DE2255144C3

DE2255144C3 - Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder -estern

Info

Publication number: DE2255144C3
Application number: DE2255144A
Authority: DE
Inventors: Fukuji Higashi; Noboru Yamazaki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-11-12
Filing date: 1972-11-10
Publication date: 1975-02-27
Also published as: FR2159477A1; FR2159477B1; DE2255144A1; GB1410339A; CA983022A; US4059603A; DE2255144B2; US3974219A

Description

in der R₁ eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwassetstoffgruppe oder eine aromatische Kohlen wasserstoflgruppe ist, die mil einer Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden Ist, mit einer aminogruppennaltigen Verbindung der allgemeinen Formel NHR₂R₃, in der R₂ und R₃ je eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die mit einer Carboxyl-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, oder mit einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel R₄OH, in der R₄ eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist. welche einen Substituenten tragen kann und weiche mit einer Carboxyl- oder Arninogi uppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, bei O bis 20O⁰C, vorzugsweise 20 bis 15OC, umsetzt, wobei man entweder die Verbindung R₁COOH oder eine der Verbindungen R₂R₃NH bzw. R₄OH mit einem Phosphoniumsalz aktiviert, das durch Umsetzung eines Phosphorigsäureester^ oder eines Salzes eines Phosphorigsäuremonoesters mit einem tertiären Arnin, vorzugsweise Pyridin, und einem Halogen oder einem Halogenid oder Acetat des ein- oder zweiwertigen Quecksilbers als Oxydationsmittel bei einer Temperatur von 30 bis 20O⁰C, vorzugsweise 50 bis 150⁰C erhalten worden ist.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Peptiden die Carboxylgruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, oder die Aminogruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert, und daß man dann die aktivierte Verbindung mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, oder mit einer freien Aminosäure umsetzt, falls die Carboxylgruppe der Aminosäure in der vorgenannten Aktivierungsstufe aktiviert worden ist, oder mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, umsetzt, falls die Aminogruppe der genannten! Aminosäure in der vorgenannten Aktivierungsstufe aktiviert worden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung aktiver Aminosäureester mit geschützten Aminogruppen die Carboxylgruppe-einer Aminosäure, welche eine geschützte Aibinogruppe besitzt, oder die Hydroxyl- oder Mercaptogruppe einer hydroxyl· oder rnercaptogruppenbaltigen Verbindung unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert, und daß man dann die aktivierte Verbindung mit einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung umsetzt, Sails die carboxylgruppenhaltige Verbindung in der vorherigen A'-tivierungsstufe aktiviert worden ist, oder man nr ner Aminosäure, welche eine geschützte An*—^gruppe aufweist, umsetzt, falls die hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltige Verbindung in der vorhergehenden Aktivierungsstufe aktiviert worden ist.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder -estern, das anwendbar ist auf die Herstellung von Peptiden oder die Herstellung aktiver Aminosäureester mit geschützten Aminogruppen. Hierbei finden Amidierungs-, Peptisierungs- oder Veresterungsreaktionen statt.

Bisher wurde die Amidierung von Carbonsäuren nach einem Verfahren bewirkt, bei welchem die Säuren mit Aminen erhitzt und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators entwässert werden. Die Reaktion nach diesem Verfahren ist jedoch eine Gleichgewichtsreaktion und bringt daher verschiedene Schwierigkeiten mit sich.

Peptidbildungsreaktionen sind nah verschiedenen Verfahren durchgeführt worden. Diese Verfahren besitzen jedoch die Schwierigkeiten, daß Carboxyl- oder Hydroxylgruppen, welche gewöhnlich in den Seitenketten anwesend sind, zuvor mit bestimmten Gruppen geschützt werden müssen und die schützende Gruppe nach der Reaktion entfernt werden muß. Selbst bei Verfahren, bei denen keine schützende Gruppe angewandt werden muß, bestanden die Nachteile, daß die Verfahren zu geringer Selektivität und Ausbeute fuhren.

Die Synthese von Estern wurde typischerweise nach einem Verfahren durchgeführt, bei welchem organische Säuren mit Alkoholen in Anwesenheit eines Säurekatalysators zur Reaktion gebracht werden. Dieses Verfahren ist jedoch nicht geeignet für die Anwendung auf organische Säuren und Alkohole, welche eine große sterischc Hinderung besitzen, und außerdem haftet diesem Verfahren die Schwierigkeit an. daß die Reaktion nicht quantitativ verläuft, weil das Reaktionsgemisch ein Gleichgewichtssystem ist. Ferner ist das Verfahren nicht anwendbar auf die Veresterung von Phenolen. In dem Fall, wo das Veresterungsverfahren unter Anwendung eines Säurekatalysators nicht wirksam ist, wird ein Verfahren angewandt, bei welchem andere aktivierte Verbindungen angewandt werden, wie beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride oder Diazomethan. Jedoch ist die Synthese dieser aktivierten Verbindungen nicht immer leicht, so daß das Verfahren im technischen Rahmen im allgemeinen nicht angewandt wird, mit Ausnahme des Falles der Essigsäure.

Zur Herstellung aktiver Ester von Aminosäuren existiert ein gemischtes Anhydridverfahren, bei wel-

2 256 144

diem beispielsweise ein Chloikohiensäureester mit einer Aminosäure behandelt wird, deren Aminogruppe geschützt worden ist, doch ist dieses Verfahren sieht ausreichend hinsichtlich selektiver Alkoholyse und daher ausbeutemäßig nicht so günstig. Außerdem existieren ein Säurechloridverfahren und ein Oxydations-Reduktions-Verfahren. Diese Verfahren sind jedoch nicht wirtschaftlich vorteilhaft, weil die verwendeten Ausgangssubstanzen nicht !eicht synthetisierbar sind und es erforderlich ist, spezifische Reagenzien zu verwenden.

Aufgabe der Erfindung ist die Hersteilung von Carbonsäureamiden oder -estern durch ein technisch unaufwendiges Verfahren bei glatt und praktisch vollständig ablaufender Reaktion.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht gemäß der Erfindung darin, daß man eine carboxylgruppenhaltige Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-CO-OH

in der R₁ eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohienwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die teilweise mit einer Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, mit einer aminogruppenhaltigen Verbindung der altgemeinen Formel

NH R₂-R₃

in der R₂ und R₃ je eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohienwasserstoffgruppe ist, die mit einer Carboxyl-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe teilweise substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, oder mit einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel R₄OH, in der R₄ eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohienwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohienwasserstoffgruppe ist, welche einen Substituenten tragen kann und welche mit einer Carboxyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe vor dem Aktivieren durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, bei O bis 200⁰C, vorzugsweise 20 bis 150"C, umsetzt, wobei man entweder die Verbindung R₁COOH oder eine der Verbindungen R₂R₃NH bzw. R₄OH mit einem Phosphoniumsalz aktiviert, das durch Umsetzung eines Phosphorigsäureester oder eines Salzes eines Phosphorigsäuremonoesters mit einem tertiären Amin, vorzugsweise Pyridin, und einem Halogen oder einem Halogenid oder Acetat des ein- oder zweiwertigen Quecksilbers als Oxydationsmittel bei einer Temperatur von 30 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 15O⁰C erhalten worden ist.

überraschenderweise wurde gefunden, daß durch das Verfahren der Erfindung die ablaufende Kondensationsreaktion, wie Amidierungs-, Veresterungsöder Peptisierungsreaktion, unter extrem milden Bedingungen fortschreitet und leicht praktisch durchgeführt werden kann, selbst bei einem Reaktions und man erhält das Phosphoniumsalz als eine in Äther unlösliche Substanz.

gemisch, bei welchem die Reaktion bisher schwierig staugefunden hai Die Amidiesungsreaktion nach der

Erfindung ist keine Gleichgewichtsreaktion und schreitet im wesentlichen vollständig voran, weist also nicht die bei vergleichbaren bekannten Verfahren auftretenden Nachteile aut Die Amidierung gemäß der Erfindung kann auf

ro die Herstellung von Peptiden durch Reaktion von Aminosäuren und/oder Peptiden angewandt werden, in denen eine der reaktionsfähigen Gruppen geschützt worden ist

Gemäß der Erfindung können z. B. folgende Phos-

is phorigsäureester verwendet werden: Monomethyl-, MoQOäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyi-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-, Diphenyl-, Triäthyl-, Triisopropyl- und Tributylester der phosphorigen Säure und Ammoniumsalze dieser Monoester. In dem Falle, wo Phosphorigsäure-Monoester in Anwesenheit eines tertiären Amins verwendet werden, bringt man die Monoester in die Form von Salzen dieser organischen Basen. Salze der organischen Basen, welche in der vorgenannten Reaktion verwendet werden, sind selbstverständlich in die Salze der Phosphorigsäure-Monoester miteinbezogen. Im allgemeinen sind die Mengen der Ester gleich den Mengen oder mehr als die Mengen an den Verbindungen, welche aktiviert werden sollen. Bevorzugt zu verwendende tertiäre Amine sind Pyridin, 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2,6-Dimethyipyridin. Triethylamin und ähnliche tertiäre Amine. Von diesen ist das Pyridin besonders bevorzugt. Geeignete Oxydationsmittel sind Brom, Jod, Meicurochlorid, Mercurichlorid, Mercuribromid und Mercuriacetat. Die Mengenanteile der verwendeten Oxydationsmittel betragen mindestens V₂ des Äquimolaren, im allgemeinen das Aquimolare der Phosphorigsäureester.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Phosphoniumsalze wirken die tertiären Amine als Säureakzeptoren und Katalysatoren.

Wenn das tertiäre Amin flüssig ist, wirkt es auch als Lösungsmittel, so daß die Anwendung anderer

Lösungsmittel für die Reaktion nicht wesentlich ist. Gewünschtenfalls kann die Reakcion jedoch auch in Anwesenheit eines solchen inerten Lösungsmittels wie Acetonitril durchgeführt werden. In diesem Fall ist das tertiäre Amin vorzugsweise in einem Mengen anteil von 4 Äquivalenten oder mehr, bezogen auf die verwendeten Phosphorigsäureester, vorhanden. Die bei der Phosphoniumsalzherstellung angewandte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von 30 bis 200⁰C, vorzugsweise von 50 bis 150⁰C, und die Temperatur ist gewöhnlich die Rücknußtemperatur des Reaktionsgemisches. Wenn die Temperatur geringer als 30⁰C ist, so ist die Reaktionsgeschwindigkeit gering, während bei einer Temperatur von höher als 200^cC unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.

Die Erfindung sei nachstehend eingehender unter Bezugnahme auf den Fall erläutert, wo Phosphorigsäure-Monoalkylester, Pyridin und Mercurichlorid verwendet werden.

0,05 Mol Phosphorigsäure-Monoalkylester hält man 1 Stunde in 20 cm³ Pyridin in Anwesenheit von 0,05 Mol Mercurichlorid unter Rückfluß, wodurch das Gemisch trübe wird; anschließend wird abgekühlt,

Das so erhaltene Phosphoniumsalz besitzt offenbar die folgende Struktur:

HO — P = O
OR

Pyridin

Marcurichjorid

Cl®

HO—P-OH

OR Phosphoniumsalz

-2HC1

^ΘΟ—P=O

OR J

Im Falle des Phosphorigsäure-Dialkylesters ist die Struktur offenbar die folgende:

■}
RO —P=-O

OR

Pyridin

Mercifrichlorid

Ϊ <	RU —	(	α^θ	-HCl	RO-	(	*—	Cl⁹
i	i	Cl OH					O
/ > *—			-:	DR
			(
DR

ι α

RO- P-O
OR

Im Falle des Phosphorigsäure-Trialkylesters ist die Struktur offenbar die folgende:

P(OR)₃

Pyridin

Mercurichlorid Cl
Cl
RO-P-OP

OR

Die Erfindung schafft ein Verfahren zum Herstellen von Carbonsäureamiden oder -estern unter Verwendung des reaktionsfähigen, spezifischen, in obenerwähnter Weise erhaltenen Phosphoniumsalzes.

Ein Verfahren zur Peptidbildung ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxyl- oder Aminogruppe einer Aminosäure mit einer geschützten Amino- bzw. Carboxylgruppe unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert und man die aktivierte Verbindung mit einer Aminosäure umsetzt. Ein Verfahren zur Veresterung einer Carbonsäure ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Carbonsäure oder die Hydroxylgruppe der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung unter Verwendung des Phosphoniumsalzes aktiviert und man die aktivierte Säure mit einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung reagieren läßt in dem Falle, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder man die aktivierte hydroxylgruppenhaltige Verbindung mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung reagieren läßt in dem Falle, wo die hydroxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist. Ein Verfahren zur Herstellung eines aktiven Esters einer Aminosäure mit einer geschützten Aminogruppe ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, oder die Hydroxyl(Mercapto)gruppe einer hydroxyl(mercapto)gi uppenhaltigen Verbindung unter Verwendung des Phouphoniumsalzes aktiviert und die aktivierte Verbindung mit einer hydroxy l(mercapto)gruppenhaltigen Verbindung reagieren läßt in dem Falle, daß die Carboxylgruppe der Aminosäure aktiviert worden ist, oder man mit einer Aminosäure, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist, in dem Falle reagieren läßt, daß die Hydroxyl(Mercapto)-gruppe der hydroxyl(mercapto)gruppenhaltigen Verbindung aktiviert worden ist.

Erfindungsgemäß kann das Verfahren zum Aktivieren der Carboxylgruppe eines Carbonsäurederivats der allgemeinen Formel

R¹COOH

in welcher R¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Koh-

lenwasserstofigruppe ist, welche mit einer Amino- oder Hydroxyl(Mercapto)gruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe vor der Aktivierung geschützt worden ist, der Aminogruppe eines Aminderivats der allgemeinen Formel

R²

R³

in welcher R² und R³ jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstofigruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgrupoe ist, welche teilweise mit einer Carboxyl- oder Hydroxyl(Mercapto)-gruppe substituiert sein kann, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe vor der Aktivierung geschützt worden ist und mindestens eines der Sym-

bole R² und R³ Wasserstoff sein kann oder der Hydroxyl(Mercapto)gruppe einer hydroxyl- oder mercaptdgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Aminosäure umsetzt, welche eine geschützte Aminogruppe aufweist in dem Fallj wo die ÄminÖ-gruppe der Aminosäure aktiviert worden ist; erhält man einen Ester der allgemeinen Formel '

R⁴OH oder R⁴SH

(ΠΙ)

in welcher R^A eine geradkettigc oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Koh- - lenwasscrstoffgruppe ist, welche einen Substituenten tragen kann und welche mit einer Carboxyl- oder Aminogruppe substituiert sein mag, sofern diese Gruppe durch eine schützende Gruppe geschützt worden ist, unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes durchgeführt werden, beispielsweise indem

! inan die Carboxyl-, Amino- oder Hydroxyl(Mercapto)-gruppen enthaltende Verbindung mit einem Reaktionsgemisch umsetzt, welches das in obenerwähnter Weise erhaltene Phosphoniumsalz enthält. Die bei der obenerwähnten Aktivierungsreaktion angewandte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches

\ von O bis 20G⁰C, vorzugsweise von 20 bis 150° C. Zu Beispielen der carboxylgruppenhaltigen Verbindung, welche zu aktivieren ist, zählen aliphatische und aromatische Carbonsäuren und Aminosäuren, deren Aminogruppen geschützt worden sind. Zu Beispielen des Aminderivats zählen aliphatische, aromatische und cyclische Amine und Aminosäuren, deren Carboxylgruppen geschützt worden sind. Zu Beispielen der hydroxyl(mercapto)gruppenhaitigen Verbindung zählen aliphatische Alkohole und Phenole. Diese Verbindungen können ferner Carbonyl- und Nitrogruppen enthalten, welche mit dem Phosphoniumsalz nicht reagieren.

Es ist auch möglich, das Phosphoniumsalz aus dem phosphoniumsalzhaltigen Reaktionsgemisch, welches in vorstehender Weise erhalten wird, abzutrennen und es zum Aktivieren der carboxyl-, amino-, hydroxyl- bzw. mercaptogruppenhaltigen Verbindung zu verwenden. In der Praxis ist jedoch die Abtrennung des Phosphoniumsalzes nicht erforderlich und wirtschaftlich nachteilig, weil sie kostspielig ist.

Erfindungsgemäß erhält man ein Amiddenvat der allgemeinen Formel:

R¹COOR⁴

R'CON<

(IV)

m welcher R¹ R² und R³ die vorstehenden Bedeutungen haben, dadurch, daß man eine Carboxyl- oder Aminogruppe enthaltende Verbindung mit dem so gewonnenen Phosphoniumsalz aktiviert, und man dann die aktivierte Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel H umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder man mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel 1 umsetzt in dem Fall, wo die aminogruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist; erhält man ein Peptid dadurch, daß man mit dem Phosphoniumsalz eine Aminosäure aktiviert, welche eine geschützte Amino- oder Carboxylgruppe aufweist, und man dann die aktivierte Aminosäure mit einer Aminosäure umsetzt, welche one geschützte Carboxylgruppe aufweist, oder mit einer freien Aminosäure m dem Fall, wo die Carboxylgruppe der Aminosäure aktiviert worden ist. oder in welcher R¹ und R⁴ die obige Bedeutung hat, dadurch, daß man mit dem Phosphoniumsalz eine carb-

ro oxyl- oder hydroxyl(mercapto)gruppenhaltige Verbindung aktiviert, und man dann die aktivierte Verbindung mit einer hydroxyl- oder mercaptogruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt in dem Fall, wo die Hydroxyl- bzw. Mercaptogruppe aktiviert worden ist. Insbesondere, wenn als carboxylgruppenhaltige Verbindung eine Aminosäure mit einer geschützten Aminogruppe verwendet wird, kann ein aktiver Ester dieser Aminosäure erhalten werden.

Die erfindungsgemäß mit dem Phosphoniumsalz aktivierte Verbindung ist eine sehr schwierig zu iso lierende Substanz, und das Reaktionsgemisch wiird gewöhnlich, so wie es ist, der Amidierungs-, Pepuisierungs- oder Veresterungsreaktion unterworfen. Demgemäß wird die Amidierungsreaktion einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung im allgemeinen durchgeführt, indem man das Aktivierungsreaktiorisgemisch mit einem Aminderivat umsetzt in dem Fall, wo die carboxylgruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist, oder man mit einer carboxylgruppenhaltigen Verbindung umsetzt in dem Fall, wo die amino- gruppenhaltige Verbindung aktiviert worden ist. Das gleiche ist der Fall bei den Peptisierungs- und Veresterungsreaktionen. Die bei der Amidierungs-, Peptisierungs- oder Veresterungsreaktion angewandte Reaktionstemperaiur liegt innerhalb des Bereiches von 0 bis 200°C, vorzugsweise von 20 bis 150 C. und sie ist gewöhnlich die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Amino- oder Carboxylgruppe einer Aminosäure kann nach irgendeinem der Arbeitsgänge ge- schützt werden, welche man bisher für die Synthrec von Peptiden angewandt hat. Beispielsweise wird die Carboxylgruppe durch überführen in einen niederen Alky'-ster, einen Benzylester oder deren Salz geschützt.

. Man kann aber auch die Aminogruppe durch Ein führen beispielsweise einer Formyl-, Trifluoracetyl-, Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder t-Amyloxycarbonylgruppe schützen. Nach vollendeter Pcptidsynthese gemäß der Erfindung kann die obenerwähnte schützende Gruppe nach einer gewöhn- liehen Arbeitsweise freigesetzt werden. Beispielsweise in dem Fall, daß die aminoschützende Gruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann sie durch katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel wie Atta· nol Dioxan, Dioxan-Wasser oder Dimethylformamid freigesetzt werden, und in dem Fall, daß die aminoschützende Gruppe eine t-Amyloxycarbonyl- oder ähnliche Gruppe ist, kann sie durch Behandlung mit Trifluoressigsäure od. dgl. freigesetzt werden.

6$ Man kann aber auch in dem Falle, daß die carboxylschützende Gruppe ein Ester ist, die schätzende Gruppe durch Behandlung mit beispielsweise Trifluoressigsäure !freisetzen (s. Kirk — Othmer,

»Encyclopedia of Chemical Technolpgy«, 2. Ausgabe, M 2, S. 170 und 171).

JDie oben beschriebene Peptisierungsreaktiion kann natürlich zur Herstellung eines Polypeptide« wiederholt werden.

Die Erfindung wird nunmehr eingehender durch die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht.

ίο

Beispiele 6 bis 11

Das Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol der jeweiligen in Tabelle II gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

IO

B e i s ρ i e 1 1

Ein Gemisch aus 5,5 g (0,05 Mol) Pbosphorigsäure-Monoäthylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid erhitzt man unter Rückfluß 1 Stunde bei etwa 115° C in 20 cm·¹ Pyridin, wodurch das Reaktionsgemisch trübe wird und sich ein Phosphoniumsalz bildet Zu dem Reaktionsgemisch, welches das Phosphoniumsalz enthält, setzt man 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure hinzu und setzt das Erhitzen unter Rückfluß 1 Stunde lang fort, um die Carboxylgruppe der Essigsäure zu aktivieren. Nach Vollendung der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktiomsgemisch mit 5,2 g (0,056 Mol) Anilin und läßt dann unter Rückfluß 2 Stunden reagieren. Die Reaktionsflüssigkeit wird konzentriert und dann in 40 cm³ Methanol aufgelöst, und die sich ergebende Lösung neutralisiert man unter Abkühlung mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung, und dann gießt man sie zur Ausfällung eines Ammoniums tfzes in 200 cm^J Aceton. Das ausgeschiedene Ammoniumsalz trennt man durch Abfiltrieren ab und konzentriert das Filtrat. Anschließend wird Wasser zum Rückstand hinzugesetzt, wobei sich ein Feststoff bildet. Diesen Feststoff wäscht man hinreichend mit Wasser und kristallisiert dann aus Wasser um. Man erhält 6,2 g Acetanilid, Ausbeute 92%, bezogen auf angewandte Essigsäure.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 5.5 g (0.05 Mol) Phosphorigsäure-MonoäthylesUr, 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid und 3.0 g (0,05 Mol) Essigsäure erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß in 20 cm³ Pyridiin, um die Bildung eines Phosphoniumsalzes gleichzeitig mit der Aktivierung der Carboxylgruppe der !Essigsäure durchzuführen. Nach vollendeter Reaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5,2 g (0,056 Mol) Anilin und läßt dann 2 Stunden unter Rückfluß reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 1 und erhält 5,4 g Acetanilid, Ausbeute 80° o. bezogen auf angewandte Essig-Tabelle ΪΙ

Beispiel	Carbonsäure	Einstehendes Anilid	Ausbeute (%)*)
6	Propionsäure	Propionanilid	70
7	n-Buttersäure	n-Butiyranilid	59
g	Benzoesäure	Benzananilid	39
9	Phenylessigsäure	Phenylacetanilid	64
10	Trifluoressig-	Trifluoracet-	86
	säure	anilicl
Π	Isobuttersäure	Isobutyranilid	40

*) Bezogen auf Carbonsäure.

Beispiele 12 bis 14

Das Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol des jeweiligen in Tabelle IH gezeigten Phosphorigsäure-Monoesters an Stelle von Phosphorigsäure-Monoäthylester verwendet Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

40

Beispiel

12
13
14

Tabelle Ul

Phosphoriuxäure-monocsler

Phosphorigsäure-methylester

Phosphorigsäure-isopropylester

Phosphorigsäurc-phcnyicstcr

Beispiele 15 bis 19

Aceianilidausbeuie l%i

74 74 94

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol des jeweiligen in Tabelle IV gezeigten Phosphorigsäure-Diesters an Stelle von Phosphorigsäure-Monoäthylester verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

säure.

Beispiele 3 bis 5 _r_

Beispiel

Das Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol der jeweiligen, ia Tabelle I gezeigten Carbonsäure an Stelle von Essigsäure verwendet Die erzielteil Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

60

Carbonsäure

Propionsäure
n-Buttersäure
Isobuttersäure

Entstehendes

Propionanilid n-Butyranüid Isobutyranilid

Ausbeute

81 71 52 15
16
17

18 19

Tabelle IV
Phosphftrigsäürc

Phosphorigsäure-dimethylcster Phosphorigsäurc-diathylestcr Phosphorigsäure-diisopropylester

Phosphorigsaurc-di-n-butylester

Phosphorigsäurc-diphcnylester Beispiele 20 bis 24

ausbeute (·*>

56 77 94

74 93

*) Bezogen auf Carbonsäure.

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit da- Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsaure-dbsopropytester aa Stelle von Phosphorigsaure-monoäthylester ver-

wendet und man 0,05 Mol der jeweiligen in Tabelle V gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt

Beispiele 32 und 33

	Tabelle V	Carbonsäure	Entstehendes Anilid	Ausbeute
Beispiel			(%)*)
	Propionsäure	Propionanilid	94
20	n-Buttersäure	n-Butyranilid	98
21	Isobuttersäure	Isobutyranilid	97
22	Pivalinsäure	Pivalanilid	70
23	Benzoesäure	Benzanilid	78
24

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-triisopropylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet und man 20 cm³ eines jeden der in Tabelle VIII gezeigten tertiären Amine an Stelle von Pyridin verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusammengestellt.

♦) Bezogen auf Carbonsäure.

. Beispiele 25 bis 27

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle VI gezeigten Phosphorigsäure-triester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt

Tabelle Vl Beispiel

Phosphorigsäure-triesicr

Phosphorigsäure-triäthylester Phosphorigsäure-triisopropylester

Phosphorigsäure-tributylester

Acetanilidausbeute (%)

53 73

50

Beispiele 28 bis 31

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphongsäure-triisopropylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet und man 0,05 Mol einer jeden der in Tabelle VII gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengestellt.

Tabelle VII Beispiel

Carbonsaure

n-Buttersäure
Isobuttersäure
Pivalinsäure
Benzoesäure

Entstehendes Anilid

n-Butyranilid Isobutyranilid Pivalanilid Benzanilid

Ausbeute

77 74 61 79

*) Bezogen atf Carbonsäure.

Beispiel

32 33

20

Tabelle VTlI

tertiäres Amin

2-Methylpyridin
2,6-Dimethylpyridin

Beispiel 34

Acetanilidausbeute(%)

83
59

Ein Gemisch aus 5,5 g (0,05 Mol) Phosphorigsäuremonoäthylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid, erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß bei etwa 115° C in 20 cm³ Pyridin, wodurch das Reaktionsgemisch trübe wird und sich ein Phosphoniumsalz bildet. Zu dem Reaktionsgemisch, welches das Phosphoniumsalz enthält, setzt man 4,65 g (0,05 Mol) Anilin hinzu, und das Erhitzen setzt man unter Rückfluß 1 Stunde lang fort, um die Aminogruppe des Anilins zu aktivieren.

Nach Beendigung der Aktivierungsreaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 3,3 g (0,055 Mol) Essigsäure und läßt dann unter Rückfluß 2 Stunden reagieren. Die Reaktionsflüssigkeit wird konzentriert unci dann in 40 cm^J Methanol aufgelöst, und die sich ergebende Lösung neutralisiert man unter Abkühlen mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung und gießt dann zur Ausfällung eines Ammoniumsalzes in 200 cm' Aceton. Das ausgefällte Ammoniumsalz wird durch Abfiltrieren abgetrennt und das Filtrat konzentriert. Danach setzt man zum Rückstand Wasser hinzu, wobei sich ein Feststoff bildet Dieser Feststoff wird hinreichend mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,23 g Acetanilid in einer Ausbeute von 33%. bezogen auf Anilin.

Beispiele 35 bis 42

Das Beispiel 34 wird wiederholt mit der Aus· nähme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle IX gezeigten Phosphorigsäureester an Stellt von Phosphorigsäure-Monoäthylester verwendet, unc man 0,055 Mol einer jeden der in Tabelle IX gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle DC zusammengestellt .

Tabelle IX Beispiel

Phosphonium recM er

Phosphongsäure-monoäthylestcr Phosphorigsäure-monophenylester Phosphorigslure-diäthylester Phospborigsäure-diisopropyiester Phosphorigsäure-diisopropylester

Carbonsäure

Trifluoressigsäure
Essigsäure

desgl.

desgl
Pivalinsiiurc

Entstehendes An-Itd

Trifluoracetanilid
Acetanilid

desgl.

desgl.
Pivalanilid

Ausbeute

28
%
93
95
65

Fortsetzung

Beispiel	- , Phosphorigsäureester	Carbonsäure	Entstehendes Anilid	Ausbeute (%)'
40 41.: 42 ;	Phosphorigsäure-diphenylester Phosphorigsäure-triäthylester Phosphörigsäure-triisopropylester	Essigsäure desgl. desgl.	Acetanilid desgl. desgl.	95 62 86

Beisp:

	Tabelle X	Carbonsaure	Entstehendes Anilid	Ausbeute*)
Beispiel			(^Ο/ο>
	Essigsäure	Acetanilid	65
46	Propionsäure	Propionanilid	75
47	Isobuttersäure	Isobutyranüid	81
48	Ptvalinsäure	Pivalanilid	58
49

20

Beispiel 43

Zum gleichen, das Phosphoniumsab enthaltenden Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1, setzt man ein Gemisch von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure und 5,2 g (0,056 Mol) Anilin hinzu und läßt das sich ergebende Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß reagieren. Danach bewirkt man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 1, und man erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 90%, bezogen auf Essigsäure.

Beispiel 44

Das Beispiel 34 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-diisopropylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, und man 0,05 Mol N-Methylanilin an Stelle von Anilin verwendet. Man erhält N-Methylacetanilid in einer Ausbeute von 53%, bezogen auf N-Methylanilin.

Beispiel 45

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol des Ammoniumsalzes von Phosphorigsäure-monophenylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, und man 0,055 Mol Jod an Stelle von Mercurichlorid verwendet. Man erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 61%, bezogen auf Essigsäure.

Beispiele 46 bis 49

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-diisopropylester an Stelle von Phosphorigsäure-monoäthylester verwendet, daß man 0,05 Mol einer jeden der in Tabelle X gezeigten Carbonsäuren an Stelle von Essigsäure verwendet und daß man 0,055 Mol Jod an Stelle von Mercurichlorid verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle X dargelegt. Beispiele 51 bis 53,

Das Beispiel 34 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XI gezeigten Phosphorigsäureester an Stelle des Phosphorigsäure-monoäthylesters verwendet und man 0,055 Mol Jod an Stelle von Mercurichlorid verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestellt.

Tabelle XI Beispiel

51
52
53

Phosphorigsäureester

Phosphorigsäure-monophenylester

Phosphorigsäure-diisopropylester

Phosphorigsäure-triäthylester Beispiel 54

Acetanilid-Au£beute(%)

60 90

45

40

te

·) Bezogen auf rar bonsäure.

Beispiel 50

Das Beispiel 45 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Phosphorigsäure-triäthylester an Stelle des Ammoniumsalzes des Phosphorig- säure-raonophenylesters verwendet. Man erhält Acetanilid in einer Ausbeute von 51%, bezogen auf Essigsäure.

Ein Gemisch aus 7,9 g (0,05 Mol) Phosphorigsäuremonophenylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid, läßt man unter Rückfluß 1 Stunde in 40 cm³ Pyridin reagieren. Nach dem Abkühlen der Reaktionsflüssigkeit auf 45° C, setzt man zu der Reakrionsflüssißkeit 10,45 g (0,05 Mo!) Glycin (nachstehend als »Z-Gly · OH« bezeichnet, wobei GIy einen Glycinrest zeigt), welches eine Aminogruppe aufweist die mit einer Bertzyloxycarbonylgruppe (nachstehend als »Z« bezeichnet) geschützt ist, 6,97 g (0,05 Mol) Glycinäthylester - hydrochlorid (nachstehend als »Gly · OEt · HC1« bezeichnet) und 40 cm³ Pyridin hinzu, und das sich ergebende Gemisch setzt man 12 Stunden bei 45° C um.

Nach der Reaktion wird freigesetztes Quecksilber entfernt, und die Reaktionsflüssigkeit wird konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat, und die Athylacetatschicht wäscht man der Reihe nach mit 2n-HCX einer wäßrigen Natriunv bicarbonat lösung und Wasser. Nach dem Entwässern der Athylacetatschicht mit Natriumsuffiat, wird Athylacetat unter vermindertem Druck entfernt, und den Rückstand behandelt man mit Petroläther. Man erhält 2.95 g N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycin-äthylester (nachstehend mit »Z<Hy · GIy OEt« bezeichnet) in einer Ausbeute von 20%, bezogen auf Z-GIy OH.

Beispiele 55 bis 37

Das Beispiel 54 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XH gezeigten Phosphorigsäureester an Stelle von Phosphorigsäure-monophenytester verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle XII zusammengesteHt.

säi ch

Tabelle XII

Beispiel	PhosphorigSBUic«ter	Z-GIyCIyQEt Ausbeute (%)
		{bezogen auf Z-GIy - OH)
.55-.	Phosphorigsäure-	IS
	dnsopropylester
56	Phosphorigsäure-	*■5**
	diphenylester
57	Phosphorigsaure-	23
	triisopropylester

Beispiel 58

Ein Gsmisch aus 11,70 g (0,05MoI) Phosphorigsäure-diphenvlester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurishlörid behandelt man 1 Stunde in 40 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 10,45 g (0,05 Mol) Z-Gly · OH und 20 cm³ *> Pyridin hinzu, und das sich ergebende Gemisch erhitzt man 1,5 Stunden bei 45° C. Anschließend werden 6,97 g (0,05 Mol) GIy OEt HCl und 20 cm³ Pyridin hinzugesetzt, und das Gemisch läßt man 12 Stunden bei 45° C reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 54, und man erhält Z-Gly · GIy · OEt in einer Ausbeute von 84%, bezogen auf Z-Gly OH.

Beispiel 59

Ein Gemisch von 11,70 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-dipheny!ester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid behandelt man 1 Stunde in 40 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 6,97 g (0,05 Mol) GIy · OEt · HCl und 20 cm³ Pyridin hinzu.und das sich ergebende Gemisch erhitzt man 1,5 Stunden bei 45° C. Danach setzt man 10,45 g (0,05 Mol) Z-Gly · OH und 20 cm^J Pyridin hinzu, und man läßt das Gemisch 12 Stunden bei 45° C reagieren. Danach vollzieht man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 54, und man erhält Z-Gly ■ GIy · OEt in einer Ausbeute von 92%, bezogen auf Z-Gly OH.

zeichnet) in einer Ausbeute von 80%, bezogen auf Z-Phe · OH, erhält

Beispiel 63 5

Das Beispiel 62 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen von Z-Phe · OH 12 Stunden bewirkt, und man erhält Z-Phe · GIy · OEt in einer Ausbeute von 91%, [a]₀ -17,7 (Γ = 5, Äthanol).

Beispiel 64

Das Beispiel 63 wird wiederholt mit der Ausnähme, daß man 0,05 Mol Mercurichlorid an Stelle von Mercurochlorid verwendet, und man erhält Z-Phe · GIy · OEt in einer Ausbeute von 90%, Mo -17,6(C = 5, Älhanol).

Beispiel 65 Beispiel 60

Das Beispiel 59 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Mercurochlorid an Stelle von Mercurichlorid verwendet und daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen des Z-GIy · OH 6 Stunden lang bewirkt, wobei man Z-GIy · GIy · OEt in einer Ausbeute von 92% erhält.

Beispiel 61

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Glycylglycin-äthylester- hydrochlorid (nachstehend als »Gly ■ GIy · OEt HG« bezeichnet) an Stelle von GIy · OEt · HCl verwendet Man erhält N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycylglycinäthylester (nachstehend als »Z-Gly · GIy · GIy ■ OEt« bezeichnet) in einer Ausbeute von 82%.

B e i s ρ i e 1 62

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0.05 Mol N-Benzyloxycarbonylphenylalanin (nachstehend als »Z-Phe · OH« be- zeichnet) an Stelle von Z-GIy · OH verwendet, wobei man N - Benzyloxycarbonyl - phenylalanyl - glycinäthylester (nachstehend als »Z-Phe · GIy · OEt« be Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol Tyrosin-äthylester-hydrochlorid (nachstehend als »Tyr · OEt · HC1« bezeichnet) an Stelle von GIy · OEt · HCl verwendet, und man erhält N-Benzytoxycarbonyl-glycyltyrosin-äthyl·· ester (nachstehend als »Z-Gly · Tyr · OEt« bezeichnet) in einer Ausbeute von 78%.

B e i s ρ i e 1 66

Das Beispiel 65 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man die Reaktion nach dem Hinzusetzen von Z-GIyOH 12 Stunden lang bewirkt. und man erhält Z-Gly ■ Tyr · OFt in einer Ausbeute von 91%, [«], +19,8 (C = 5. Äthanol).

Beispiel 67

Das Beispiel 60 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,05 Mol N-Bemzyloxycarbonyla-glutaminsäure (nachstehend als »Z-a-Glu ■ OH« bezeichnet) an Stelle von Z-Gly · OH verwendet, und man erhält N-Benzyloxycarbonyl-u-glutamylglycin äthylester (nachstehend als »Z-a-Glu ■ GIy · OEl« bezeichnet) in einer Ausbeute von 72%.

Beispiel 68

Ein Gemisch aus 2,93 g (0,0125 Mol) Phosphorigsäure-diphenylester und 3,40 g (0,0125 Mol) Mercurichlorid behandelt man 1 Stunde in 20 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 2,61g (0,0125 Mol) Z-Gly · OH und 10 cm³ Pyridin hinzu,und das Gemisch erhitzt man 30 Minuten bei 70⁰C. Anschließend setzt man 0,94 g (0,0125 Mol) GIy OH und 20 cm³ Pyridin hinzu, und das Gemisch erhitzt man 3 Stunden bei 70" C. Danach wird freigesetztes Quecksilber entfernt und die Reaktionsflüssigkeit konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat, und die Äthylacetatschicht wäscht man der Reihe nach mit 2n-HCl und Wasser. Nach dem Entwässern der Äthylacetätschicht mit Natriumsulfat wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt, wodurch sich ein Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag kristallisiert man aus Wasser um, und man erhält Z-Gly · GIy · OH in einer Ausbeute von 50% (1,7 g).

509609/260

255

18

Beispiel 69

Das Beispiel 68 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0^125 Mol dl-Alanin (nachstehend als »DL-Ala · OH« bezeichnet) an Stelle von GIy · OH verwendet, und man erhält Z-GIy · AIa · OH (dl) in einer Ausbeute von 77%.

Beispiel 70

Das Beispiel 68 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,0125 Mol I-Leucin (nachstehend als »L-Leu · OH« bezeichnet) an Stelle von GIy · OH verwendet, wobei man Z-GIy · Leu · OH (1) in einer Ausbeute von 75% erhält.

Beispiel 71

Ein Gemisch aus 11,70 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-diphenylester und 8,8 g (0,055 Mol) Brom läßt man Ϊ Stunde in 40 cm³ Pyridin bei Raumtemperatur reagieren. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man dann 10,45 g (0,05 Mol) Z-GIy · OH, 6,97 g (0,05 Mol) GIy ■ OEt · HCl und 40 cm³ Pyridin hinzu, und man läßt das Gemisch 12 Stunden bei 45 C reagieren. Das Reaktionsprodukt extrahiert man mit Äthylacetat, und danach vollzieht man die gleiche Arbeitsweise wie im Beispiel 54. Man erhält Z-GIy · GIy · OEt in einer Ausbeute von 85%.

20

Beispiel 72

Gemisch aus 8,3 g (0,05 Mol) Phosphorigropylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mererhitzt man 2 Stunde unter Rückfluß hei etwa 115°C in 30 cm³ Pyridin, wodurch das ^aktionsgemisch unter Bildung eines Phosphonium- «dzes trübe wird. Zu dem Reaktionsgemisch, welches das Phosphoniumsalz enthält, setzt man 4,4 g

,„ iO 05 Mol) Buttersäure hinzu, und das Er ien wird xnm Aktivieren der Carboxylgruppe d a-Butter-Se wdter fur I Stunde unter Rückfluß fortgesetzt. Nach dem Voüenden der Aktivierungsreaknon verseS nTdas Reaktionsgemisch mit 4,1 g (0,055 Mol)

,, n-Butanol und läßt dann 1 Stunde unter Ruckfluß reagieren. Danach unterwirft man die Reaktionsflüssiskeit el r fraktionierten Destillation, und man erhält 5 3 g des Esters Butyl-n-butyrat in einer Ausbeute von 74%, bezogen auf n-Buttersäure.

Beispiele 73 und 74 Das Beispiel 72 wird wiederholt mit der Ausnahme aaß" man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XHI gezeigten Phosphorigsäureesterdenvate an « Stelle von Phosphongsäure-düsopropylester verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XIII zusammengestellt.

Tabelle XIII

Betspiel

Carbo xylgruppenhaltige Verbindung

n-C₃H₇ COOH
n-C₃H₇ · COOH

Hydroxylgruppenhaltige Verbindung

n-C₄H₉OH Phosphorigsä ureesterderivat

H₂RPO₃(R = C₆H₅ Ammoniumsalz) R₃PO₃(R = C₂H₅) Entstehender Ester

n-C₃H₇ ■ COOC₄H₉ n-C₃H₇ · COOC₄H₉

Ausbeute (%) (bezogen auf n-Buttersäure)

78

31

B e i s ρ i e 1 75

Ein Gemisch aus 8,3 g (0,05 Mol) Phosphorigsäure-rtiisopropylester und 13,5 g (0,05 Mol) Mercurichlorid erhitzt man 1 Stunde in 40 cm³ Pyridin unter Rückfluß, wodurch das Reaktionsgemisch unter Bildung eines Phosphoniumsalzes trübe wird. Zu dem das Phosphoniumsalz enthaltenden Reaktionsgemisch setzt man 3,7 g (0,05 Mol) n-Butanol hinzu, und das Erhitzen setzt man zum Aktivieren der Hydroxylgruppe des n-Butanols für eine weitere Rückfluß 1 Stunde reagieren. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird fraktioniert, wobei man 5,35 g Butyl-n-butyratester als eine Fraktion erhält, welche den Siedepunkt 75 bis 76°C/31 mm Hg besitzt. Ausbeute 76%, bezogen auf n-Butanol.

Beispiele 76 und 77

Das Beispiel 75 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,05 Mol eines jeden der in Tabelle XIV gezeigten Phosphorigsäureesterderivate an Stelle des

Stunde fort. Nach Vollendung der Aktivierungsreak- 55 Phosphorigsäure-diisopropylesters verwendet. Die

erhaltenen Ergebnisse sind in TabelleXIV zusammengestellt.

tion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 4,8 g (0,055 Mol) n-Buttersäure, und man läßt dann unter

Tabelle XIV Beispiel

Hydroxylgruppen
haltige Verbindung!

n-C₄H₉QH
n-C₄H₉OH

Carboxylgruppenhaltige Verbindung

11-QsH₇COjOH
n-C,H₇COOH

Phosphorigsäureesterderivat

n-C₄H₉ · OOe ■ C₃H₇ n-C₄H₉ · OOe · C₃H₇

Ausbeule'

88 40

Beispiel 78

255

Ein Gemisch aus 2^3 g (0,0123 Mol) Phosphorig· säuren&pneaylester and 337 g (0,0125 Mol) Mercarichlorid behandelt man 1 Stunde in 20 cm³ Pyridin unter Röckfluß. Danach setzt man 1,74 g (0,0125 MoI) p-Nitrophenol und 10 cm³ Pyridin hinzu und SSt das Gemisch eine weitere Stunde reagieren. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man 2,61 g (0,0125 Mo$ Z-OIy · OH, welches eine mit Z ge- ίο schätzte Aminogruppe aufweist, und 10 cm³ Pyridin hinzu, und man läßt das Gemisch unter Rückfluß 1 Stunde reagieren. Nach Vollendung der Reaktion entfernt man Pyridin durch Destillation unter vermindertem Druck,und den Rückstand extrahiert man mit !00 cm³ Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird der Reihe nach mit 2n-HCl, einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, wonach man das Äthylacetat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Den sich ergebenden Rückstand läßt man zur Bildung eines Feststoffes stehen, welch letzterer dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält N-Benzyloxycarbonylglycin-p-nitrophenylester, nachstehend bezeichnet als

// V

Z-GIy-O^fV-NO₂

in einer Ausbeute von 75% (3,0 g).

Beispiel 79

^-Naphthol und Z-GIy · OH behandelt man in der gleichen Weise wie im Beispiel 78, und man erhält N-Benzyloxycarbonyl-glycin-^-naphthylester, nachstehend bezeichnet als

Z— GIy — O

40

in einer Ausbeute von 72%.

Beispiel 80

p-Hydroxybenzoesäuremethy lester und Z-GIy · OH werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 78 behandelt, und man erhält N-Benzyloxycarbonylglycin-p-methoxycarbonylphenylester, nachstehend bezeichnet als

Z — GIy —

COOCH₃

in einer Ausbeute von "Ό%.

Beispiel 81

Unter Verwendung von Thiophenol und Z-GIy · OH wird das Beispiel 78 wiederholt mit der Ausnahme, daß man als Extraktionsmittel Dichlormethan an Stelle von Äthylacctal verwendet. Man erhält N-Benzyloxycarbonylglycin - phenylthioester, nachstehend bezeichnet als

60

Ζ —GIy-S
in einer Ausbeute von 69%.

Beispiel 82

Ein Gemisch aus 0,0125 Mol Phosphorigsäurediphenyiester und OjOl 25 Mol Mercurichlorid behandelt roaa 1 Stunde in 20 cm³ Pyridin unter Rückfluß. Zu dem Reaktionsgemisch setzt man 0,0125 Mol Z-GIy · OH und 0,0125 Mol p-Nitrophenol gleichzeitig mit 20 cm³ Pyridin hinzu, und man läßt das Gemisch unter Rückfluß 2 Stunden reagieren. Nach Vollendung der Reaktion bewirkt man die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 78 und erhält

NO₂

in einer Ausbeut*: von 64%.

Beispiel 83

Das Beispiel 82 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man das Gemisch nach gleichzeitigem Hinzusetzen von Z-GIy · OH und p-Nitropheno? mit 20 cm³ Pyridin 20 Stunden bei 45°C reagieren läßt. Man erhält

Z — GIy — O —

in einer Ausbeute von 85%.

Beispiel 84

Das Beispiel 83 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 0,0125 Mol Mercurochlorid an Stelle von Mercurichlorid als Oxydationsmittel verwendet. Man erhält

Z — GIy — O

NO₂

in einer Ausbeute von 82%.

Beispiel 85

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man als Oxydationsmittel Mercurichlorid in einer Menge von 0,00625 Mol verwendet. Man erhält

45 Z — GIy — O -\_y- ^N°2

in einer Ausbeute von 84%.

Beispiel 86

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,0125MoI Phenylalanin (»Z-Phe · OH«), welches eine mit einer Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe besitzt, an Stelle von Z-GIy · OH verwendet. Man erhält

55 Z--Phc —Ο—ς^ν-ΝΟ,

in einer Ausbeute von 75%.

Beispiel 87

Das Beispiel 83 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 0,0125 Mol Brom an Stelle von Mercurichlorid als Oxydationsmittel verwendet. Man erhält ......

Z — GIy — O

in einer Ausbeute von 52%.

NO,

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahreii zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder -estern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine carboxylgruppenhaltige Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-CO-OH

IO