ES2260209T3 - Usos de taliporfina o sus derivados en el tratamiento de enfermedades cardiacas y la preparacion de los mismos. - Google Patents
Usos de taliporfina o sus derivados en el tratamiento de enfermedades cardiacas y la preparacion de los mismos.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula III: o derivados del éster o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R es hidrógeno, acetilo, propionilo, butirilo o tert-butoxicarbonilo.
Description
Usos de la taliporfina o sus derivados en el
tratamiento de enfermedades cardíacas y la preparación de los
mismos.
La invención se relaciona con composiciones
farmacéuticas útiles para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades cardíacas. Más particularmente, se relaciona con el uso
de taliporfina o sus derivados en la fabricación de un
medicamento.
Recientemente, se ha venido incrementado en todo
el mundo la población de personas mayores. Esto se debe
principalmente al mejoramiento en las medicinas y en el estilo de
vida. Sin embargo, el envejecimiento usualmente está acompañado por
un incremento en las enfermedades relacionadas con problemas
cardiovasculares. Los ejemplos incluyen angina de pecho, infarto
agudo al miocardio y aterosclerosis arterial coronaria, que están
asociadas con la sístole y el embolismo de los vasos. Además, el
embolismo de la arteria coronaria usualmente resulta en hipertrofia
cardíaca, induciendo una falla en el corazón y arritmia. En forma
similar, la arritmia cardíaca se asocia frecuentemente isquemia del
miocardio. Las arritmias ventriculares malignas que causan colapso
se cree generalmente que es el principal mecanismo responsable de la
muerte súbita. La reperfusión seguida por la liberación de una
arteria coronaria ocluida está asociada también con arritmia. Tal
arritmia puede incrementar la mortalidad y la morbilidad de la
terapia trobolítica y de la angioplastia coronaria. Se han propuesto
diversas causas para esta arritmia por reperfusión. Entre ellas, la
generación de radicales libres de oxígeno y su posterior
peroxidación de los lípidos de la membrana se perciben como una
causa principal de arritmia por reperfusión.
Las drogas utilizadas para el tratamiento de
pacientes con falla cardíaca incluyen un diurético, digitálico, un
inhibidor de la vasopresina transferasa, un activador del nervio
simpatético o un inhibidor de fosfodiesterasa. Entre ellos, el
digitálico, el activador del nervio simpatético o el inhibidor de
fosfodiesterasa pueden mejorar marcadamente la sístole; estas drogas
sin embargo, pueden inducir arritmia cardíaca o taquicardia. Por lo
tanto, no existe un efecto mejorador en la supervivencia de los
pacientes por medio de la administración de esas drogas durante un
largo período de tiempo. Recientemente, se ha confirmado un efecto
mejorador en la supervivencia de los pacientes con falla cardíaca
por medio de la administración de un bloqueador del receptor de
vasopresina, de un bloqueador del receptor de vasoendoteliosina, y
Carvedilol con las actividades de bloqueo de los \alpha y \beta
adrenoreceptores simpatéticos, respectivamente (Ye TL, y
colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992,
263:92-98; Bristow MR, y colaboradores, Circulation,
1996, 94:2807-2816; Colucci WS, y colaboradores,
Circulation, 1996, 94:2800-2806).
Debido a la estrecha relación entre la arteria
coronaria ocluida, la falla cardíaca y la arritmia cardíaca, una
droga tradicional, cuabaina, cuando se la utiliza como tratamiento
para falla cardíaca, puede mejorar la sístole, pero usualmente
induce arritmia cardíaca. Por lo tanto, existe aún la necesidad de
buscar al agente efectivo para suprimir la arritmia, el infarto
cardíaco y la progresión de la falla cardíaca resultante de un
ataque coronario agudo.
Se ha reportado que algunos compuestos tienen la
capacidad de mejorar la sístole, tales como la
2-fenil-4-oxohidroquinolina
sintética (Su MJ, y colaboradores, Brit. J. Pharmacol.,
1993,110:310-316), taliporfina de Lauraceae y
Rutaceae (Su MJ, y colaboradores, Eur. J. Pharmacol., 1994,
254:141-150), liriodenina de Fissistigma glaucescens
(Chang GJ, y colaboradores, Brit. J. Pharmacol., 1996,
118:503-512), (-)-cariacina de
Cryptocarya chinensis (Wu MH, y colaboradores, Brit. J. Pharmacol.,
1995, 116:3211-3218) y derivados de berberina; en
donde se ha confirmado que la liriodenina, la
(-)-cariacina y los derivados de berberina exhiben
capacidad antiarrítmica. Convencionalmente, el efecto de la
capacidad antiarrítmica se evalúa por medio de arritmia inducida
utilizando un corazón aislado de rata sometido a ligadura durante 30
minutes seguido por reperfusión. Sin embargo, la corriente saliente
de K^{+} encontrada en otros animales es ligeramente del de una
rata. Por lo tanto, en estos ensayos, se utilizaron también
conejillos de indias como sujetos para exhibir esta diferencia en la
corriente saliente de K^{+}. Además, Su y colaboradores (1994,
supra) muestran que la taliporfina posee la capacidad de
mejorar la sístole y la corriente entrante de Ca^{2+}.
Compuestos tales como las taliporfinas y
similares a la taliporfina y sus usos en farmacia son revelados
además en JP 01 016722, ARS PHARMACEUTICA, 33, 1992, págs.
567-571, HETEROCYCLES, 1994,
553-560, EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY (EJP),
1993, 233, 7-12; EJP, 1994, 254,
141-150, US-A-4 461
895; US-A-4 309 542 y DRUG
DEVELOPMENT RESEARCH, 52, 2001, págs. 446-453,
siendo el último un documento interino "P". EJP
254(1994), 141-150 revela que la taliporfina
incrementa la contractilidad cardíaca y la duración potencial de la
acción cardíaca prolongada por medio de la inhibición de los canales
de potasio y la activación parcial de los canales de calcio tipo L.
La inhibición de los canales de potasio y la activación de los
canales de tipo L conduce a una vasoconstricción y a una mayor
resistencia vascular como lo confirma EJP 233(1993),
7-12. Sin embargo, un incremento en la resistencia
vascular resulta en una disminución del flujo sanguíneo coronario y
conduce a una lesión del miocardio isquémico.
Debido a que el mejoramiento de la sístole no es
benéfico para la necrosis del miocardio isquémico, las drogas con
estas funciones son teóricamente inútiles para el tratamiento del
infarto al miocardio y la arritmia. Sin embargo, la presente
invención demuestra realmente que la taliporfina y sus derivados,
particularmente en pequeñas dosis, son útiles para el tratamiento
y/o profilaxis de enfermedades cardiacas.
Un aspecto de la presente invención se ocupa de
un compuesto representado por la fórmula III:
o derivados del éster o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R es hidrógeno,
acetilo, propionilo, butirilo o
tert-butoxicarbonilo.
Este aspecto de la presente invención abarca a
una composición que comprende (i) una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula III, o derivados del éster del mismo, en donde
R es hidrógeno, acetilo, propionilo, butirilo o
tert-butoxicarbonilo; o sus sales farmacéuticamente
aceptables; y (ii) un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable. La composición farmacéutica está preferiblemente en la
forma para administración oral o inyección, y ambos compuestos y
composiciones pueden ser utilizados en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad
cardíaca, en particular arritmia cardíaca, isquemia del miocardio o
infarto al miocardio, y muerte súbita causada por arritmia cardíaca
o infarto agudo al miocardio.
Un aspecto adicional de la invención se
relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I:
en donde R es hidrógeno, acetilo,
propionilo, butirilo o tert-butoxicarbonilo, o
derivados del éster del mismo, o sus sales farmacéuticamente
aceptables,
o de fórmula II
en donde R_{1} es hidrógeno,
acetilo, propionilo, butirilo o
tert-butoxicarbonilo; y R_{2} es etilo, alilo,
propilo, butilo, isobutilo o ciclopropilmetilo, o derivados del
éster de los mismos; o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
una enfermedad cardíaca seleccionada del grupo que consiste de
arritmia cardíaca, isquemia del miocardio o infarto al miocardio, y
muerte súbita causada por arritmia cardíaca o infarto agudo al
miocardio. Este medicamento está preferiblemente en una forma para
administración oral o
inyección.
La presente invención será entendida más
completamente y otras ventajas serán evidentes cuando se haga
referencia a la siguiente descripción de la invención y a los
dibujos acompañantes en los cuales:
La Figura 1 es un registro original que muestra
los efectos de 10 \muM de quinidina sobre la conducción del nódulo
AV. A: despolarización auricular; H: despolarización del haz de His;
S: artefacto de estimulación; V: despolarización ventricular.
La Figura 2 es un registro original que muestra
los efectos de 10 \muM de taliporfina sobre la conducción del
nódulo AV: despolarización auricular; H: despolarización del haz de
His; S: artefacto de estimulación; V: despolarización
ventricular.
La Figura 3 es un diagrama que muestra los
efectos inhibitorios de la taliporfina sobre la peroxidación de
lípidos de la LDL humana inducida por cobre. Los datos se presentan
como la media\pmSE 25 (n = 4). *p<0,05, **p<0,01,
***p<0,001, comparado con el control.
La Figura 4 es una curva de respuesta a la dosis
de taliporfina en radicales DPPH de eliminación. Los datos se
presentan como la media\pmSE (n = 4).
La Figura 5 es un diagrama que muestra (a) la
conversión de la taquirritmia ventricular polimórfica inducida por
isquemia-reperfusión hasta un ritmo seno normal por
medio de 10 \muM de taliporfina, indicando despolarización
auricular (A) y ventricular (V); (b) eficiencia antiarrítmica de
taliporfina.
Las Figuras 6-7 son diagramas
que muestran arritmia cardíaca inducida por la cuabaina en lonjas
ventriculares derechas de conejillos de indias impulsados
eléctricamente.
La Figura 8 es un diagrama que muestra la
presión sanguínea sistólica y diastólica en ratas tratadas con
taliporfina y de control sometidas a 30 minutos de ligación
coronaria. Las diferencias entre el control y las dos
concentraciones de taliporfina son estadísticamente insignificantes
(ANOVA).
La Figura 9 es un diagrama que muestra la
frecuencia cardíaca en ratas tratadas con taliporfina y de control
sometidas a 30 minutos de ligación coronaria. Las diferencias entre
el control y las dos concentraciones de taliporfina son
estadísticamente insignificantes (ANOVA).
La taliporfina (de ahora en adelante abreviada
como THP) es un compuesto natural del alcaloide fenólico aporfina
aislado de plantas de diferentes familias tales como Lauraceae.
Estudios previos revelaron que la THP es un agonista parcial del
canal para Ca^{2+} con fuerte actividad de bloqueo de los canales
de Na^{+} y de K^{+}. Aunque la actividad de bloqueo de la THP
de los canales de Na^{+} y de K^{+} puede reducir la incidencia
y severidad de la arritmia durante la isquemia cardíaca o la
isquemia-reperfusión.
Los efectos de la THP o sus derivados sobre la
arritmia han sido evaluados utilizando corazones aislados de
conejillos de indias por medio de
isquemia-reperfusión global y comparados con el
modelo tradicional de utilizar ratas por medio de
ligación-reperfusión.
Se han utilizado 0,6-0,8 \muM
de Cuabaina para inhibir la bomba de Na^{+}/K^{+} para
incrementar la concentración e inducir arritmia cardíaca en
conejillos de indias, seguido por la administración de la THP o sus
derivados de acuerdo a la invención, para observar el efecto sobre
la arritmia inducida por la cuabaina.
La THP ha sido administrada además en forma
intravenosa para observar la tasa de supervivencia, la incidencia y
la severidad de la arritmia in vivo durante la isquemia
cardíaca o la isquemia-reperfusión, y el grado de
necrosis miocárdica durante la isquemia cardíaca.
Además, se ha hecho una comparación de la THL
con las drogas actuales para la arritmia a través del efecto
electrofisiológico sobre ratas y conejillos de indias para evaluar
la eliminación de los radicales libres por medio de la THP o sus
derivados, y para determinar cualquier cambio en la concentración de
la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre de animales. El incremento
en el nivel de la LDH puede servir como indicador de una lesión al
miocardio. Además, se han evaluados los efectos de la THP o sus
derivados sobre la producción de óxido nítrico (NO) en sangre animal
durante una isquemia cardíaca o
isquemia-reperfusión.
Por lo tanto, se provee una composición
farmacéutica que comprende THP o sus derivados, o ésteres o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, para administración oral o
para inyección a un paciente que lo necesite. La composición
farmacéutica puede comprender también un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. La formulación de tal composición
farmacéutica es bien conocida por aquellos entrenados en la
técnica.
Como se utiliza aquí, las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen sales con ácidos inorgánicos,
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, sulfato y fosfato;
sales con ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, tartrato
metanosulfonato; y sales con aminoácidos, tales como arginina, ácido
aspártico y ácido glutámico. Las formas farmacéuticas apropiadas
incluyen soluciones estériles acuosas o dispersiones, polvos
estériles, tabletas, troches, píldoras, cápsulas y similares.
Además, los compuestos activos pueden incorporarse en preparaciones
de liberación controlada y formulaciones. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen a cualquiera y a todos los
solventes, agentes de desintegración, aglutinantes, excipientes,
lubricantes, agentes retardantes de absorción y similares. Y
mientras el compuesto de la presente invención pueda también estar
presente como un éster, es automático que estos ésteres también
están incluidos en el alcance de la presente invención.
Sin pretender limitarla de ninguna manera, la
presente invención se ilustrará además por medio de los siguientes
ejemplos.
El tallo de Phoebe formosana (Hayata) Hayata fue
extraído con ácido acético al 2% (60ºC, tres veces) para obtener
extracto rico en (+)-laurolitsina. A 50 g de
(+)-laurolitsina cruda en un frasco de reacción de
500 ml se le añadieron 250 ml de
N,N-dimetilformamida (DMF) y 40 ml de etil formato.
La mezcla se agitó a 90ºC durante 60 horas, seguida por
recristalización con metanol para obtener 7.5 g de
N-formillaurolitsina. Las propiedades físicas fueron
las siguientes: pf: 275-277ºC; RMN ^{1}H
(CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8.61, 8.44 (1H, s,
N-CHO), 8.45, 8.40 (1H, s,
H-11), 7.21, 7.16 (1H, s, H-8), 6.61
(1H, s, H-3), 3.89 (3H, s, 10-OMe),
3.58 (3H, s, 1-OMe); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %)
341(90), 296(40), 283(100), 240(30),
58(70).
N-Formillaurolitsina (10.3 g,
29.4 mmol), metanol (100 ml), carbonato de potasio (12.3 g) y
yodometano (13 ml) fueron colocados en un frasco de reacción. La
mezcla fue desgasificada a presión reducida durante 2 minutos y se
selló el frasco. La mezcla se agitó entonces a 60ºC durante 24
horas, se concentró a presión reducida, y se dividió entre
cloroformo (300 ml) y agua (150 ml x 2). La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a presión reducida.
El residuo se recristalizó con metanol para obtener agujas de
N-formilnorglaucina (9.5 g, 87%). Las propiedades
físicas fueron las siguientes: pf: 151-152ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8.37, 8.23 (1H, s,
N-CHO), 8.12, 8.11 (1H, s, H-11),
6.78,6.74 (1H, s, H-8), 6.63,6.60 (1H, s,
H-3), 4.46 (dd, J = 14.4,4.3 Hz), 4.89 (1H, dd, J =
13.9, 4.2 Hz, H-6a),
3.90 (9H, s, 3 x OMe), 3.65 (3H, s, 1-OMe); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %) [M]^{+} 365(5), 355(100), 340(40).
3.90 (9H, s, 3 x OMe), 3.65 (3H, s, 1-OMe); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %) [M]^{+} 365(5), 355(100), 340(40).
N-Formilnorglaucina (2.00 g,
5.42 mmol), hidróxido de potasio (2.30 g, 41.5 mmol) y etanol (50
ml) se colocaron en un frasco de reacción de 100 ml. La mezcla se
calentó a reflujo durante 3 horas (Chastanet J. y colaboradores,
Heterocycles, 1992, 34:1565-1572), se
concentró a presión reducida, y se fraccionó entre agua (100 ml) y
cloroformo (300 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida hasta
producir un sólido que se purificó por cromatografía de columna (gel
de sílice, con 0.2% de metanol/cloroformo como el eluyente) para
obtener (+)-norglaucina (1.75 g, 95%). Las
propiedades físicas fueron las siguientes: sólido amorfo;
[\alpha]_{D}^{24} +77.1º (c = 0.35, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8.09 (1H, s,
H-11), 6.73 (1H, s, H-8), 6.58 (1H,
s, H-3), 3.90 (3H, s, 9-OMe), 3.88
(3H, s, 10-OMe), 3.86 (3H, s,
2-OMe), 3.65 (3H, s, 1-OMe), 3.81
(1H, dd, J = 13.9, 4.2 Hz, H-6a); HR LC/MS m/z
[M+H]^{+} 342.1682 (Calculado para C_{20}H_{24}NO_{4}
342,1705).
Norglaucina (1.90 g, 5.2 mmol), metanol (50 ml)
y 35.5% de formaldehído (6.0 ml) fueron colocados sucesivamente en
un frasco de reacción de 250 ml. A la mezcla se le añadió en
porciones, NaBH_{4} (total 2.0 g, 52 mmol) a temperatura ambiente
mientras se agitaba. La mezcla reaccionó entonces durante 6 horas,
se concentró a presión reducida, y se fraccionó entre agua (150 ml)
y cloroformo (150 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida para producir un sólido que se purificó por cromatografía
de columna (gel de sílice, con cloroformo como el eluyente) para
obtener glaucina como un producto sólido (1.78 g, 90%). Las
propiedades físicas fueron las siguientes: pf:
112-114ºC (dietil éter);
[\alpha]_{D}^{24} +120.0º (c = 0.30, MeOH); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8.06 (1H, s, H-11),
6.75 (1H, s, H-8), 6.56 (1H, s,
H-3), 3.91 (3H, s, 9-OMe), 3.88 (3H,
s, 10-OMe), 3.86 (3H, s, 2-OMe),
3.64 (3H, s, 1-OMe), 2.54 (3H, s,
N-Me).
A la glaucina (3.02 g, 8.45 mmol) en un frasco
de reacción de 100 ml, se le añadieron 6.0 ml de ácido sulfúrico al
90% en el ambiente de un baño de hielo (Castedo L. y colaboradores,
Heterocycles, 1980, 14:1135-1138). La mezcla se
desgasificó a presión reducida durante 2 minutos y se selló la
botella. Después de agitar en la oscuridad a temperatura ambiente
durante 13 días, se vertió la mezcla de reacción en un frasco que
contenía 100 ml de agua helada mientras se agitaba. Se tituló la
mezcla a pH 8.0 con agua amoniacal (25%), y luego se extrajo con
cloroformo (80 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para
dar un residuo (3.48 g) que se purificó por cromatografía de columna
(gel de sílice, con 1-3% de metanol/cloroformo como
el eluyente) para obtener taliporfina (1.82 g, rendimiento del 62%).
Las propiedades físicas fueron las siguientes: pf:
185-187ºC (MeOH);
[\alpha]_{D}^{24} +66.7º (c = 0.31, MeOH); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8.03 (1H, s, H-11), 6.76 (1H, s, H-8), 6.52 (1H, s, H-3), 3.90 (6H, s, 2-Ome y 9-OMe), 3.88 (3H, s, 10-OMe), 2.53 (3H, s, N-Me); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %) [M]^{+} 341(100), 326(34), 298(24), 267(28).
[\alpha]_{D}^{24} +66.7º (c = 0.31, MeOH); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8.03 (1H, s, H-11), 6.76 (1H, s, H-8), 6.52 (1H, s, H-3), 3.90 (6H, s, 2-Ome y 9-OMe), 3.88 (3H, s, 10-OMe), 2.53 (3H, s, N-Me); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %) [M]^{+} 341(100), 326(34), 298(24), 267(28).
De acuerdo al método de preparación de
N-formillaurolitsina descrito en el Ejemplo 1, se
disolvieron 30 g de laurolitsina cruda en una mezcla de DMF (75 ml)
y anhídrido propiónico (6 ml). La mezcla reaccionó a temperatura
ambiente durante 24 horas, y luego se recristalizó con metanol para
obtener 8.02 g de N-propionillaurolitsina. Las
propiedades físicas fueron las siguientes: pf:
185-189ºC; RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz)
\delta 8.06 (1H, s, H-11), 3.71 (1H, s,
H-8), 6.61 (1H, s, H-3), 3.88 (3H,
s, 10-OMe), 3.59 (3H, s, 1-OMe),
2.52 (2H, q, J = 7.2 Hz, NCOCH_{2}CH_{3}), 1.16 (3H, t, J =
7.2
Hz, NCOCH_{2}CH_{3}); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %) [M]^{+} 369(100), 296(87), 283(85), 269(44), 240(16), 57(34).
Hz, NCOCH_{2}CH_{3}); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %) [M]^{+} 369(100), 296(87), 283(85), 269(44), 240(16), 57(34).
A la mezcla de
N-propionillaurolitsina (2.50 g, 6.78 mmol), metanol
(25 ml) y carbonato de potasio (2.60 g) se le añadió yodometano (3.5
ml, 56.2 mmol). Bajo condiciones similares de reacción y de preparar
el terreno para el método en el Ejemplo 1, se obtuvo
N-propionilnorglaucina (2.21 g, 82.4%). Las
propiedades físicas fueron las siguientes: pf:
150-152ºC (MeOH); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 8.13 (1H, s, H-11), 6.76 (1H, s,
H-8), 6.60 (1H, s, H-3), 3.89 (3H,
s, 9-OMe), 3.87 (6H, s, 2-Ome o
10-OMe), 3.59 (3H, s, 1-OMe),
2.45(2H, q, J = 7.2 Hz, NCOCH_{2}CH_{3}), 1.18
(3H,
t, J = 7.2 Hz, NCOCH_{2}CH_{3}); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %) [M]^{+} 397(79), 324(58), 311(100), 265(16), 57(20).
t, J = 7.2 Hz, NCOCH_{2}CH_{3}); EIMS (70 eV) m/z (rel. int. %) [M]^{+} 397(79), 324(58), 311(100), 265(16), 57(20).
En un frasco de reacción seco se añadieron THF
anhídrido (15 ml) y LiAlH_{4} (380 mg, 10 mmol) sucesivamente, y
se agitó la mezcla durante 10 minutos. A la mezcla en suspensión se
le añadió la solución de N-propionilnorglaucina
(4.01 g, 10.1 mmol) en THF anhídrido (5 ml) gota a gota. La mezcla
se calentó a reflujo durante 2 horas. A la mezcla en un ambiente de
baño de se le añadió Na_{2}SO_{4}·10H_{2}O para destruir el
exceso de LiAlH_{4}. La mezcla se filtró entonces a través de una
almohadilla de Celite y se lavó el residuo con cloroformo. El
filtrado y los lavados combinados se concentraron y se
recristalizaron con éter dietílico para obtener
N-propil-norglaucina (3.36 g, 86%).
Las propiedades físicas fueron las siguientes: pf:
95-97ºC; [\alpha]_{D}^{24} +106.7º (c =
0.33, MeOH); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8.03 (1H, s,
H-11), 6.75 (1H, s, H-8), 6.54 (1H,
s, H-3), 3.86 (3H, s, 9-OMe), 3.83
(6H, s, 2-Ome o 10-OMe), 3.60 (3H,
s, 1-OMe), 2.88 y 2.43 (2H, m,
N-CH_{2}C_{2}H_{5}), 1.50 (2H, m,
N-CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0.93 (3H, t, J = 7.2
Hz, N-C_{2}H_{4}CH_{3}); EIMS (70 eV) m/z
(rel. int. %) [M]^{+} 383(100), 368 (82),
354(45), 352(36), 281(19).
La N-Propilnorglaucina (1.20 g,
10.3 mmol) reaccionó con ácido sulfúrico al 90% (3 ml) de acuerdo al
método para preparar (+)-THP como se describe en el
Ejemplo 1 para obtener (+)-propilnortaliporfina (346
mg, rendimiento del 30%). Las propiedades físicas fueron las
siguientes: pf: 66-70ºC (MeOH);
[\alpha]_{D}^{24} +60.2º (c = 0.33, MeOH); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8.00 (1H, s, H-11),
6.75 (1H, s, H-8), 6.51 (1H, s,
H-3), 3.90 (6H, s, 2-Ome o
9-OMe), 3.89 (3H, s, 10-OMe), 2.60
(1H, m) y 2.43 (1H, m) (N-CH_{2}CH_{3}), 1.57
(2H, m, N-CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0.95 (3H, t, J
= 7.2 Hz, N-C_{2}H_{4}CH_{3}); EIMS (70 eV)
m/z (rel. int. %) [M]^{+} 369(100), 354(22),
340(36), 298(20).
La investigación se ajusta a la Guía para el
Cuidado y el Uso de Animales de Laboratorio publicada por los
Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH
publicación No. 85-23, revisada en 1996). Se mató a
las ratas adultas y a los conejillos de indias después de
heparinización y anestesia con uretano (1.25 g/kg intraperitoneal).
Después de aislar el corazón, se perfundió la aorta con 10 \muM de
quinidina y THP, respectivamente, por medio de la perfusión de
Langendorff. Se colocaron un par de electrodos bipolares conectados
con alambre de plata sobre el extremo del Triangulo de Koch para
registrar el electrograma del haz de His. Además, se colocaron otro
par de electrodos bipolares conectados con alambre de plata sobre la
superficie del ventrículo derecho para registrar la onda T. Se puso
en marcha el atrio derecho cerca de la vena cava superior a
velocidad constante con una longitud de ciclo de marcha de 300 ms.
El intervalo QT, el tiempo de conducción a través del nodo
sinoatrial (intervalo SA), del nodo atrioventricular (intervalo AH)
y del sistema His-Purkinje (intervalo HV) fueron
registrados, respectivamente, utilizando un electrocardiógrafo. En
forma similar, se registraron también en la misma forma la curva de
recuperación del sistema His-Purkinje (esto es, la
relación de H_{2}V_{2} y V_{1}H_{2}), el período refractario
atrial y ventricular y el período refractario del nodo AV. Los
resultados se muestran el las Figuras 1 y 2.
Lipoproteína humana de baja densidad (LDL,
100Pg/ml) fue preincubada con DMSO (0.1%, basal y de control) o
diferentes concentraciones de THP a 37ºC durante 10 minutos, y luego
se añadió CuSO_{4}, excepto para la basal, y se incubó por otras
12 horas para determinar el impacto de la THP sobre la peroxidación
de lípidos. El resultado se muestra en la Fig. 3.
Después de la incubación de diferentes
concentraciones de la THP con
1,1-difenil-2-picrilhidracilo
(DPPH, 100 \muM) a temperatura ambiente (25ºC) durante 30 minutos,
se midió la disminución en la absorbancia para DPPH a 517 nm para
determinar la curva de respuesta a la dosis de THP en la eliminación
de los radicales DPPH. El resultado se muestra en la Fig. 4.
Los corazones aislados de rata fueron ligados
apretando temporalmente la ligadura del tejido alrededor de la
arteria coronaria principal izquierda para inducir isquemia del
miocardio. La reperfusión se logró liberando la tensión aplicada a
la ligadura para inducir arritmia. Se administraron entonces 10
\muM de la THP y se registraron los electrogramas atrial y
ventricular. El resultado se muestra en la Fig. 5.
Los corazones aislados de los conejillos de
indias fueron ligados por medio de isquemia global. La reperfusión
se logró por medio de la liberación de la tensión aplicada a la
ligadura. Se administraron entonces diferentes concentraciones de la
THP y se registró la fibrilación ventricular (VF). El resultado se
muestra en la Tabla 1.
| Tratamiento | N | VF | %VF |
| DMSO (0,1%) | 8 | 8 | 100 |
| 33 \muM | 8 | 2 | 25* |
| 10 \muM | 6 | 0 | 0* |
| \begin{minipage}[t]{150mm} Significativamente diferente (*p<0,05) del valor correspondiente al vehículo. n representa el número de corazones estudiados.\end{minipage} |
Después de la administración de
0,6-0,8 \muM de cuabaina a los ventrículos de los
conejillos de indias, se observó una mayor contracción. Se indujo
entonces la arritmia 5-10 minutos después. Se
administraron 10-20 \muM de la THP o sus derivados
para reversar la arritmia inducida por la cuabaina. Los resultados
se muestran en las Figuras 6-7.
La isquemia del miocardio fue realizada por
medio del estrechamiento temporal de la ligadura del tejido
alrededor de la arteria coronaria principal izquierda. La
reperfusión se logró por medio de la liberación de la tensión
aplicada a la ligadura (grupos operados). Los animales operados en
forma simulada sufrieron todos los procedimientos quirúrgicos,
aparte del hecho de que el tejido, que pasa alrededor de la arteria
coronaria izquierda, no fue apretado (grupos de simulación). A los
animales se les hizo una infusión con un bolo de la THP
(3,5x10^{-7}, 3,5x10^{-6}, 3,5x10^{-5} g/kg),
L-NAME (éster metílico de la
N^{\infty}-nitro-L-arginina;
1x10^{-3} g/kg) o el vehículo (dimetil sulfóxido/NaCl 0,9%,
1:10^{3}; v/v) desde la vena yugular 15 minutos antes de la
oclusión coronaria. La arteria coronaria se ocluyó durante 30
minutos o 5 minutos seguidos por 30 minutos de reperfusión y con los
animales divididos entonces en forma aleatoria en los siguientes
grupos: (1) de simulación + vehículo; (2) de simulación + THP
(3,5x10^{-5} g/kg); (3) operados + vehículo; (4) operados + THP
(3,5x10^{-7} g/kg), operados + THP (3,5x10^{-6} g/kg); (6)
operados + THP (3,5x10^{-5} g/kg); (7) operados +
L-NAME (1x10^{-3} g/kg) + THP (3,5x10^{-5}
g/kg). Antes y durante la isquemia o el período de reperfusión, se
registraron la frecuencia cardíaca (HR), la presión sanguínea (BP) y
los cambios en el ECG. Se evaluó la actividad ectópica de acuerdo al
criterio del diagnóstico defendido en la Lambeth Convention. Se
determinaron la incidencia y la duración de las taquiarritmias
ventriculares, incluidas la taquicardia ventricular (VT) y la
fibrilación ventricular (VF), en los animales supervivientes. Se
utilizó el ensayo de la suma de rangos de
Mann-Whitney para analizar las diferencias en la
duración de la VT y de la VF entre el vehículo y los grupos tratados
con la droga. Los cambios en la BP y en la HR entre el vehículo y
las ratas tratadas con la droga en el estudio de la arritmia fueron
analizados por medio de ANOVA (análisis de varianza) seguida por el
ensayo de Bonferroni. La diferencia en el porcentaje de incidencia
de la VT, la VF y la tasa de mortalidad fue analizada con una prueba
de ji-cuadrado. Los resultados se muestran en las
tablas 2-3.
| THP (g/kg) | VT | VF | Mortalidad (%) | ||
| Incidencia (%) | Duración (s) | Incidencia (%) | Duración (s) | ||
| 0 (vehículo) | 100 | 36,8\pm8,8 | 57 | 32,1\pm8,9 | 29 |
| 3,5x10^{-7} | 60 | 16,1\pm7,4 | 20 | 6,7\pm4,9 | 0 |
| 3,5x10^{-6} | 50* | 5,7\pm3,3* | 10 | 0,5\pm0,5* | 0 |
| 3,5x10^{-5} | 10* | 0,3\pm0,3* | 0* | 0,0\pm0,0* | 0 |
| THP3,5x10^{-5}+ | 65 | 23,3\pm10,0 | 64 | 32,9\pm13,1 | 27 |
| L-NAME 1x10^{-3} | |||||
| Los valores para la duración de la VT, la VF se muestran como la media\pmSE de 10-14 ratas. | |||||
| *Diferencia estadística al nivel de p<0,05. El vehículo es 0,01% DMSO en solución salina normal. n=10-12. |
\vskip1.000000\baselineskip
| THP (g/kg) | VT | VF | Mortalidad (%) | ||
| Incidencia (%) | Duración (s) | Incidencia (%) | Duración (s) | ||
| 0 (vehículo) | 100 | 17,4\pm5,6 | 88 | 924\pm205 | 75 |
| 3,5x10^{-7} | 86 | 28,6\pm10,4 | 86 | 75,5\pm15,6 | 43 |
| 3,5x10^{-6} | 57 | 14,6\pm9,1 | 29* | 9,2\pm8,3* | 0* |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| THP (g/kg) | VT | VF | Mortalidad (%) | ||
| Incidencia (%) | Duración (s) | Incidencia (%) | Duración (s) | ||
| 3,5x10^{-5} | 71 | 7,6\pm3,2 | 14* | 1,2\pm1,2* | 0* |
| THP3,5x10^{-5}+ | 89 | 16,5\pm8,5 | 44 | 42,8\pm20,2 | 33 |
| L-NAME 1x10^{-3} | |||||
| Los valores para la duración de la VT, la VF se muestran como la media\pmSE de 7-16 ratas. | |||||
| *Diferencia estadística al nivel de p<0,05. El vehículo es 0,01% DMSO en solución salina normal. n=7 |
El tamaño del infarto se determinó por medio de
la técnica de coloración con azul de Evans-cloruro
de trifenil tetrazoleo. La rata fue sacrificada después de que su
arteria coronaria descendente izquierda había sido ocluida durante 4
horas. El peso del tejido infartado se expresó como un porcentaje
del peso ventricular total o de la zona ocluida. La diferencia en el
tamaño infartado se analizó estadísticamente utilizando la prueba t
impar de Student. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
| Tratamiento | N | Área de riego | Necrótico | Necrótico |
| (g/kg) | (% de ventrículo) | (% de ventrículo) | (% de Área en riesgo) | |
| 0 (vehículo) | 10 | 45,2\pm1,0 | 19,8\pm2,2 | 43,9\pm5,1 |
| 3,5x10^{-7} | 9 | 47,0\pm0,6 | 17,9\pm2,3 | 38,1\pm5,0 |
| 3,5x10^{-6} | 8 | 46,5\pm0,9 | 13,4\pm1,2* | 29,0\pm2,5* |
| 3,5x10^{-5} | 11 | 46,9\pm0,5 | 5,0\pm0,9*** | 10,7\pm1,8*** |
| L-NAME 1X10^{-3} | 9 | 47,5\pm0,2 | 21,4\pm3,5 | 45,1\pm7,2 |
| THP 3,5x10^{-5} | 8 | 47,0\pm0,4 | 21,8\pm4,0 | 46,5\pm6,6 |
| NAME 1x10^{-3} | ||||
| \begin{minipage}[t]{158mm} Los valores se presentan como la media\pm SE. n, número de animales. Vehículo es 0,01% DMSO en solución salina normal. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, comparado con el vehículo.\end{minipage} |
El daño celular fue evaluado por medio de la
medición de la LDH en plasma. Se sacaron muestras de sangre arterial
del catéter de la carótida al final de la isquemia o de la
isquemia-reperfusión, recolectada en tubos
heparinizados. La sangre se conservó a 4ºC hasta que se centrifugó a
2000xg durante 15 minutos. Se recolectó el plasma y se utilizaron
las alícuotas para la determinación de la actividad de la LHD con un
kit comercial de Sigma. Las muestras de plasma desproteinizado se
congelaron y se mantuvieron hasta el análisis. Se midió el NO por
medio de la técnica de quimioluminiscencia de NO/ozono descrita en
Yanu F. y colaboradores, (1997) Clin. Chem. 43:
657-662. La diferencia de NO y LDH en plasma fue
analizada estadísticamente utilizando la prueba t impar de Student.
Los resultados se muestran en las Tablas 5-6.
| Tratamiento (g/kg) | No isquémico | Isquémico | Con Reperfusión |
| Operado para simulación | |||
| \hskip0.5cm Vehículo | 123,6\pm20,6 | ||
| \hskip0.5cm THP 3,5x10^{-5} | 92,6\pm7,5 | ||
| Operado | |||
| \hskip0.5cm Vehículo | 500,5\pm81,4*** | 273,7\pm29,2*** | |
| \hskip0.5cm THP 3,5x10^{-7} | 349,5\pm55,0 | 202,2\pm30,4 | |
| \hskip0.5cm THP 3,5x10^{-6} | 171,7\pm56,9*** | 219,6\pm31,0 | |
| \hskip0.5cm THP 3,5x10^{-5} | 132,2\pm33,2*** | 143,8\pm11,7*** | |
| \begin{minipage}[t]{158mm} Los valores se presentan como la media\pm SE (n=6). El vehículo es 0,01% DMSO en solución salina normal. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, comparado con el vehículo.\end{minipage} |
| Tratamiento (g/kg) | No isquémico | Isquémico | Con Reperfusión |
| Operado para simulación | |||
| \hskip0.5cm Vehículo | 9,6\pm2,3 | ||
| \hskip0.5cm THP 3,5x10^{-5} | 7,6\pm0,9 | ||
| Operado | |||
| \hskip0.5cm Vehículo | 8,3\pm0,6 | 8,6\pm1,6 | |
| \hskip0.5cm THP 3,5x10^{-7} | 6,6\pm0,6 | 8,0\pm1,7 | |
| \hskip0.5cm THP 3,5x10^{-6} | 19,4\pm4,7* | 28,4\pm4,3*** | |
| \hskip0.5cm THP 3,5x10^{-5} | 19,1\pm5,5* | 30,4\pm1,9*** | |
| \begin{minipage}[t]{158mm} Los valores se presentan como la media\pm SE (n=6). El vehículo es 0,01% DMSO en solución salina normal. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, comparado con el vehículo.\end{minipage} |
Los intervalos SA, AH, HV y la onda T se
prolongaron en el corazón tratado con quinidina (Figura 1).
Comparado con la quinidina, el intervalo S-A
permanece inafectado y el intervalo HV se prolongó ligeramente por
medio de la THP, indicando que la quinidina tiene pobre
selectividad. Además, 3, 10 y 30 \muM de la THP pueden prolongar
el período refractario efectivo arterial (AERP) desde 60 ms a 90,
100 y 120 ms, respectivamente; el período refractario ventricular
efectivo (VERP) desde 160 ms hasta 160, 170 y 190 ms,
respectivamente; y el período refractario efectivo del nodo AV
(AVNERP) desde 170 ms hasta 170, 200 y 240 ms, respectivamente.
Cuando se compara con la THP en la misma forma, 3, 10 y 30 \muM de
quinidina pueden prolongar al AERP desde 40 ms hasta 60, 80 y 130
ms; el VERP desde 180 ms hasta 170, 180 y 190 ms; y el AVNERP desde
130 ms hasta 150, 200 y 245 ms, respectivamente. Además, 3, 10 y 30
\muM de la THP pueden cambiar el ciclo de Wenckebach (WCL) desde
200 ms hasta 210, 230 y 280 ms, respectivamente; mientras que 3, 10
y 30 \muM de quinidina pueden cambiar la WCL desde 150 ms hasta
170, 210 y 300 ms, respectivamente. Tanto la THP como la quinidina
prolongan el AERP, el VERP y AVNERP, sin embargo, solamente la
quinidina inhibe la conducción en el nodo AV (intervalo AH
prolongado). En contraste, aún cuando la concentración de la THP
alcanzó hasta 10 \muM, la conducción en el nodo AV no se
inhibió.
Además, 3-10 \muM de la THP
prolongan la duración de la acción potencial en el atrio o los
ventrículos tanto de ratas como de los conejillos de indias (no se
muestran los datos). Además, la THP puede inhibir marcadamente el
transito hacia afuera de una corriente de potasio (I_{to}) en
ratas y demorar la salida de una corriente de potasio (I_{K}) en
conejillos de indias. Además, se encuentra que la THP puede inhibir
la entrada de una corriente de sodio, pero mejora la entrada de una
corriente de calcio (Su MJ, y colaboradores, Eur. J. Pharmacol.,
1994, 254:141-150). Por lo tanto, la THP
posee la actividad para prolongar la acción potencial, mejorar la
contracción cardíaca y disminuir la frecuencia cardíaca.
El impacto de la THP sobre la peroxidación de
lípidos se calcula además evaluando su efecto sobre la formación de
TBARS (la sustancia reactiva del ácido tiobarbitúrico) de la LDL.
La exposición de la LDL al CuSO_{4} dentro de las 12 horas resulta
en la peroxidación de la LDL, como lo indica el mayor contenido de
TBARS (Figura 3). La adición de la THP suprime la formación de TBARS
inducida por CuSO_{4} en una forma dependiente de la concentración
(IC_{50}, 15,7 \mumol/L). Además de la antioxidación de la LDL,
la THP puede eliminar al anión superóxido generado por el sistema
xantina/xantina oxidasa en una forma dependiente de la concentración
con EC_{50} de 12,6 \muM.
En el sistema de ensayo
1,1-difenil-2-picrilhidracilo
(DPPH) la actividad de eliminación del radical libre de la THP se
expresa como IC_{0,200}. La disminución en absorbancia óptica a
517 nm después de la adición de la THP re revisa siguiendo el
atrapamiento del electrón desapareado del DPPH. Con referencia ala
Figura 4, la THP elimina al DPPH en una forma dependiente de la
concentración con IC_{0,200} de 12,4 \mumol/L.
3-30 \muM de THP pueden ser
efectivos para reversar la arritmia cardíaca inducida por el corazón
aislado de rata sometido a 30 minutos de ligación seguido por
reperfusión con IC_{50} de 15,7 \mumol/L (Figura 5). En forma
similar, 10 \muM de la THP pueden ser efectivos para inhibir la
arritmia cardíaca inducida en el corazón aislado del conejillo de
indias sometido a isquemia global seguida por reperfusión (Tabla 1).
La estructura de las arterias coronarias entre la rata y el
conejillo de indias no es igual, THP, sin embargo, puede ser
efectiva en la inhibición de la arritmia inducida en el corazón
aislado sometido a isquemia-reperfusión en ambos
animales.
Con referencia a las Figuras
6-7, después de administrar 0,6-0,8
\muM de cuabaina a los ventrículos del conejillo de indias, se
observa una contracción mayor. La arritmia se induce entonces
5-10 minutos después. La administración de
10-20 \muM de la THP o sus derivados puede ser
efectiva en reversar la arritmia, sin embargo, la quinidina a esta
concentración no revela la eficacia (no se muestran los datos).
La administración intravenosa de la THP no
modifica la presión sanguínea diastólica, sistólica y la frecuencia
cardíaca (HR) en ratas sometidas a isquemia del miocardio (Figuras
8-9). No se puede observar una diferencia
significativa entre el vehículo y los grupos con la droga
(3,5x10^{-6} ó 3,5x10^{-5} g/kg, THP).
En condición isquémica, comenzaron arritmias
ventriculares severas en el grupo del vehículo después de
6-7 minutos de la oclusión de la arterial coronaria,
picos después de 8-12 minutos, y normalmente se
calmaron aproximadamente después de 15 minutos desde su inicio. La
duración de la FV se calculó en 32,1\pm8,9 segundos, y la duración
de la VT es 36,8\pm8,8 segundos. Entre 14 ratas en el grupo del
vehículo, 57% de ellas exhibieron VF mientras que el 100% exhibió
VT. La administración de la THP a 3,5x10^{-5} g/kg resulta en una
disminución de la incidencia de la VT y de la VF del 10% y del 0%,
respectivamente (p<0,05). La duración de la VT y de la VF se
reduce marcadamente hasta 0,3\pm0,3 segundos y 0,0\pm0,0
segundos (p<0,05). Un importante hallazgo particular es la muy
efectiva reducción en la mortalidad aún a dosis muy bajas de la THP
de 3,5x10^{-7} g/kg. Además, en el grupo L-NAME +
THP la incidencia y la duración de la VT o de la VF y la mortalidad
es indistinguible de aquella medida en el grupo de control
(vehículo-operados), indicando que
L-NAME (1x10^{-3} g/kg) suprime completamente las
actividades antiarrítmicas y la eficacia en la reducción de la
mortalidad de la THP (Tabla 2).
La severidad de las arritmias inducidas por
reperfusión depende críticamente de la duración del período de
isquemia precedente. Por lo tanto, se selecciona el protocolo de un
período de 5 minutos de isquemia seguido por un período de 30
minutos de reperfusión para producir la más alta incidencia de
perturbación del ritmo. La Tabla 3 muestra que en el grupo del
vehículo, aproximadamente 88% de los animales exhibe VF en el
período de reperfusión y 75% de ellos muere, principalmente de VF.
En contraste, los animales pretratados con la THP (3,5x10^{-6}
g/kg y 3,5x10^{-5} g/kg), experimentaron una drástica reducción en
la incidencia de la VF del 88% a 29% y 13% (p<0,05) y la
duración de la VF desde 92,4\pm20,5 segundos hasta 9,2\pm8,3 y
1,2\pm1,2 segundos (p<0,05). La tasa de mortalidad también
disminuyó desde 75% a 0% por 3,5x10^{-6} g/kg de la THP
(p<0,05). Sin embargo, la coadministración de
L-NAME solamente antagoniza parcialmente la
actividad antiarrítmica y el efecto de la prevención de la
mortalidad de la taliporfina (3,5x10^{-5} g/kg).
Se evaluó la diferencia en el área isquémica y
el tamaño del infarto mostrado por medio de la técnica de coloración
después de 4 horas de isquemia. El área en riesgo no muestra
diferencias significativas entre cada uno de los grupos
experimentales (tabla 4), indicando que una cantidad similar de
tejido fue puesta en peligro por la oclusión de la arteria coronaria
izquierda en cada grupo. En el grupo del vehículo, el área necrótica
se expresa ya sea como un porcentaje del área en riesgo
(45,2\pm1,0%) o como un porcentaje del ventrículo total
(19,8\pm2,2%), indicando la cantidad de tejido cardíaco en riego
de hacerse necrótico. La administración de la THP reduce la
extensión de la necrosis del miocardio en una forma que depende de
la dosis. Esta reducción se observa ya sea en el área necrótica/área
en riesgo (38,1\pm5,0%, 29,0\pm2,5% y 10,7\pm1,8%/con
3,5x10^{-7}, 10^{-6}, 10^{-5} g/kg de la THP, respectivamente)
o en el área necrótica/ventrículo total (17.9+2.3%, 13.4\pm1.2% y
5.0\pm0.9% con 3.5x10^{-7}, 10^{-6}, 10^{-5} g/kg de la THP,
respectivamente). Sin embargo, en el grupo L-NAME +
THP, el tamaño del infarto no difirió de aquel observado en el grupo
de control (vehículo-operados), indicando que
L-NAME (1 mg/kg) anula completamente el escaso
efecto del infarto de la THP
(3,5x10^{-5} g/kg).
(3,5x10^{-5} g/kg).
El indicador bioquímico del daño celular
(liberación de LDH) se determina en la isquemia y en el período de
isquemia-reperfusión. La baja actividad de la LDH
puede ser observada en el grupo de control (123,6\pm20,6 U/L)
antes de la oclusión. Después de la oclusión u
oclusión-reperfusión, se encuentra un gran
incremento de la enzima en el plasma de las ratas citadas del
vehículo-operadas (500,5\pm81,4 U/L y
273,7\pm29,2 U/L, respectivamente). Sin embargo, la administración
de la THP atenúa la liberación de LDH en una forma que depende de la
dosis durante la isquemia o la isquemia-reperfusión
(Tabla 5).
La liberación de óxido nítrico (NO) se mide por
la presencia de nitrito (NO_{2}^{-}) y nitrato (NO_{3}^{-})
en el plasma de un animal con 30 minutos de isquemia ó 5 minutos
seguida por 30 minutos de reperfusión. En animales de simulación se
midió que NO era de 9,6\pm2,3 y 7,6\pm0,9 \mumol/L sin y con
pretratamiento con la THP, respectivamente. En los animales
operados, la THP ejerce un incremento dramático de No en plasma; a
una dosis de 3,5x10^{-6} g/kg, existe un incremento de 2 y 3,5
veces comparado con aquel de los animales
isquémicos-con reperfusión isquémicos no tratados
(vehículo), respectivamente (Tabla 6).
En conclusión, la presente invención demuestra
que la THP y los derivados relacionados de la misma, no solamente
suprimen la severidad de la isquemia o las arritmias ventriculares
inducidas por reperfusión, sino que también reducen el tamaño del
infarto después de una oclusión coronaria prolongada. La THP y sus
derivados también incrementan simultáneamente al NO y disminuyen los
niveles de la LDH en sangre de las ratas sometidas a isquemia
regional o a reperfusión. Como se observó anteriormente, muchas
drogas antiarrítmicas tradicionales parecen tener el potencial para
causar efectos secundarios así como una menor efectividad sobre la
arritmia inducida por reperfusión. Los efectos benéficos
multifactoriales de la THP y sus derivados de la presente invención
brindan una oportunidad para utilizarlos como un agente
cardioprotector y antiarrítmico efectivo.
Claims (7)
1. Un compuesto representado por la
fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
o derivados del éster o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R es hidrógeno,
acetilo, propionilo, butirilo o
tert-butoxicarbonilo.
2. Una composición que comprende (i) una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
o derivados de éster de la misma,
en donde R es hidrógeno, acetilo, propionilo, butirilo o
tert-butoxicarbonilo; o sus sales farmacéuticamente
aceptables; y (ii) un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, que está en la forma para administración oral o
inyección.
4. El uso de un compuesto de la
reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 o de la
reivindicación 3 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de una enfermedad cardíaca.
5. Un uso como el reivindicado en la
reivindicación 4, en donde la enfermedad cardíaca se selecciona del
grupo que consiste de arritmia cardíaca, isquemia del miocardio o
infarto del miocardio, y muerte súbita causada por arritmia cardíaca
o infarto agudo del miocardio.
6. El uso de un compuesto de fórmula
I:
en donde R es hidrógeno, acetilo,
propionilo, butirilo o tert-butoxicarbonilo, o
derivados del éster del mismo o sus sales farmacéuticamente
aceptables,
o de fórmula II
en donde R_{1} es hidrógeno,
acetilo, propionilo, butirilo o
tert-butoxicarbonilo, y R_{2} es etilo, alilo,
propilo, butilo, isobutilo o ciclopropilmetilo, o derivados del
éster de los mismos, o sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de una enfermedad cardíaca seleccionada del
grupo que consiste de arritmia cardíaca, isquemia del miocardio o
infarto del miocardio, y muerte súbita causada por arritmia cardíaca
o infarto agudo del miocardio.
7. El uso de la reivindicación 6, en donde
el medicamento está en una forma para administración oral o
inyección.
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