DE2255144A1

DE2255144A1 - Verfahren zum aktivieren einer carboxyl-, amino-, hydroxyl- oder mercaptogruppen enthaltenden verbindung mittels phosphoniumsalzen

Info

Publication number: DE2255144A1
Application number: DE2255144A
Authority: DE
Inventors: Fukuji Higashi; Noboru Yamazaki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-11-12
Filing date: 1972-11-10
Publication date: 1973-05-30
Also published as: DE2255144B2; FR2159477B1; FR2159477A1; CA983022A; DE2255144C3; US3974219A; US4059603A; GB1410339A

Description

PATENTANWALTS B ϋήΟ - TlEDTKE - ÖÜHLING

TEL. (0811) 53 0211 TELEX: 5 - 24 303 topat

0212

P A T EN T A N W AL T E München: Frankfurt/M.:

Dipl.-Chem.Dr.D.Thomsen Dipl.-Ing. W. Weinkauff

Dipl.-Ing. H. Tiedtke (Fuchshohl 71)

Dipl.-Chem. G. Bühling
Dipl.-Ing. R.Kinne
Dipl.-Chem.·Dr. U. Eggers

8000 München 2 Kaiser-Ludwig-Platz6 ^lo· November 197

Sumitomo Chemical Company, Limited
Osaka (Japan)

Verfahren zum Aktivieren einer Carboxyl-, Amino-, Hydroxy1- oder Mercaptogruppen enthaltenden Verbindung mittels Phospnoniumsalzen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Aktivieren von Carboxyl-, Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppen enthaltenden Verbindungen. Insbesondere betrifft

die Erfindung ein Verfahren zum Aktivieren der Carboxyl-,

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Mündliche Abreden, insbesondere durch Telefon, bedürfen schriftlicher Bestätigung
Postscheck (München) Kto. 116874 Dresdner Bank (München) Kto. 5569709

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Amino-, Hydroxyl- bzw. Mercaptogruppen dieser Verbindungen unter Verwendung von reaktionsfähigen, spezifischen Phosphoniumsalzen. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Durchführen der Amidierungs-, Peptisierungs- oder Veresterungsreaktion, gekennzeichnet durch die Vervendung aktivierter Carboxyl-, Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppen enthaltender Verbindungen.

Bisher wurde die Amidierung von Karbonsäuren nach einem Verfahren bewirkt, bei welchem die Säuren mit Aminen erhitzt, und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators entwässert werden. Die Reaktion nach diesem Verfahren ist jedoch eine Gleichgewichtsreaktion und bringt daher verschiedene Schwierigkeiten mit sich.

Peptidbildungsreaktionen sind nach verschiedenen Verfahren durchgeführt worden. Diese Verfahren besitzen jedoch die Schwierigkeiten, daß Carboxyl- oder Hydroxylgruppen, welche gewöhnlich in den Seitenketten anwesend sind, zuvor mit bestimmten Gruppen geschützt werden müssen unu die schützende Gruppe nach der Reaktion entfernt werden muß. Selbst bei Verfahren, bei denen keine schützende Gruppe angewandt werden muß, bestanden die Nachteile, daß die Verfahren zu geringer Selektivität und Ausbeute führen.

Die Synthese von Estern wurde typischerweise nach

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einem Verfahren durchgeführt, bei welchem organische Säuren mit Alkoholen in Anwesenheit eines Säurekatalysators zur Reaktion gebracht werden. Dieses Verfahren ist jedoch nicht geeignet für die Anwendung auf organische Säuren und Alkohole, welche eine große sterische Hinderung besitzen, und außerdem haftet diesem Verfahren die Schwierigkeit an, daß die Reaktion nicht quantitativ verläuft, weil das Reaktionssystem ein Gleichgewichtssystem ist. Ferner ist das Verfahren nicht anwendbar auf die Veresterung von Phenolen. In dem Fall, wo das Veresterungsverfahren unter Anwendung eines Säurekatalysators nicht wirksam ist, wird ein Verfahren angewandt/ bei welchem andere aktivierte Verbindungen angewandt werden, wie beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride oder Diazomethan. Jedoch ist die Synthese dieser aktivierten Verbindungen nicht immer leicht und es besteht der wirkliche Zustand, daß das Verfahren im allgemeinen nicht angewandt wird, mit Ausnahme des Falles der Essigsäure.

Zur Herstellung aktiver Ester von Aminosäuren existiert ein gemischtes Anhydridverfahren, bei welchem beispielsweise ein Chlorkohlensaureester mit einer Aminosäure behandelt wird, deren Aminogruppe geschützt worden ist, doch ist dieses Verfahren nicht ausreichend hinsichtlich selektiver Alkoholyse, und daher ausbeutemäßig nicht so günstig. Außerdem .existieren ein Säurechloridverfahren und ein Oxydations-Reduktions-Ver-

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fahren. Diese Verfahren sind jedoch nicht wirtschaftlich vorteilhaft, weil die verwendeten Ausgangssubstanzen nicht leicht synthetisierbar sind und es erforderlich ist, spezifische Reagenzien zu verwenden.

Nunmehr wurde überraschenderweise gefunden, daß in dem Fall, wo die Carboxyl-, Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppen von Verbindungen, welche diese Gruppen enthalten, aurch Verwendung reaktionsfähiger spezifischer Phosphonium*¹ aktiviert werden, daß ßine solche Kondensationsreaktion wie Amidierungs-, Veresterungs- oder Peptisierungsreaktion, unter extrem milaen Bedingungen fortschreitet und leicht praktisch durchgeführt werden kann, selbst bei einer: System, bei welchem üie Reaktion bisher schwierig stattgefunden hat. Hierauf gründet sich die Erfindung. Die Amidierungsreaktion nach der Erfindung ist nicht eine Gleichgewichtsreaktion und schreitet im wesentlichen vollständig voran.

üie Amidierung und Veresterung von Karbonsäuren mit Aminen bzw. hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen, wird daher erfindungsgemäß bewirkt, ohne daß die Reaktion darunter leidet, eine Gleichgewichtsreaktion zu sein, und zwar durch Umsetzung üer Reaktionsteilnehmer, von denen der eine in der reaktionsfähigen Gruppe aktiviert worden ist durch Inberührungbringen mit einem Phosphoniumsalz, welches erhalten wird, Indem man einen phosphorigen Ester oder ein Salz eines phosphorigen

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Monoesters mit einer organischen Base wie Pyridin, und einem oxydierenden Mittel wie Halogenen oder Halogenid oder Acetat des einwertigen oder zweiwertigen Quecksilbers zur Umsetzung bringt. Die Amidierung kann auf die Herstellung von Peptiden durch Reaktion von Aminosäuren und/oder Peptiden angewandt werden, in denen eine der reaktionsfähigen Gruppen geschützt worden ist.

Die spezifischen Phosphoniumsalze, welche erfindungsgemäß verwendet werden, sind Phosphoniumsalze, welche man erhält, inaem man Phosphorigsäureester oder Salze von Phosphor igsäure-Monoe stern mit organischen Basen und Oxydationsmitteln zur Reaktion bringt. Zu konkreten Beispielen von Phosphorigsäureestern, welche in obigem Falle benutzt werden, zählen Monomethyl-, Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl, Diphenyl-, Triäthyl-, Triisopropyl- und Tributylester der phosphorigen Säure und Ammoniumsalze dieser Monoester. In dem Falle, wo Phosphorigsäure-Monpester in Anwesenheit organischer Basen verwendet werden, bringt man die Monoester in die Form von Salzen dieser organischen Basen. Salze der organischen Basen, welche in der vorgenannten Reaktion verwendet werden, sind selbstverständlich in die Salze der Phosphorigsäure-Monoester miteinbezogen. Im Allgemeinen sind die Mengen der Ester gleich den Mengen oder mehr als die Mengen an den Verbindungen, welche aktiviert werden sollen. Vorzugsweise Beispiele der organischen Basen, welche in dem vorstehenden Fall verwendet

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werden, sind Pyridin, 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2.6-Dimethylpyridin, Triäthylamin und ähnliche tertiäre Amine. Von diesen ist das Pyridin besonders bevorzugt. Beispiele an Oxydationsmitteln, welche in vorstehendem Fall verwendet werden, sind Halogene, sowie Halogenide oder Acetate des einwertigen oder zweiwertigen Quecksilbers. Zu bevorzugten Oxydationsmitteln zählen Brom, Jod,Mercurochlorid, Mercurichlorid, Mercuribromid und Mercuriacetat. Die Mengenanteile der verwendeten Oxydationsmittel betragen mindestens 1/2 des Äquimolaren, im allgemeinen das Äquimolare der Phosphorigsäureester.

Die spezifischen Phosphoniumsalze, welche erfindungsgemäß verwendet werden, werden erhalten, indem man die vorstehenden Phosphorigsäureester oder die Salze der Phosphorigsäure-Monoester mit Oxydationsmitteln in Anwesenheit organischer Basen behandelt. Die organischen Basen wirken als Säureakzeptoren und Katalysatoren.

In dem Fall, wo die organische Base flüssig ist, wirkt sie auch als Lösungsmittel, so daß die Anwendung anderer Lösungsmittel für die Reaktion nicht wesentlich ist. Wenn jedoch gewünscht, kann die Reaktion in Anwesneheit eines solchen inerten Lösungsmittels wie Acetonitril durchgeführt werden. In diesem Fall ist die organische Base vorzugsweise in einem Mengenanteil von 4 Äquivalenten oder mehr, bezogen auf die

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verwendeten Phosphorigsäureester„ vorhanden. Die bei' der Reaktion der Phosphoniumsalzbildung angewandte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von 30-200° C, vorzugsweise von 50-150° C, und die Temperatur ist gewöhnlich die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches„ Wenn die Temperatur geringer als 30° C ist, so ist die Reaktionsgeschwindigkeit gering, während bei einer Temperatur von höher als 200° C unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden»

Die Erfindung sei nachstehend eingehender unter Be-" zugnahme auf den Fall erläutert, wo Phosphorigsäure-Monoalkylester, Pyridin und Mercurichlorid verwendet werden«,

0,05 Mol Phosphorigsäure-Monoalkylester hält man I Stunde in 20 cm Pyridin in Anwesenheit von 0„05 Mol Mercurichlorid unter Rückfluß, wodurch das System trübe wird. Anschließend wird das System abgekühlt und man erhält ein Phosphoniumsalz als eine in Äther unlösliche Substanz= Das so erhaltene Phosphoniumsalz -besitzt offenbar die folgende Struktur :

ι Pyridin HO-P=O >

OR

Mercurichlorid

(3

Cl

.Cl

HO-P^-OH

Phosphoniumsalz

-2HC1

■>

0-P=O

OR

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Im Falle des Phosphorigsäure-Dialkylesters ist die Struktur offenbar die folgende :

RO-P=O
I
OR

Pyridin

Mercurichlorid

N Cl RO-P' -OH

-HCl

RO-P=O

Im Falle des Phosphorigsäure-Trialkylesters ist die Struktur offenbar die folgende :

P(OR)

Pyridin

Mercurichlorid

N ( RO-P

OR

Cl Cl

OR

Die Erfindung schafft ein Verfahren zum Aktivieren einer Carboxyl-, Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe enthaltenden Verbindung unter Verwendung des reaktionsfähigen, spezifischen , in oben erwähnter Weise erhaltenen Phosphoniumsalzes.

Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren zum Amidieren einer Karbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Karbonsäure oder die Aminogruppe eines Amins aktiviert, und daß man die aktivierte Säure mit

einem Amin umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige

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Verbindung aktiviert worden ist, oder man das aktivierte Amin mit einer Karbonsäure reagieren läßt in dem Fall, wo die Aminogruppen enthaltende Verbindung aktiviert worden ist; eine Verfahren zur Peptidbildung, daci-urch gekennzeichnet, daß man die Carboxyl- oder Aminogruppe einer Aminosäure mit einer geschützten Amino- bzw. Carboxylgruppe aktiviert und man die aktivierte Verbindung mit einer Aminosäure umsetzt; ein Verfahren zur Veresterung einer Karbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Karbonsäure oder die Hydroxylgruppe der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung aktiviert, und man die aktivierte Säure mit einer hydroxylgruppenhaltxgen Verbindung reagieren läßt in dem Falle, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden istj oder man die aktivierte hydroxylgruppenhaltige.Verbindung mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung reagieren läßt in dem Falle, wo die hydroxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist; und ein Verfahren zur Herstellung eines aktiven Esters einer Aminosäure mit einer geschützten Aminogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Aminosäure , welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, aktiviert,oder man die Hydroxyl(Mercapto)gruppe einer hydroxyl (mercapto)gruppenhaltigen Verbindung aktiviert , und man die aktivierte Verbindung mit einer hydroxyl (mercapto)gruppenhaltigen Verbindung reagieren läßt in dem Falle, wo die Carboxylgruppe der Aminosäure aktiviert worden ist, oder man mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, in dem

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Falle reagieren läßt, wo die Hydroxyl(Mercapto)gruppe der hydroxyl (niercapto) gruppenhaltigen Verbindung aktiviert worden ist.

Erfindungsgemäß kann das Verfahren zum Aktivieren der Carboxylgruppe eines Karbonsäurederivats der allgemeinen Formel

R¹COOH , (D

in welcher R ein geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist/ welche teilweise mit einer Amino- oder Hydroxyl( Mercapto)gruppe substituiert sein man, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe vor der Aktivierung geschützt worden ist; der Aminogruppe eines Aminderivats der allgemeinen Formel

NH
3.

2 3

in welcher R und R jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasser stoff gruppe ist, welche teilweise mit einer Carboxyloüer Hydroxyl(Mercapto)gruppe substituiert sein man, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe vor der Aktivierung

2 geschützt worden ist und mindestens eines der Symbole R und R Wasserstoff sein kann; oder der Hydroxyl(Mercapto)gruppe

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- ii. -

einer hydroxyl- oder mercaptogruppen haltigen Verbindung der allgemeinen Formel :

R⁴OO oder R⁴SH , _(III)

in welcher R eine geradkettige oder verzeigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist/ welche einen Substituenten tragen kann und welche teilweise mit einer Carboxyl- oder Aminogruppe substituiert sein mag, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist; unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes durchgeführt werden, beispielsweise indem man die Carboxyl-, Amino- oder Hydroxyl(Mercapto)gruppen enthaltende Verbindung mit einem Reaktionsgemisch umsetzt, welches das in oben erwähnter Weise erhaltene Phosphoniumsalz enthält. Die bei der oben erwähnten Aktivierungsreaktion angewandte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von 0-200° C, vorzugsweise von 20-150 C. Zu Beispielen der carboxylgruppenhaltigen Verbindung, welche zu aktivieren ist, zählen aliphatische und aromatische Karbonsäuren und Aminosäuren, deren Aminogruppen geschützt worden sind. Zu Beispielen des Aminderivats zählen aliphatische, aromatische unü zyklische Amine und Aminosäuren, deren Carboxylgruppen geschützt worden sind. Zu Beispielen der hydroxyl One rcapto) gruppenhaltigen Verbindung zählen aliphatische Alkohole und Phenole. Diese Verbindungen können ferner Carbonyl- und Nitro-

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gruppen enthalten, welche mit dem Phosphoniumsalz nicht reagieren.

Es ist möglich, einen Prozeß einzuführen, bei dem man das Phosphoniumsalz aus dem phosphoniumsalzhaltigen Reaktionsgemisch, welches in vorstehender Weise erhalten wird, ab trennt und es zum Aktivieren der carboxyl-, amino-, hydroxyl- bzw. mercaptogruppenhaltigen Verbindung verwendet. In der Praxis ist jedoch die Abtrennung des Phosphoniumsalzes nicht erforderlich und der oben erwähnte Prozeß ist wirtschaftlich nachteilig, weil die Abtrennung des Salzes kostspielig ist.

Erfindungsgemäß erhält man ein Amidderivat der allgemeinen Formel :

R^CON ' (IV)

12 3
in welcher R , R und R die vorstehenden Bedeutungen haben, dadurch, daß man eine Carboxyl- oder Aminogruppe enthaltende Verbindung mit dem so gewonnenen Phosphoniumsalz aktiviert , und man dann die aktivierte Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel (II) umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist , oder man mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel

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(I) umsetzt in dem Fall, wo die aminogruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist; erhält man ein Peptid dadurch, daß man mit dem Phosphoniumsalz eine Aminosäure aktiviert, welche eine geschützte Amino- oder Carboxylgruppe aufweist, und man dann die aktivierte Aminosäure mit einer Aminosäure umsetzt, welche eine geschützte Carboxylgruppe aufweist_; oder mit einer freien Aminosäure in dem Fall, wo die Carboxylgruppe der Aminosäure aktiviert worden ist, oder mit einer Aminosäure umsetzt, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist in dem Fall, wo die Aminogruppe der Aminosäure aktiviert worden ist; erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

R¹COOR⁴ (V)

14 '

in welcher R und R die obige Bedeutung hat, dadurch, daß man mit dem Phosphoniumsalz eine carboxy1-oder hydroxyl(mercapto) gruppenhaltige Verbindung aktiviert, und man dann die aktivierte Verbindung mit einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt in dem Fall, wo, die Hydroxyl- bzw. Mercaptogruppe aktiviert worden ist. Insbesondere wenn als carboxylgruppenhaltige Verbindung eine Aminosäure mit einer geschützten Aminogruppe verwendet wird, kann ein aktiver Ester dieser Aminosäure erhalten v/erden.

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Die erfindungsgemäß mit dem Phosphoniumsalz aktivierte Verbindung ist eine sehr schwierig zu isolierende Substanz und das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich, so wie es ist, der Amidierungs-, Peptisierungs- oder Veresterungsreaktion unterworfen. Demgemäß wird die Amidierungsreaktion einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung im allgemeinen aurchgeführt, indem man das Aktivierungsreaktionsgemisch mit einem Aminderivat umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder man mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung umsetzt in dem Fall, wo die aminogruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist. Das gleiche ist der Fall bei den Peptisierungs- und Veresterungsreaktionen. Die bei der Amidierungs-, Peptisierungs- oder Veresterungsreaktion angewandte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von 0-200 C, vorzugsweise von 20-150 C und sie ist gewöhnlich die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Erfindungsgemäß kann die Amino- oder Carboxylgruppe einer Aminosäure nach irgendeinem der Arbeitsgänge geschützt werden, welche man bisher für die Synthese von Peptiden angewandt hat. Beispielsweise wird die Carboxylgruppe geschützt durch aas Einführen einer solchen Arbeitsweise, daß man die Aminosäure in einen niederen Alkylester, einen Benzylester oaer deren Salz umwandelt .Man kann aber auch die Aminogruppe

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schützen durch das Einführen einer solchen Arbeitsweise, daß man die Aminosäure acyliert, um diese Gruppe mit solch einer schützenden Gruppe wie beispielsweise Formyl-,Trifluoracetyl-, Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonylgruppe zu schützen. Nach vollendeter Peptidsynthese gemäß der Erfindung kann die oben erwähnte schützende Gruppe nach einer gewöhnlichen Arbeitsweise freigesetzt werden. Beispielsweise in dem Fall, wo die aminoschützende Gruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann die schützende Gruppe durch katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Dioxan, Dioxan-Wasser oder Dimethylformamid freigesetzt werden , und in dem Fall, wo die aminoschützende Gruppe eine t-Amyoxycarbonyl- oder ähnliche Gruppe ist, kann die schützende Gruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder dergleichen freigesetzt werden. Man kann aber auch in dem Falle, wo die carboxylschützende Gruppe ein Ester ist, die schützende Gruppe durch Behandlung mit beispielsweise Triflüoressxgsaure freisetzen, (s. Kirk-Othmer,"Encyclopedia of Chemical Technology", 2. Ausgabe, Bd. 2, S. 170-171).

Bei der Peptisierungsreaktion ist es natürlich möglich, zur Erzielung eines Polypeptides die vorgenannte Reaktion zu wiederholen.

Die Erfindung sei nunmehr eingehender unter Bezugnahme

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auf die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, wobei nicht beabsichtigt ist, mit diesen Beispielen über den Rahmen der Erfindung etwas auszusagen .

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 5,5 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-Monoäthylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid, erhitzt man unter Rückfluß 1 Stunde bei etwa 115 C in 20 cm Pyridin, wodurch das Reaktionsgemisch trübe wird und sich ein Phosphoniumsalz bildet. Zu dem Reaktionsgemisch, welches das Phosphoniumsalz enthält, setzt man 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure hinzu und setzt das Erhitzen unter Rückfluß eine Stunde lang fort, um die Carboxylgruppe der Essigsäure zu aktivieren. Nach Vollendung der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5,2 g( 0,056 Mol) Anilin und läßt dann unter Rückfluß 2 Stunden reagieren. Die Reaktionsflüssigkeit wird konzentriert und dann in 40 cm Methanol aufgelöst und die sich ergebende Lösung neutralisiert man unter Abkühlen mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung und dann gießt man sie zur Ausfällung eines Ammoniumsalzes in 200 cm Aceton. Das ausgeschiedene Ammoniumsalz trennt man durch Abfiltrieren ab und konzentriert das Filtrat. Anschließend wird Wasser zum Rückstand hinzugesetzt, wobei sich ein Feststoff bildet. Diesen Feststoff wäscht man hinreichend mit Wasser und kristallisiert dann aus Wasser um. Man erhält 6,2 g Acetanilide

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Ausbeute 92%, bezogen auf angewandte Essigsäure.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 5,5 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-Monoäthylester, 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid und 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß in 20 cm Pyridin, um die Bildung eines Phosphoniumsalzes gleichzeitig mit der Aktivierung der Carboxylgruppe der Essigsäure durchzuführen. Nach vollendeter Reaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5,2 g (0,056 Mol) Anilin und läßt dann 2 Stunden unter Rückfluß reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie in Beispiel 1 und erhält 5,4 g Acetanilid, Ausbeute 80%, bezogen auf angewandte Essigsäure.

Beispiele 3-5

Das Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol der jeweiligen, in Tab. I gezeigten Karbonsäure anstelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tab. I zusammengestellt :

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Tab. I	Karbonsäure	entstehendes Anilid /	Uisbe
Beispiel	Propionsäure	Propionanilid	81
3	η-Buttersäure	n-Butyranilid	71
4	Isobuttersäure	Isobutyranilid	52
5

⁺ bezogen auf Karbonsäure

Beispiele 6-11

Das Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol der jeweiligen in Tab. II gezeigten Karbonsäurei anstelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tab. II zusammengestellt .

Tab. II	Karbonsäure
Beispiel	Propionsäure
6	η-Buttersäure
7	Benzoesäure
8	Phenylessigsäure
9	Trifluoressigsau
10	Isobuttersäure
11

entstehendes Anilid Ausbeute(%)

Propionanilid 70

n-Butyranilid 59

Benzananilid 39

Phenylacetanilid 64

Trifluoracetanilid 86

Isobutyranilid 40

bezogen auf Karbonsäure

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- ι«, - ' ²²55H4

Beispiele 12-14

Das Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol des jeweilig in Tab. III gezeigten Phosphorigsäure-Monoesters anstelle von Phosphorigsäure-Monoäthy!ester verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tab. III zusammengestellt.

Tab. III

Beispiel Phosphorigsäure-monoester Acetanilid, Ausbeute(%)

12 Phosphorigsäure-methylester 74

13 ι· isopropylester 74

14 " - phenylester 94

Beispiele 15-19

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol des jeweiligen in Tab. IV gezeigten Phosphorig-' säure-Diesters anstelle von Phosphorigsäure-Monoäythylester verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tab. IV zusammengestellt.

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Tab. IV

Beispiel Phosphorigsäure-diester Acetanilid, Ausbeute (%)

15	Phosphorigsäure-dimethylester	56
16	" diäthylester	77
17	" diisopropylester	94
lö	" di-n-butylester	74
19	" diphenylester	93

Beispiele 20-24

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-diisopropylester anstelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet und man 0,05 Mol der jeweiligen in Tab. V gezeigten Karbonsäuren anstelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tab. V zusammengestellt.

Tab. V

Beispiel Karbonsäure entstehendes Anilid Ausbeute(%)

94 98 97 70 78

+ bezogen auf Karbonsäure

20	Propionsäure	Propionanilid
21	η-Buttersäure	n-Butyranilid
22	Isobuttersäure	Isobutyranilid
23	Pivaliensäure	Pivalanilid
24	Benzo esäure	Benzanilid

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Beispiele 25-27 '

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tab. VI gezeigten Phosphorigsäure-tri- ι ester anstelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tab. VT zusammengestellt.

Tab. VI

Beispiel Phosphorigsäure-triester Acetanilid, Ausbeute (%)

25 Phosphorigsäure-triäthylester 53

26 " triisopropylester - 73

27 ι· - tributylester 50

Beispiele 28-31

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure'-triisopropylester anstelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet und man 0,05 Mol einer jeden der in Tab. VII gezeigten Karbonsäuren anstelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tab. VII zusammengestellt.

Tab. VII

spiel	Karbonsaure	entstehendes Anilid	Ausbeute (%)
28	n-Buttersäure	n-Butyranilid	77
29	Isobuttersäure	Isobutyranilid	74
30	Pivalinsäure	Pivalanilid	61
31	Benzoesäure	Benzanilid	79

+ bezogen auf Karbonsäure

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Beispiele 32-33

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man

0,05 Mol Phosphorirsäure-triisopropylester anstelle von Phosphorig-

säure-monoäthylester verwendet und man 20 cm eines jeden der in Tab. VIII gezeigten tertiären Amine anstelle von Pyridin verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tab. VIII zusammenstellt .

Tab. VIII

Beispiel tertiäres Amin Acetanilid, Ausbeute (%)

32 2-Methylpyridin 83

33 2,6-Dimethylpyridin 59

Beispiel 34

Ein Gemisch aus 5,5 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-monoäthylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid, erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß bei etwa 115 C in 20 cm Pyridin, wodurch das Reaktionsgemisch trübe wird und sich ein Phosphoniumsalz bildet. Zu dem Reaktionsgemisch, welches das Phosphoniumsalz enthält, setzt man 4,65 g (0,05 Mol) Anilin hinzu und das Erhitzen setzt man unter Rück; fluß eine Stunde lang fort, um die Aminogruppe des Anilins zu aktivieren.

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Nach Vollendung der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 3,3 S (0,055 Μοί) Essigsäure und läßt dann unter Rückfluß zwei Stunden reagieren. Die Reaktionsflüssigkeit wird konzentriert und dann in 40 cm Methanol aufgelöst und die sich ergebende Lösung neutralisiert man unter Abkühlen mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung und gießt dann zur Ausfällung eines Ammoniumsalzes in 200 cm⁵ Aceton. Das ausgefällte Ammoniumsalz wird durch Abfiltrieren abgetrennt und das Piltrat konzentriert. Danach setzt man zum Rückstand "Wasser hinzu, wobei sich ein Peststoff bildet. Dieser Feststoff wird hinreichend mit VJasser gewaschen und dann aus V/asser umkristallisiert. Man erhält 2,23 g Acetanilid in einer Ausbeute von 33 %> bezogen auf Anilin.

Beispiele 35 bis 42

Das Beispiel 34 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle IX gezeigten Phosphorigsäureester anstelle von Phosphorigsäure-Monoäthylester verwendet, und man 0,055 Mol einer jeden der in Tabelle IX gezeigten Carbonsäuren anstelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengestellt:

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Tabelle IX

Bei spiel	Phosphorigsäureester	Carbonsäure	entstehendes .Anilid	Ausbeute (Ji)
35	Phosphorigsäure- monoäthylester	Trifluoressig säure	•Trifluoracet- anilid	28
36	Phosphorigsäure- monophenylester	Essigsäure	Acetanilid	96
37	Phosphorigsäure- diäthylester	Il	tf	93
38	Phosphorigsäure- diisopropylester	It		95
39 ι	Phosphorigsäure- diisopropylester	Pivalinsäure	Pivalanilid	65
40	Phosphorigsäure- diphenylester	Essigsäure	Acetanilid	95
4i	Phosphorigsäure- triäthylester ·	Il	Il	62
: 42	Phosphorigsäure- triisopropylester	It I	Il	86

Beispiel 43

Zum gleichen, das Phosphoniumsalz enthaltenden Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1, setzt man ein Gemisch von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure und 5,2 g (0,056 Mol) Anilin hinzu und das sich ergebende Gemisch läßt man zwei Stunden unter Rückfluß reagieren. Danach bewirkt man die gleiche Nachbehandlung wie in Beispiel 1 und man erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 90 %, bezogen auf Essigsäure.

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Beispiel HH

Das Beispiel J>H wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-diisopropylester anstelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, und man 0,05 Mol N-Methylanilin anstelle von Anilin verwendet. Man erhält N-Methylacetanilid in einer Ausbeute von,53 %» bezogen auf N-Methylanilin. _ . · '

Beispiel 45

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol des Ammoniumsalzes von Phosphorigsäure-monophenylester anstelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, und man 0,055 Mol Jod anstelle von Mercurichlorid verwendet* Man erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 61 #, bezogen auf Essigsäure.

Beispiele .46 bis HS

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-diisopropylester anstelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, daß man 0,05 Mol einer jeden der in Tabelle X gezeigten Carbonsäuren anstelle von Essigsäure verwendet und daß man 0,05⁵MoI Jod anstelle von Mercurichlorid verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle X dargelegt.

309822/1227

Tabelle X

Bei spiel	Carbonsäure	entstehendes Anilid	Ausbeute (%)
16	Essigsäure	Acetanilid	65
17	Propionsäure	Propionanilid	75
ι*8	Isobuttersäure	Isobutyranilid	81
19	Privalinsäure	Privalanilid	58

bezogen auf Carbonsäure

Beispiel 50
Das Beispiel 15 wird wiederholt mit der Ausnahme,

Il

daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-triäthylester anstelle des· Ammoniumsalzes des Phosphorigsäure-monophenylesters verwendet Man erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 51 %> bezogen auf Essigsäure.

Beispiele 51 bis 53

Das Beispiel 3¹* wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XI gezeigten Phosphorigsäureester anstelle des Phosphorigsäure-monoäthylesters verwendet und man 0,055 Mol Jod anstelle von Mercurichlorid verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestellt:

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2255H4

Tabelle XI

Bei spiel	Phosphorigsäureester	Acetanilid, Ausbeute {%)
51 52 53	Phosphorigsäure-monophenylester • Phosphorigsäure-diisopropylester Phosphorigsäure-triäthy!ester	60 90 45

Beispiel 54

Ein Gemisch aus 7,9 g (0,05 Mol) Phosphorigsäuremonophenylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid, läßt man unter Rückfluß eine Stunde in 40 cirr Pyridin reagieren. Nach dem Abkühlen der Reaktionsflüssigkeit auf 45°C, setzt man zu der Reaktionsflüssigkeit 10,45 g (0,05 Mol) Glycin ' (nachstehend als "Z-GIy.OH" bezeichnet, wobei GIy einen Glycinrest zeigt), welches eine Aminogruppe aufweist, die mit einer Benzyloxycarbony!gruppe (nachstehend als "Z" bezeichnet) geschützt ist, 6,97 g (0,05 Mol) Glycinäthylester-hydrochlorid (nachstehend als "GIy.OEt.HCl" bezeichnet) und 40 cm^ Pyridin hinzu und das sich ergebende Gemisch setzt man 12 Stunden bei 45⁰C um. · .

Nach der Reaktion wird freigesetztes Quecksilber entfernt und die Reaktionsflüssigkeit wird konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und die Äthylacetatschicht wäscht man der Reihe nach mit 2-n HCl, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Entwässern der

309822/12 2 7

22551

Äthylacetatschicht mit Natriumsulfat, wird Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt und den Rückstand behandelt man mit Petroläther. Man erhält 2,95 E N-Benzyloxycarbonylglycylglycin-äthylester (nachstehend mit "Z-GIy.GIy.OEt" bezeichnet) in einer Ausbeute von 20 %> bezogen auf Z-GIy.OH.

Beispiel 55 bis 57

Das Beispiel 5^ wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XII gezeigten Phosphorigsäureester anstelle von Phosphorigsäure-monophenylester verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle XII zusammengestellt:

Tabelle XII

Bei spiel	Phosphorigsäureester i *	Z-GIy.GIy.OEt (bezogen auf	Ausbeute (%) Z-GIy.011)
55	Phospborigsäure-diisopropyl- j ester	18
56	Phosphorigsüure-diphenylester	95
57	Phosphori gsäure-triisopropyl- er.lei¹	23

Heispicl

Kin Gemisch au:·, 11,70 g (0,0'j Mn]) !'hnnphori gr.' tcr und i%';> ι (^,05 Mol) Μρτ'πιγτ chlcjr i fi, l'f»h<-'ii(ieH

309822/1227

2255H4

nan eine Stunde in ¹JO, cnr Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 10,^5 g (0,05 Mol) Z-GIy.OH und 20 cnK Pyridin hinzu, und das sich ergebende Gemisch erhitzt man 1,5 Stunden bei 45°C. Anschließend werden 6,97 g (0,05 Mol) GIy.OEt.HCl und 20 cm·^ Pyridin hinzugesetzt und das Gemisch läßt man 12 Stunden bei *J5°C reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie in Beispiel 5^ und man erhält Z-GIy.GIy.OEt in einer Ausbeute von 8²J %_t bezogen auf Z-GIy. OH.

Beispiel 59

Ein Gemisch von 11,70 g (0,05 Mol) Phosphorigsäurediphenylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid, behandelt man eine Stunde in ¹JO cirr Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 6,97 g (0,05 Mol) GIy,OEt.HCl und 20 cv. Pyridin hinzu und das sich ergebende Gemisch erhitzt man 1,5 Stunden bei 45°C Danach setzt man 10,45 g (0,05 Mol) Z-GIy.OH und 20 cm³ Pyridin hinzu und man läßt das Gemisch 12 Stunden bei 45⁰C reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie in Beispiel 5^ und man erhält Z-GIy.GIy.OEt in einer Ausbeute von 92 %, bezogen auf Z-GIy₅OH,

Beispiel 60

Das Beispiel 59 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Mercurochlorid anstelle von Mercurichlorid verwendet und daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen des

309 8 227 1227 ,

22551U

3ο

Z-GIy.OH 6 Stunden lang bewirkt, wobei man Z-GIy.GIy.OEt in einer Ausbeute von 92 % erhält.

Beispiel 61

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Glycylglycin-äthylester-hydrochlorid (nachstehend als "GIy.GIy.OEt.HCl" bezeichnet) anstelle von GIy. OEt.HCl verwendet. Man erhält N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycylglycin-äthylester (nachstehend als "Z-GIy.GIy.GIy.OEt" bezeichnet) in einer Ausbeute von 82 %.

Beispiel 62

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol N-Benzyloxycarbonyl-phenylalanin (nachstehend als "Z-Phe.OH" bezeichnet) anstelle von Z-GIy.OH verwendet, wobei man N-Benzyloxycarbonyl-phenylalanyl-glycin-äthylester (nachstehend als "Z-Phe.Gly.OEt" bezeichnet) in einer Ausbeute von 80 %, bezogen auf Z-Phe.OH, erhält.

Beispiel 63

Das Beispiel 62 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen von Z-Phe.OH 12 Stunden bewirkt und man erhält Z-Phe.Oly.OEt in einer Ausbeute von 91 %, Π*] _D -17,7 (C=5, Äthanol).

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22551U

Beispiel 64

Das Beispiel 63 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Mercurichlorid anstelle von Mercurochlorid ' verwendet und man erhält Z-Phe.Gly.OEt in einer Ausbeute von 90 %> jV| _D -17,6 (C=5, Äthanol). '■

Beispiel 65

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Tyrosin-äthylester-hydrochlorid (nachstehend als "Tyr.OEt.HCl¹¹ bezeichnet) anstelle von GIy.OEt.HCl verwendet und man erhält N-Benzyloxycarbonyl-glycyltyrosinäthylester (nachstehend als'"Z-GIy.Tyr.OEt" bezeichnet) in einer Ausbeute von 78 %>

Beispiel 66

Das Beispiel 65 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen von Z-GIy.OH 12 Stunden lang bewirkt und man erhält Z-GIy.Tyr.OEt in einer Ausbeute von 91 %, |<M _D +19,0 (C=5, Äthanol).

Beispiel 67

Dan Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol N-Benzyloxycarhnnyl-(/-clutaminniiui'o (nachstehend als "Z-fi-Glu.OH" bezeichnet.) anstelle von Z-GIy.OH

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22551U

wrwendet und man erhält N-Benzyloxycarbonyl-y-glutamylglycinäthylester (nachstehend als "Z-U-GIu.GIy.OEt" bezeichnet) in einer Ausbeute von 72 %.

Beispiel 68

Ein Gemisch aus 2,93 g (0,0125 Mol) Phosphorigsäure-diphenylester und 3,^0 g (0,0125 MoljMercurichlorid, behandelt man eine Stunde in 20 cnr Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 2,6l g (0,0125 Mol) Z-GIy.OH und 10 cnr Pyridin hinzu und das Gemisch erhitzt man 30 Minuten bei 70⁰C. Anschließend setzt man 0,9*J g (0,0125 Mol) GIy.OH und 20 cnr Pyridin hinzu und das Gemisch erhitzt man 3 Stunden bei 70⁰C. Danach wird freigesetztes Quecksilber entfernt und die Reaktionsflüssigkeit konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und die Äthylacetatschicht wäscht man der Reihe nach mit 2-n HCl und Wasser. Nach dem Entwässern der Äthylacetatschicht mit Natriumsulfat, wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt, wodurch sich ein Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag kristallisiert man aus Wasser um und man erhält Z-GIy.GIy.OH in einer Ausbeute von 50 % (1,7 g).

Beispiel 69

Das Beispiel 68 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,0125 Mol dl-Alanin (nachstehend als "DL-AIa.OH" bezeichnet) anstelle von GIy.OH verwendet und man erhält

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Z-GIy,Ala.OH (dl) in einer Ausbeute von 77 %.

Beispiel 70

Das Beispiel 68 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,0125 Mol 1-Leucin (nachstehend als "L-Leu.OH" bezeichnet) anstelle von GIy.OH verwendet, wobei man Z-GIy. Leu.OH (1) in einer Ausbeute von 75 % erhält.

Beispiel 71

Ein Gemisch aus 11,70 g (0,05 Mol) Phosphorigsäurediphenylester und 8,8 g (0,055 Mol) Brom, läßt man eine Stunde in 40 cm^ Pyridin bei Raumtemperatur reagieren. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 10,45 g (0,05 Mol) Z-GIy.OH, 6,97 g (0,05 Mol) GIy.OEt,HCl und 40 cm³ Pyridin hinzu und man läßt das Gemisch 12 Stunden bei 45⁰C reagieren. Das Reaktionsprodukt extrahiert man mit Äthylacetat und danach vollzieht man die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 54. Man erhält Z-GIy.GIy.OEt in einer Ausbeute von 85 %.

Beispiel 72

Ein Gemisch aus 8,3g (0,05 Mol) Phosphorigsäurediisopropylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid, erhitzt man eine Stunde unter Rückfluß bei etwa 115°C in 30 crrr⁵ Pyridin, wodurch das Reaktionsgemisch unter Bildung eines . Phosphoniumsalzes trübe wird. Zu dem Reaktionsgemisch, welches

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das Phosphoniumsalz enthält, setzt man Ί,Ί g (0,05 Mol) Buttersäure hinzu und das Erhitzen wird zum Aktivieren der Carboxylgruppe der n-Buttersäure weiter für eine Stunde unter Rückfluß fortgesetzt. Nach dem Vollenden der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 4,1 g (0,055 Mol) n-Butanol und läßt dann eine Stunde unter Rückfluß reagieren. Danach unterwirft man die Reaktionsflüssigkeit der fraktionierten Destillation und man erhält 5,3 g des Esters Butyl-n-butyrat in einer Ausbeute von 74 JS, bezogen auf n-Buttersäure.

Beispiele 73 und 74

Das Beispiel 72 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XIII gezeigten · Phosphorigsäureesterderivate anstelle von Phosphorigsäurediisopropylester verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XIII zusammengestellt.

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22551U

Tabelle XIII

Bei spiel	carboxy1- gruppen- haltige Verbin dung	3	hydroxyl- gruppen- haltige Verbin dung	vPhosphorig- säureester- derivat	entstehender Ester	Ausbeute (%) (bezogen auf n-Butter- säure)
73	COOH	n-C^HgOH	H₂RPO₃ (R=C₆H₅ Ammonium salz)	COOCjjHg	78 - I
"74	TI	TI	R₃PO₃	Il	I 31 i !
		(R=C₂H₅)

Beispiel 75

Ein Gemisch aus 8,3g (0,05 Mol) Phosphorigsäurediisopropy!ester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid erhitzt man eine Stunde in 40 cirr Pyridin unter Rückfluß, wodurch das Reaktionsgemisch unter Bildung eines Phosphoniumsalzes trübe wird. Zu dem das Phosphoniumsalz enthaltenden Reaktionsgemisch setzt man 3,7 g (0,05 Mol) n-Butanol hinzu und das Erhitzen setzt man zum Aktivieren der Hydroxylgruppe des n-Butanols für eine weitere Stunde fort. Nach Vollendung der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 4,8 E (0,055 Mol) n-Buttersäure und man läßt dann unter Rückfluß eine Stunde reagieren. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird fraktioniert, wobei man 5,35 g Butyl-n-butyrat-

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22551U

jster als eine Fraktion erhält, welche den Siedepunkt 75 bis 76°C/31 mm Hg besitzt. Ausbeute 76 %_t bezogen auf n-Butanol.

Beispiele 76 und 77

Das Beispiel 75 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XIV gezeigten Phosphorigsäureesterderivate anstelle des Phosphorigsäurediisopropylesters verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XIV zusammengestellt.

	hydroxyl- gruppen- haltige Verbin dung	Tabelle XIV	Phosphorig- säureester- derivat	entstehender Ester	Ausbeute	Beispiel 78
	It		H₂RPO₃ (R=C₆H₅ Ämmonium- salz) R₃PO₃ (R=C₂H₅)	tt ■ ·	88 HO
Bei spiel	carboxy1- gruppen- haltige Verbin dung
76 77	COOH ■ Il

Ein Gemisch aus 2,93 g (0,0125 Mol) Phosphorigsäure· diphenylester und 3,37 g (0,0125 Mol) Mercurichlorid, behandelt man eine Stunde, in 20 cm-⁵ Pyridin unter Rückfluß. Danach

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setzt man 1,7¹I g (0,0125 Mol) p-Nitrophenol und 10 cm' Pyridin 'hinzu und läßt das Gemisch eine weitere Stunde reagieren. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man 2,61 g (0,0125 Mol) Z-GIy.OH, welches eine mit Z geschützte Aminogruppe aufweist, und 10 cnr Pyridin hinzu und man läßt das Gemisch unter Rückfluß eine Stunde reagieren. Nach Vollendung der Reaktion entfernt man Pyridin durch Destillation unter vermindertem Druck und den " Rückstand extrahiert man mit 100 crrr Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird der Reihe nach mit 2-n HCl, einer gesättigten wässrigen NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet, wonach man das Äthylacetat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Den sich ergebenden Rückstand läßt man zur Bildung eines Peststoffes stehen, welch letzterer dann aus Äthanol um-, kristallisiert wird. Man erhält N-Benzyloxycarbony!-glycin-¹ p-nitrophenylester (nachstehend bezeichnet als "Z in einer Ausbeute von 75 % (3,0 g).

Beispiel 79

ß-Naphtol und Z-GIy.OH behandelt man in der gleichen V/eise wie in Beispiel 78 und man erhält N-Benzyloxycarbonylglycin-ß-naphthylester (nachstehend bezeichnet als "^"

in einer Ausbeute von 72 %.

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Beispiel 80

p-Hydrobenzoesäuremethylester und Z-GIy.OH werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 78 behandelt und man erhält N-Benzyloxycarbonyl-glycin-p-methpxycarbonylphenylester (nachstehend bezeichnet als "Z-GIy.0-<f~V-C00CII " ) in einer Ausbeute von 70 %,

Beispiel 8l

Unter Verwendung-von Thiophenol und Z-GIy.OH wird das Beispiel 78 wiederholt mit der Ausnahme, daß man als Extraktionsmittel Dichlormethan anstelle von Äthylacetat verwendet. Man erhält N-Benzyloxycarbonylglycin-phenylthioester (nachstehend bezeichnet als "Z-Gly.S-^~^ ^Ir) i° einer ■ Ausbeute von 69 %.

Beispiel 82

Ein Gemisch aus 0,0125 Mol Phosphorigsäure-diphenylester und 0,0125 Mol Mercurichlorid behandelt man eine Stunde in 20 cnr Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man 0,0125 Mol Z-GIy.OH und 0,0125 Mol p-Nitrophenol, gleichzeitig mit 20 cm^ Pyridin hinzu und man läßt das Gemisch unter Rückfluß zwei Stunden reagieren. Nach Vollendung der Reaktion bewirkt man die gleiche Nachbehandlung wie in Beispiel 78 und man erhält Z-Gly._O-^^-NO₂ in einer Ausbeute von 6¹I %.

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Beispiel 83

Das Beispiel 82 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man das Gemisch nach gleichzeitigem Hinzusetzen von Z-GIy.OH und p-Nitrophenol mit 2o cm Pyridin, 2o Stunden bei 45⁰C reagieren läßt. Man erhält Z-GIy*0-/^VlTO₂ in einer Ausbeute von 85 %·

Beispiel 84 '

Das Beispiel 83 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,0125 Mol Mercurochlorid anstelle von Mercurichlorid als Oxydationsmittel verwendet. Man erhält Z-Gly»O-^~\-KO in einer Ausbeute*von 82 %. .

Beispiel 85

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man als Oxydationsmittel Mercurichlorid in einer Menge von 0,00625 Mol verwendet. Man erhält Z-Gly«O-/~\-HO in einer Ausbeute von 84 55.

Beispiel 86

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,0125 Mol Phenylalanin ("Z-Phe.OH"), welches eine mit einer Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe besitzt, anstelle von Z-GIy.OH verwendet. Man erhält

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- 4ο -

Z-L-PheiOnf γ-ΝΟ₉ in einer Ausbeute von .75 %.

Beispiel 87

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,0125 Mol Brom anstelle von Mercurichlorid als Oxydationsmittel verwendet. Man erhält Z-Gl in einer Ausbeute von 52 %.

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Claims

Patentansprüche

"Verfahren zum Aktivieren einer Carboxyl-, Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, enthaltenden Verbindung, dadurch gekennzeichnet., daß man die Verbindung mit einem Phosphoniumsalz behandelt, welches durch Umsetzen eines Phosphorigsäureesters oder eines Salzes eines Phosphorigsäure-monoesters mit einer organischen Base und einem Oxydationsmittel erhalten wird,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphorigsäureester bzw. Salz des Phosphorigsäure-monoesters einen Monornethyl-, Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-, Diphenyl-, Triäthyl-, Triisopropyl- oder Tributylester der · phosphorigen Säure, oder ein Ammoniumsalz des Phosphorigsäuremonoesters verwendet. '

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin, 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, ^-Methylpyridin» 2.6-Dimethylpyridin oder Triäthylamin verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß man als Oxydationsmittel ein Halogen oder ein Halogenid

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oder Acetat des einwertigen oder zweiwertigen Quecksilbers verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Brom, Jod, Mercurochlorid, Mercurichlorid, Mercuribromid oder Mercuriacetat verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daft man das Phosphoniumsalz bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 30 bis 200⁰C, vorzugsweise von 50 bis 150⁰C, sich bilden läßt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als carboxylgruppenhaltige Verbindung eine aliphatieche oder aromatische Carbonsäure oder eine Aminosäure mit einer· geschützten Aminogruppe verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aminogruppenhaltige Verbindung ein aliphatisches, aromatisches oder cyclisches Amin bzw. eine Aminosäure mit einer geschützten Carboxylgruppe verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydroxylgruppenhaltige Verbindung einen aliphatischen Alkohol oder ein Phenol verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, angewandt auf die Herstellung von M-substituierten Amiden, dadurch gekennzeich-

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2255HA

net, daß man die Carboxylgruppe einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:

R¹COOH (I)

in welcher R eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder"eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die teilweise mit Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist; oder man die Aminogruppe eines Aminderivats der allgemeinen Formel:

(II)

2 "i
in welcher R und R^ je eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoff gruppe ist, die mit einer Carboxyl- oder Hydroxyl-(mercapto-) gruppe teilweise substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist; unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes aktiviert, wobei das Phosphoniumsalz durch Umsetzen eines Phosphorigsäureester oder eines Salzes eines Phosphorigsäuremonoesters mit einer organischen Base und einem Oxydationsmittel erhalten wird; und daß man dann die aktivierte Verbindung mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel (II) umsetzt in dem Falle, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung in der

309 822/122 7

2255 U

vorgenannten Aktivierungsstufe aktiviert worden ist; oder mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt in dem Fall, wo die aminogruppenhaltige Verbindung in der vorgenannten Aktivierungsstufe aktiviert worden ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphorigsäureester oder Phosphorigsäuremonoestersalz einen Monomethyl-, Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-, Diphenyl-, Triäthyl-, Triisopropyl- oder Tributylester der phosphorigen Säure, oder ein Ammoniumsalz des Monoesters der phosphorigen Säure verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin, 2-iMethylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2.6-Dimethylpyridin oder Triäthylamin verwendet.

I¹I. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel ein Halogen oder ein Halogen j d oder Acetat; des einwertigen oder zweiwerticen Quecksilbers verwendet;

H). Vor fahren nach Anspruch 11, dadurch gokennzeich-3 0 9 0 2 2/122 7

225514A

mt, daß. man als Oxydationsmittel Brom, Jod, Mereurochlorid, Mercurichlorid, Mercuribromid oder Mercuriacetat verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phosphoniumsalz bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 30 bis 200⁰C, vorzugsweise von 50 bis I50 C, sich bilden läßt.

18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als carboxylgruppenhaltige Verbindung eine aliphatische oder aromatische Carbonsäure verwendet,

19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminderivat ein aliphatisches, aromatisches oder cyclisches Amin verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amidierungsreaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von 20 bis 150⁰C, bewirkt.

21. Verfahren nach Anspruch 1, angewandt auf die Herstellung von Peptiden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, oder die Aminogruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes aktiviert, welches durch Umsetzen eines Phosphorigsäureesters oder eines Phosphorig-

3 0 9 8 2 2/1227

22551U

säure-monoestersalzes mit einer organischen Base und einem Oxydationsmittel erhalten wird; und daß man dann die aktivierte Verbindung mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, oder mit einer freien Aminosäure umsetzt in dem Fall, wo die Carboxylgruppe der Aminosäure in der vorgenannten Aktivierungsstufe aktiviert worden ist; oder mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, umsetzt in dem Fall, wo die Aminogruppe der genannten Aminosäure in der vorgenannten Aktivierungsstufe aktiviert worden ist.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphorigsäureester oder Phosphorigsäuremonoestersalz einen Monomethyl-, Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-i Diphenyl-, Triäthyl-, Triisopropyl- oder Tributylester der phosphorigen Säure, oder ein Ammoniumsalz des Phosphorigsäuremonoesters verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin, 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2.6-Dimethylpyridin oder Triäthylamin verwendet.

24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeich·

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2255Π4

net, daß man als Qxydierungsmittel ein Halogen oder ein Halogenid oder Acetat des einwertigen oder zweiwertigen Quecksilbers verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Brom, Jod, Mereurochlorid, Mercurichlorid, Mercuribromid oder Mercuriacetat verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phosphoniumsalz bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 30 bis 200⁰C, vorzugsweise von 50 bis 150⁰C, sich bilden läßt.

28. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Paptisxerungsreaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von 20 bis 150⁰C₅ bewirkt.

29. Verfahren nach Anspruch 1_? angewandt auf die Herstellung von Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer carboxylgruppenhaltig gen Verbindung der allgemeinen Formel:

R¹COOII . (I)

in welcher R einegeradkettige oder verzweigtliettigp Kohlen wasserstoffgruppe oder oine aromatische Kohlenw«M5snri.s1,off-

ist, wolelie einen ilubstiluentcn tivf/nn Pann uivi v.'flc 3 0 9 8 2 2/1227

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teilweise mit einer Amino-Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist; oder man die Hydroxylgruppe einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:

R¹¹OH (III)

in welcher R eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche einen Substituenten tragen kann und welche mit einer Carboxyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist; durch Verwendung eines Phosphoniumsalzes aktiviert, welch letzteres durch Umsetzen eines Phosphorigsäureesters oder eines Phosphorigsäure-monoestersalzes mit einer organischen Base und einem Oxydationsmittel erhalten wird; und daß man dann die aktivierte Verbindung mit einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (III) in dem Fall umsetzt, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung in der vorherigen Aktivierungsstufe aktiviert worden ist; oder mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) in dem Fall umsetzt, wo die hydroxylgruppenhaltige Verbindung in der vorhergehenden Aktivierungsstufe aktiviert worden ist.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphorigsäureester bzw. Phosphorigsäure-

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monoestersalz einen Monomethyl-, Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-, Diphenyl-, Triäthyl-, Triisopropyl- oder Tributylester der, phosphorigen Säure, oder ein Ammoniumsalz des Phosphorigsäure-monoesters verwendet.

31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin, 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2.6-Dimethylpyridin oder Triäthylamin verwendet.

32. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet,

33. Verfahren.nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel ein Halogen oder ein Halogenid oder Acetat des einwertigen oder zweiwertigen Quecksilbers verwendet.

34. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Brom, Jod, Mercurochlorid, Mercurichlorid, Mercuribromid oder Mercuriacetat verwendet.

35. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phosphoniumsalz bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 30 bis 200⁰C, vorzugsweise von 50 bis 150⁰C, sich bilden läßt. ·

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36. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als carboxylgruppenhaltige Verbindung eine aliphatische, aromatische oder cyclische Carbonsäure verwendet.

37, Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydroxylgruppenhaltige Verbindung einen aliphatischen Alkohol oder ein Phenol verwendet.

38, Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterungsreaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von O bis 20O⁰C, vorzugsweise von 20 bis 150⁰C, bewirkt.

39. Verfahren nach Anspruch 1, angewandt auf die , Herstellung aktiver Ester der Aminosäuren, welche geschützte Aminogruppen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe besitzt, oder die Hydroxyl- oder Mercaptogruppe einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes aktiviert, v/elch letzteres durch Umsetzen eines Phosphorigsäureesters oder eines Phosphorigsäure-monoestersalzes mit einer organischen Base und einem Oxydationsmittel erhalten wird; und daß man dann die aktivierte Verbindung mit einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung in dem Fall umsetzt, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung in der vorherigen Aktivierungsstufe aktiviert worden ist; oder man mit einer Aminosäure, welche eine

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geschützte Aminogruppe aufweist, in dem Fall umsetzt, wo die hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltige Verbindung in der vorhergehenden Aktivierungsstufe aktiviert worden ist.

40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphorigsäureester bzw. Phosphorigsäure-monoestersalz einen Monomethyl-, Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-, Diphenyl-, Triäthyl-, Triisopropyl-. oder Tributylester der phosphorigen Säure, oder ein Ammoniumsalz des Phosphorigsäure-monoesters verwendet.

41. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin, 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2.6-Dimethylpyridin oder Triäthylamin verwendet.

42. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet.

43. Verfahren nach Anspruch 39,_dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel ein Halogen oder ein Halogenid oder Acetat des einwertigen oder zweiwertigen Quecksilbers verwendet.

44. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Brom, Jod, Mercurochlorid, Mercurichlorid, Mercuribromid oder Mercuriacetat verwendet.

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^5. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von 20bis 150⁰C, bewirkt.

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