclone公司）；青霉素、链霉素（杭州四季青公司）；LPS（美国Sigma公司）；IL-1β、TNF-α、PGE2的ELISA试剂盒（美国Cayman公司）；细胞裂解液、Griess试剂（碧云天生物技术有限公司）。
1.2 细胞株：RAW264.7巨噬细胞（美国ATCC细胞库）。
1.3 分组：分为对照组、LPS组和实验组，各一组。
2 实验方法。
2.1 细胞培养，DMEM高糖培养基，加入l0%的胎牛血清，l%抗菌素(100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)，置于37.5℃，CO2培养箱中培养。
2.2 MTT比色法测定细胞活力，上述三组分别取对数生长期RAW264.7巨噬细胞接种于96孔培养板中，细胞密度为1×104个/mL，每孔100μL，温度37℃，5%CO2条件下培养过夜后，实验组加入不同浓度的本发明新化合物（1μM～50μM），孵育1h后向LPS组和实验组分别加入终浓度为1μg/mL的LPS，另设调零组（含DMSO溶媒的培养液），每组设3个复孔，考察加入药物后对细胞的影响。上述各组细胞培养24h后，在各孔细胞中加入20μL浓度为5mg/mL的MTT，温度37℃，5%CO2条件下继续孵育4h后，终止培养，吸弃孔内液体，每孔加入100μL二甲基亚砜（DMSO），振荡10min，使细胞内结晶充分溶解，酶标仪570nm波长处测定各孔吸光值。
2.3ELISA法测定炎症因子IL-1β、TNF-α和炎症介质PGE2：将对数生长期RAW264.7巨噬细胞接种于24孔培养板中，细胞密度为1×105个/mL，每孔1mL，温度37℃，5%CO2条件下培养过夜，实验组加入本发明新化合物（1μM～20μM），培育1h后，在每孔加入LPS（终浓度为1μg/mL），共孵育24h，每组处理重复3孔。ELISA法测定马齿苋来源新化合物处理后的RAW264.7巨噬细胞分泌的IL-1β、TNF-α和PGE2的含量。
3实验结果。
实验结果表明本发明含过氧键新化合物对LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7的增殖无影响，安全无毒；并可有效抑制LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7所产生过量炎症细胞因子IL-1β、TNF-α和炎症介质NO、PGE2，且呈浓度依赖。
细胞相对存活率实验结果如表2所示。
表2∶本发明对RAW264.7巨噬细胞相对存活率的影响
ELISA法测定炎症因子IL-1β、TNF-α和炎症介质PGE2结果如表3所示。
表3：本发明对LPS诱导的RAW264.7细胞分泌的IL-6、TNF-α和PGE2含量的影响
实施例3本发明新化合物的抗肿瘤作用。
1. 主要材料。
1.1 药品和试剂：实验所用新化合物由上述方法制备，纯度大于98%，精密称取，用DMSO稀释至下述各剂量组所需溶液。DMEM高糖培养基、胎牛血清（美国Hyclone公司）；青霉素、链霉素（杭州四季青公司）。
1.2 细胞株：人结肠癌细胞Caco-2、人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、人肺腺癌细胞SPC-A1、人肝癌细胞BEL-7402、人宫颈癌细胞Hela-229、卵巢癌细胞Ho-8910、人类口腔表皮样癌细胞KB（中科院上海细胞库）。
1.3 分组：分为对照组、实验组和调零组(含DMSO溶媒的培养液)。
2. 实验方法。
2.1 细胞培养，DMEM高糖培养基，加入l0%的胎牛血清，l%抗菌素(100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素)，置于37℃、5%CO2培养箱中培养。
2.2 MTI法检测细胞增殖，取对数生长期细胞接种于96孔培养板中，细胞密度为1×104个/mL，每孔100μL，温度37℃，5%CO2条件下培养过夜后，实验组加入不同浓度的本发明新化合物，每组设3个复孔，加药后置于37℃，5%CO2培养箱中培养48h。将含药培养液吸去，加入体积比为4∶1的无血清培养液和MTT（终质量浓度为5mg/mL)共100mL，继续孵育4h，小心吸去上清液后，每孔加入150μL的DMSO，放于震荡器上震荡以使结晶完全溶解（5min），酶标仪在570nm波长下检测各孔的吸光度（A）值。然后，计算各浓度化合物对细胞生长的抑制率,抑制率公式：细胞生长抑制率=(1－A加药孔／A对照孔)×100％，再应用SPSS软件处理数据，将抑制率对药物浓度作曲线，计算IC50值。
3. 实验结果。
实验结果表明本发明新化合物对人结肠癌细胞Caco-2、人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、人肺腺癌细胞SPC-A1、人肝癌细胞BEL-7402、人宫颈癌细胞Hela-229、卵巢癌细胞Ho-8910、人类口腔表皮样癌细胞KB、的增殖具有抑制作用，且随药物浓度增大，抑制率也明显升高，即呈浓度依赖。本发明新化合物对上述八种肿瘤细胞IC50值见表4。
表4：本发明对各细胞株作用后的影响
综上所述，本发明提供特殊化合物及其提取分离方法，依次采用50%乙醇回流提取、硅胶柱层析、聚酰胺柱层析、ODS中压柱、Sephadex LH-20柱层析分离纯化，成功的分离得到，该方法简便，快速，环保，且经该方法分离得到的化合物纯度较高，由于所得化合物化学结构独特，从常用中药马齿苋中提取出来，其具有抗肿瘤及抗炎作用，因此本发明特殊化合物及其盐和衍生物可以作为天然产物开发中药新药，具有广阔的前景。
Claims (5)
1.一种从马齿苋药材中分离出的两种四氢异喹啉化合物的提取分离方法，其特征在于，具体步骤为：
步骤1：取马齿苋干燥药材，采用50%乙醇回流提取，合并滤液直接加热浓缩，放凉至室温，得药液备用；
步骤2：将步骤1中浓缩液上硅胶柱，用体积比为5：1、4：1、3：1和2：1的乙酸乙酯：乙醇洗脱，合并减压回收溶液至浸膏，得到提取物；硅胶目数100目～200目；
步骤3：将步骤2中乙酸乙酯提取物经聚酰胺柱分离，采用水、乙醇-水洗脱，将乙醇-水洗脱的显色部分合并蒸干后上ODS柱，用甲醇-水梯度洗脱，经薄层色谱检测，显色，将70%甲醇部位部分合并，减压浓缩至干，备用；所用乙醇和水的体积比为50：50、70：30和90：10；甲醇和水的体积比为50：50、70：30和90：10；
步骤4：将步骤3中所得物再经预处理的键和硅胶柱层析分离，用体积比为1：0、10：1、5：1和0：1的乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱，得到若干洗脱部位，经薄层色谱进行检测，显色，将显色的洗脱部位减压浓缩至干，得浓缩物备用；填料粒度为40µm；
步骤5：将步骤4中所得浓缩物经预处理的Sephadex LH-20，以甲醇洗脱，经薄层色谱进行检测，显色，将显色的洗脱部位分别减压浓缩至干，得浓缩物备用；
步骤6：对步骤5中所得浓缩物进行UHPLC分离制备，以甲醇-0.1%甲酸作为流动相进行等度洗脱，制备得到两种化合物，分子式分别为C17H25NO4和C14H21NO2，分别命名为8-(6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)octanoic acid（1）和1-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol（2），其化学结构式如下∶
2.如权利要求1所述提取分离方法，其特征在于，所述步骤1中50%乙醇回流提取，50%乙醇用量为药材的8倍～16倍。
3.如权利要求1所述的提取分离方法，其特征在于，所述步骤3、4和步骤5中ODS柱和Sephadex LH-20的预处理过程为甲醇浸泡过24小时，上柱，用甲醇洗至滴入水中无混浊，再以初始流动相平衡。
4.如权利要求1所述的提取分离方法，其特征在于，所述步骤5中所用甲醇洗脱程序为等度洗脱。
5.如权利要求1所述的提取分离方法，其特征在于，所述步骤6中所用甲醇-0.1%甲酸体积比为50：50，两种化合物保留时间分别为8.173min（1）和8.323min（2）。
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