DE1060380B

DE1060380B - Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureamiden aus Carbonsaeureestern und Aminen

Info

Publication number: DE1060380B
Application number: DEC10689A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Schwyzer; Dr Beat Iselin; Dr Max Feurer
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1954-02-09
Filing date: 1955-02-04
Publication date: 1959-07-02

Description

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

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PATENTAMT

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AUSLEGESCHRIFT 1060 380

C 10689 IVb/12 ο

^ANMELDETAG: 4. FEBRU A R 1955

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGE S CHRIFT:

2. JULI 1959

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues allgemein verwendbares Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden durch Umsetzung von Carbonsäureestern, insbesondere Aminocarbonsäureester!!, mit Aminen.

Es ist bekannt, daß sich Ester von Carbonsäuren durch Behandlung mit anorganischen Aminen, wie z.B. Ammoniak oder Hydrazin, in die entsprechenden Amide bzw. Hydrazide überführen lassen. Auch der Umsatz von Carbonsäureestern mit organischen Aminen ist schon mehrfach beschrieben worden, doch verläuft diese Reaktion im allgemeinen langsam und erfordert einen Überschuß an Amin, was sich als großer Nachteil auswirkt, wenn schwerer zugängliche Amine acyliert werden sollen. So ist es insbesondere erwünscht, daß bei der Verknüpfung von zwei oder mehreren Aminosäuren, d. h. bei der Synthese von Peptiden die Reaktionspartner in ungefähr den gleichen molaren Verhältnissen zur Anwendung kommen.

Es wurde nun gefunden, daß Carbonsäureamide in vorteilhafter Weise erhalten werden, wenn man Carbonsäureester, die in der Alkoholkomponente einen Elektronen anziehenden Substituenten aufweisen, welcher direkt oder über einen Phenylrest an das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom gebunden ist, mit organischen Aminen umsetzt.

Zur Erläuterung des Begriffes »Elektronen anziehende Substituenten<- siehe z.B. E.R.Alexander, Principles of Ionic Organic Reactions (1950), S. 6; C. K. Ingold, Structure and Mechanism in Organic Chemistry (1953), S. 68 ff.; A. E. Remick, Electronic Interpretations of Organic Chemistry (1945), 2. Auflage, S. 90 ff.

Es hat sich dabei gezeigt, daß die Bildung von Amiden, verglichen mit den bekannten Verfahren, sehr stark beschleunigt wird. Das Verfahren ergibt zudem gute Ausbeuten. So wird z. B. beim Umsatz von Hippursäurecyanmethylester mit einer äquivalenten Menge Benzylamin innerhalb 30 Minuten das Hippursäurebenzylamid mit einer Ausbeute von 82°/₀ gebildet, wahrend der Hippursäuremethylester nach 48 Stunden erst 3°/₀ an Amid ergibt.

Der Carbonsäurerest der als Ausgangsmaterial verwendeten Ester kann der aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Insbesondere verwendet man Ester mit einem Aminocarbonsäurerest. Zum Zwecke von Peptidsynthesen eignet sich vorzugsweise ein Aminocarbonsäurerest, in dem die Aminogruppe durch 1 bis 4 Kohlenstoffatome von der Carbonylgruppe getrennt ist, wie der Rest einer natürlichen Aminosäure. Die Aminogruppe ist vorteilhaft substituiert, beispielsweise durch Acyl-, Acylaminoacyl-, Aminoacylaminoacyl-, Alkyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste.

Die Alkoholkomponente der als Ausgangsmuterial verwendeten Ester kann irgendein organischer Rest sein, der IO

»5

Verfahren zur Herstellung

von Carbonsäureamiden

aus Carbonsäureestern und Aminen

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 9. Februar, 24. September

und 30. November 1954

Dr. Robert Schwyzer, Riehen, Dr. Beat Iselin, Basel,

und Dr. Max Feurer, Riehen (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

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einen oder mehrere Elektronen anziehende Substituenten aufweist, wie Cyano-, freie.oder veresterte Carboxyl-, Carbamyl-, Oxo-, quaternäre Amino-, Nitro-, Sulfo- oder verätherte Oxygruppen oder Halogenatome. Es eignen sich besonders Ester folgender Alkohole:

Cyanmethylalkohol (HOCH₂CN) Carbäthoxymethylalkohol (HOCH₂COOC₂H₅)

/ COOC₂H₅\

Dicarbäthoxymethylalkohol I HOCH

\ COOC₂H₁

Carbamylmethylalkohol (HOCH₂CONH₂) Oxyaceton (HOCH₂COCH₃)

p-Nitrophenylniethylalkohol (HOCH₂C₆H₅N O₂) Methoxymethylalkohol (HOCH₂OCH₃).

Aminocarbonsäureester, die als aktivierenden Substituenten eine Cyano-, Oxo- oder verätherte Oxygruppe oder zwei veresterte Carboxylgruppen aufweisen, sind neu, ebenso Ester von in α-Stellung rnit «organischen Radikalen substituierten Aminocarbonsäuren mit Alkoholen, die als

aktivierenden Substituenten eine freie oder veresterte Carboxyl- oder eine Nitrogruppe besitzen.

Die genannten Ester lassen sich leicht durch Umsatz einer Carbonsäure mit einem Halogenwasserstoffester des entsprechenden Alkohols in Gegenwart einer tertiären

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organischen Base, wie Triäthylamin, herstellen. Die Reaktion wird entweder ohne Losungsmittel oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Essigester, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder deren Gemischen, durchgeführt.

Die verfahrensgemäße Umsetzung der durch Elektronen anziehende Substituenten aktivierten Carbonsäureester kann mit beliebigen Aminen erfolgen, beispielsweise mit aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Mono- oder Diaminen, vorzugsweise mit primären Aminen. Für die Herstellung von Peptiden eignen sich besonders natürliche oder synthetisch hergestellteAminocarbonsäuren, Peptide oder Proteine.

Das Verfahren wird entweder ohne Lösungsmittel oder vorzugsweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Essigester, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder deren Gemischen, gegebenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser, durchgeführt. Vorteilhaft verwendet man Ester und Amin in äquimolarem Verhältnis. Man kann bei milden Bedingungen arbeiten, was besonders für die Synthese von relativ komplizierten Peptiden von wesentlicher Bedeutung ist. In einzelnen Fällen, so z. B. beim Umsatz mit aromatischen Aminen, kann die Ausbeute an Amid durch Zusatz von basischen oder sauren Katalysatoren, beispielsweise Triäthylamin, Eisessig oder Schwefelsäure, weiter gesteigert werden.

Die Verfahrensprodukte können auf den verschiedensten Gebieten Anwendung finden. Vorzugsweise können sie als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung dienen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

1,75 g Phenylessigsäure-cyanmethylester und 1,2 g Benzylamin werden in 5 ml Essigester gelöst und 4 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Schon nach wenigen Minuten beginnt sich das Phenylessigsäure-benzylamid in farblosen Kristallen abzuscheiden. Sie werden abgenutscht und mit wenig Essigester gewaschen: 1,32 g, F. = 120 bis 121°C. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 290 mg, F. = 120°, isolieren. Gesamtausbeute 1,61 g (=· 71,5°/₀).

Der als Ausgangsmaterial verwendete Phenylessigsäurecyanmethylester läßt sich wie folgt darstellen:

5,44 g Phenylessigsäure, 6,06 g Triäthylamin und 7,55 g Chloracetonitril (Molverhältnis 1 : 1,5 : 2,5) werden miteinander vermischt und ¹I₂ Stunde auf 70° erhitzt. Überschüssiges Chloracetonitril wird darauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Äther und 2 n-Salzsäure aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Rückstand: 7,16 g Öl. Die Substanz wird im Kugelrohr (Destillierkolben, dessen Hals seitlich abgebogen und mit mehreren kugelförmigenErweiterungen zum Auffangen des Destillats versehen ist) destilliert:

1. Kp._l2 = 140 bis 145° (Badtemperatur): 310mg öl,

2. Kp.i₂ = 156 bis 160° (Badtemperatur): 6,4 g
(= 91 % farbloses Öl)

Die Fraktion 2 wird unter gleichen Bedingungen nochmals destilliert und ergibt dabei analysenreinen Phenylessigsäurecyanmethylester.

Beispiel 2

3,24 g Stearinsäure-cyanmethylester und 1,2 g Benzylamin werden in 10 ml Essigester warm gelöst und 2 Stunden bei 45° aufbewahrt. Alsbald beginnt das Stearinsäure-benzylamid auszukristallisieren. Durch Filtration werden 2,53 g (= 68%) Stearinsäure-benzylamid erhalten; F. = 97 bis 98°. Aus der Mutterlauge können noch 850 mg (=26%) Stearinsäure-cyanmethylester zurückgewonnen werden. Damit erhöht sich die Gesamtausbeute an Amid auf 92 %.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Stearinsäurecyanmethylester wird folgendermaßen hergestellt:

ίο 4,66 g Stearinsäure, 2,49 g Triäthylamin und 3,11g Chloracetonitril (Molverhältnis 1:1,5:2,5) werden vermischt und ¹Z₂ Stunde auf 70° erhitzt, wobei das Produkt auszukristallisieren beginnt. Der Überschuß von Chloracetonitril wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in der im Beispiel 1 angegebenen Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt (5,33 g) wird aus Aceton—Wasser umkristallisiert, wobei 5,11g (—96%) Stearinsäure-cyanmethylester, F. = 55 bis 56¹I₂ ⁰, erhalten werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton—Wasser schmilzt die Substanz bei 56 bis 57,5°.

Beispiel 3

1,6 g (0,01 Mol) Benzoesäure-cyanmethylester und 1,2 g (0,011 Mol) Benzylamin werden in 5 ml Essigester gelöst und 20 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Schon nach 2 Stunden beginnen sich Kristalle des relativ leicht löslichen Benzoesäure-benzylamids abzuscheiden. Diese werden abgetrennt und die Mutterlauge mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert spontan und wird aus Äther—Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 1,47 g (= 70%); langgestreckte Kristallblättchen; F. = 106 bis 107° (Lit. 105 bis 106°).

Das Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt herstellen:

6,1g Benzoesäure werden in 50 ml Essigester und 7,6 g Triäthylamin gelöst, mit 5,6 g Chloracetonitril versetzt und anschließend 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Essigester verdünnt und die organische Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und der Essigester bei normalem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und ergibt 6,0 g (74,7%) reinen Benzoesäure-cyanmethylester, Kp. = 144° (12 mm).

Beispiel 4

2,51 g Trimethoxy-benzoesäure-cyanmethylester und 1,2 g Benzylamin werden in 2 ml Chloroform gelöst und 20 Stunden bei 45° aufbewahrt. Darauf werden 5 ml Essigester zugesetzt; alsbald kristallisieren 1,28 g (=42,5°/₍₎) Trimethoxy-benzoesäure-benzylamid vom F. = 137 bis 138=.

Der als Ausgangsstoff verwendete Trimethoxy-benzoesäure-cyanmethylester wird in folgender Weise hergestellt.

10,6g Trimethoxybenzoesäure, 7,58g Triäthylamin und 9,45 g Chloracetonitril werden wie im Beispiel 1 miteinander umgesetzt. Es werden 11,98 g (=95,5% der Theorie) Trimethoxy-benzoesäure-cyanmethylester gewonnen; F. = 112 bis 113° (aus Essigester—Petroläther).

Beispiel 5

1,77 g Salicylsäure-cyanmethylester und 1,2 g Benzylamin werden in 5 ml Essigester aufbewahrt (18 Stunden bei 45°). Die klare Lösung wird darauf mit 2 n-Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der kristalline Rückstand wird aus Benzol—Petroläther umkristallisiert. Es werden 2,0 g (= 88%) Salicyl-

7" säure-benzylamid, F. = 132 bis 133°, erhalten.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
6,9 g Salicylsäure, 7,58 g Triäthylamin und 9,45 g Chloracetonitril werden nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Der Salicylsäure-cyanmethylester (7,74 g = 87,5°/₀) kristallisiert aus Äther—Petroläther in Form von kleinen, farblosen Nadeln; F. = 68 bis 69°.

Beispiel 6

810 mg Isonicotinsäure-cyanmethylester und 600 mg Benzylamin werden in 2,5 ml Essigester gelöst und 18 Stunden bei 45^C aufbewahrt. Nach Zusatz von mehr E".ssigester wird die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Aus Benzol—Petroläther werden 640 mg (=60%) lange, farblose Kristallnadeln von Isonicotinsäure-benzylamid erhalten; F. = 92 bis 93^C.

Das Ausgangsmaterial läßt sich in folgender Weise herstellen:

6,15 g Isonicotinsäure, 7,58 g Triäthylamin und 9,45 g Chloracetonitril (Molverhältnis 1 : 1,5: 2,5) werden zusammen ¹Z₂ Stunde auf 70° erhitzt. Das überschüssige Chloracetonitril wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen. Die Ätherschicht wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch 24 g neutrales Aluminiumoxyd nitriert. Aus den Eluaten können 1,98 g (= 24,5⁰Z₀) kristallisierter Isonicotinsäure-cyanmethylester, F. = 71 bis 72^C, durch Kristallisation aus Petroläther gewonnen werden. Durch Verwendung von gleich viel Triäthylamin wie Chloracetonitril werden 42% erhalten.

Beispiel 7

810 mg Nicotinsäure-cyanmethylester und 600 mg

Benzylamin werden in 2,5 ml Essigester gelöst und

18 Stunden bei 45° aufbewahrt. Die Aufarbeitung erfolgt

wie im Beispiel 6. Aus Äther kristallisieren 660 mg

(= 62%) Nicotinsäure-benzylamid, F. = 82 bis 83°.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Nicotinsäurecyanmethylester wird wie folgt hergestellt:

Aus 6,15 g Nicotinsäure, 7,58 g Triäthylamin und 9,45g ίο Chloracetonitril werden in gleicher Weise, wie im Beispielo beschrieben, 2,35 g (=29%) Nicotinsäure-cyanmethylester, Kp.₁₂ = 165 bis 169" (Badtemperatur), gewonnen. Bei 0,06 mm Hg destilliert die Substanz bei 92° (Badtemperatur).

Beispiel 8

1,09 g Hippursäure-cyanmethylester (0,005 Mol) und 0,53 g Benzylamin (0,005 MoI) werden in 10 cm³ Essigester gelöst und bei 24° stehengelassen. Schon nach 5 Minuten setzt die Kristallisation ein. Nach 30 Minuten wird das abgeschiedene Amid abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 1,1 g (82⁰I₀). Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das Hippursäure-benzylamid bei 157 bis 158°. Wird der gleiche Ansatz mit der doppelten Menge Benzylamin ausgeführt, so steigt die Ausbeute auf 96% (auf Ester bezogen). Wenn statt Essigester die folgenden Lösungsmittel angewendet werden, so sinkt die Ausbeute.

Äthanol Ausbeute 60%

Äthanol—Wasser 1:1 Ausbeute 56%

Dimethylformamid—Wasser 2 : 3 Ausbeute 74%

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema veranschaulichen

-CONHCH₂COOCh₂CN 4 H.

.NCH₂-

-CONHCh₂CONHCH₂-: HOCHXN

Ausgehend von Hippursäure-cyanmethylester und den entsprechenden Aminen erhält man in analoger Weise:

Hippursäure-cyclohexylamid vom F. = 161 bis 162° mit einer Ausbeute von 91 %,

Hippursäure-isopropylamid vom F. = 185 bis 186° mit einer Ausbeute von 95%.

Unter gleichen Bedingungen ergibt Hippursäuremethylester beim Umsatz mit einer äquimolaren Menge Benzylamin innerhalb von 48 Stunden 3% und nach 260 Stunden 16% Hippursäure-benzylamid.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Hippursäurecyanmethylester läßt sich wie folgt darstellen-

Eine Lösung von 3,58 g Hippursäure (0,02 Mol) und 3,03 g Triäthylamin (0,03 Mol) in 30 cm³ Essigester wird mit 2,27 g Chloracetonitril (0,03 Mol) versetzt und während 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, das ausgeschiedene Triäthylamin- hydrochlorid abgetrennt und die Essigesterlösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Äther und ergibt 3,47 g (= 80 %) Hippursäure-cyanmethylester vom F. == 97 bis 99°. Durch Umkristallisieren aus Aceton—Äther wird der Schmelzpunkt auf 99 bis 100° erhöht.

Bei Anwendung von anderen Lösungsmitteln unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen werden folgende Ausbeuten erzielt:

Aceton Ausbeute 83 %

Benzol Ausbeute 80%

Acetonitril Ausbeute 76%

Dimethylformamid Ausbeute 75 %

55 Die Bildung des Esters verläuft nach folgendem Schema:

-CONHCh₂COOH + N(C₂H₅

ClCHXN

Beispiel 9

-CONHCH₂COOCH₂Cn + N(C₂H₅)₃-HC1

dampft. Der Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Äther. Der gebildete Benzoylglycyl-glycinäthylester der 2,18 g Hippursäure-cyanmethylester (0,01 Mol) werden 65 Formel

in 20 cm³ Essigester gelöst und mit 2,06 g (0,02 Mol) ,."

frisch destilliertem Glycinäthylester versetzt. Die Re- _N_ -CONHCHXONHCHXOOc₂H₅

aküoiislösung wird während 2 */₂ Stunden bei Zimmer- """"^

temperatur stehengelassen, dann mit Wasser gewaschen, schmilzt bei 116 bis 117° nach Umkristallisieren aus

peratur stehengelassen, dann mit Wasser gewaschen, schmilzt bei 116 bis 117° nach Umkristallisie Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- 70 Wasser. Die Ausbeute beträgt 2,4 g (=94%).

Beispiel 10

1,09 gHippursäure-cyanmethylester (0,005 Mol) werden in 2 cm³ Dimethylformamid gelöst und mit der Lösung von 0,38 g Glycin (0,005 Mol) und 0,5 g Triäthylamin in 3 cm³ Wasser versetzt, wobei sich der Ester teilweise als öl abscheidet. Das Reaktionsgemisch wird während 8 Stunden mechanisch bei 24° geschüttelt, bis eine klare Lösung entstanden ist, darauf im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 2n-Salzsäure aufgenommen. Beim Kühlen scheidet sich das Reaktionsprodukt in kristalliner Form ab. Die im Rohprodukt als Verunreinigung enthaltene Hippursäure wird durch Extraktion mit heißem Essigester entfernt und der verbleibende Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene Benzoyl-glycylglycin schmilzt bei 205 bis 207°. Ausbeute 0,83g (= 70%).

Beispiel 11

Eine Lösung von 1,09 g Hippursäure-cyanmethylester und 1,66 g Anilin in 10 cm³ Essigester wird während 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann einige Zeit bei 0° stehengelassen. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgetrennt (0,18 g = 14%) und aus Alkohol umkristallisiert. Das so gewonnene Hippursäureanilid schmilzt bei 211 bis 212°.

Bei Zusatz von 0,5 g Triäthylamin als Katalysator beträgt die Ausbeute 0,60 g (48 %); ebenso wird durch Verlängerung der Reaktionszeit auf 24 Stunden die Ausbeute auf 0,80 g (= 63%) gesteigert.

Die Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels wie folgt durchgeführt werden: 1,09 g Hippursäure-cyanmethylester und 5 cm³ Anilin werden während 5 Stunden auf 9CP erhitzt. Das überschüssige Anilin wird darauf im Vakuum entfernt und das gebildete Hippursäureanilid aus Essigester kristallisiert. Die Ausbeute beträgt in diesem Falle 0,74 g (= 58%).
ίο Durch Zugabe von einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird die Ausbeute auf 0,99 g (=80%) und durch Zugabe von einem Tropfen Eisessig auf 1,22 g (= 96Oy₀) erhöht.

₁₅

Beispiel 12

1,33 g Hippursäure-carbäthoxymethylester wird in 10 cm³ Essigester gelöst und mit 1,16 g Benzylamin versetzt. Nach 10 Minuten beginnt die Ausscheidung von Kristallen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und darauf das ausgeschiedene Amid abfiltriert. Es werden 1,34 g (= 100%) kristallines Material vom F. = 157 bis 158° erhalten, das mit dem im Beispiel 8 gewonnenen Hippursäure-benzylamid identisch ist.

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema veranschaulichen :

H-CONHCH₂COOCh₂COOC₂H₅ + H₂NCH₂-:;

,— CONHCH.CONHCH,—? + HOCH₂COOC₂H₅

Der als Ausgangsmaterial verwendete Hippursäurecarbäthoxymethylester wird analog der im Beispiel 8 beschriebenen Methode durch Umsatz von Hippursäure mit Bromessigsäureäthylester gewonnen. Der aus Aceton —Äther umkristallisierte Ester schmilzt bei 70 bis 71°. Ausbeute 82%.

Beispiel 13

Eine Lösung von 0,67 g Hippursäure-dicarbäthoxymethylester(0,002Mol)undO,24gBenzylamin (0,0022MoI) in 5 cm³ Essigester wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das während dieser Zeit ausgeschiedene kristalline Material vom F. = 157 bis 158° ist identisch mit dem im Beispiel 8 beschriebenen Hippursäure-benzylamid. Ausbeute 0,34 g (= 63%.)

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema veranschaulichen:

COOCH,

— CONHCHXOOCH H₂NCH₂-'

COOC₂H,

— CONHCH₂CONHCh₂-_x COOC₂H,

+ HOCH

COOC₂H₅

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird wie folgt hergestellt:

3,58 g Hippursäure (0,02 Mol) und 2,02 g Triäthylamin (0,02 Mol) werden in 5 cm³ Essigester gelöst und am Rückfluß erhitzt. Zu der siedenden Lösung werden 4,78 g Brommalonsäurediäthylester (0,02MoI), gelöst in 5 cm³ Essigester, innerhalb von 90 Minuten zugetropft; das Reaktionsgemisch wird während weiteren 90 Minuten am Rückfluß gehalten und darauf nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode aufgearbeitet. Der ölige Rückstand wird bei 0,05 mm destilliert, wobei die Hauptmenge (4,72 g = 70%) bei 185 bis 200° übergeht. Nochmalige Destillation ergibt 4,30g ( = 64%) reinen Hippursäure-dicarbäthoxymethylester vom Kp. = 190 bis 193°/0,02 mm.

Beispiel 14

Eine Lösung von 1,33 g Carbobenzoxy-glycin-carbamidomethylester und 5,36 g Benzylamin in 20 cm³ Essigester wird während 50 Süinden bei Zimmertemperatur stehengelassen und darauf noch während 3 Stunden auf 60° erhitzt. Die Reaktionslösung wird darauf im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei 1,28 g (=86%) Carbobenzoxy-glycinbenzylamid der Formel

60 -CH₉OCONHCHXONHCh₂-

erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt die Verbindung bei 113 bis 114°.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester läßt sich wie folgt herstellen:

4,18 g Carbobenzoxy-glycin (2-10-²MoI) werden in

einem Gemisch von 15 cm³ Dioxan und 10 cm³ Essigester heiß gelöst, mit 2,81 g Chloracetamid (3 · 10-² Mol) und 5,6 cm³ Triäthylamin (4-10-²MoI) versetzt, und am Rückfluß während 3 Stunden gekocht. Das Gemisch wird

9 10

im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Beispiel 15

Essigester aufgenommen und die Lösung mit halb- Eine Lösung von 1,18 g Hippursäure-acetonylester und

gesättigter Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dem 1,07 g Benzylamin in 10 cm³ Essigester wird während

Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das

und der Rückstand aus Methylenchlorid—Petroläther 5 ausgeschiedene kristalline Material (0,70 g = 52%) ist

umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g (= 50,8%). Der identisch mit dem im Beispiele beschriebenen Hippur-

Carbobenzoxy-glycin-carbamidomethylester schmilzt bei säure-benzylamid vom F. — 157 bis 158°.

100 bis 102°. Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:

/ V-CONHCH₂COOCH₂COCh₃ + H₂NCH₈-<^~ ) >

> / ^-CONHCH₂CONHCh₂-^ ^x> + HOCH₂COCH₃

Der als Ausgangsmaterial verwendete Hippursäure- 15 Der Hippursäure-p-nitrophenylmethylester wird analog

acetonylester wird wie folgt hergestellt: der im Beispiele beschriebenen Methode durch Umsatz

3,58 g Hippursäure und 3,03 g Triäthylamin werden in von Hippursäure mit p-Nitrobenzylchlorid erhalten,

30 cm³ Essigester gelöst und mit 3,7 g Chloraceton ver- wobei jedoch längeres Erhitzen (15 Stunden) vorteilhaft

setzt. Die Lösung wird wahrend 5 Stunden am Rückfluß ist. Der aus Alkohol umkristallisierte Ester schmilzt

erhitzt und darauf in der im Beispiele beschriebenen 20 bei 134 bis 135°. Ausbeute 82 °/₀.
Weise aufgearbeitet, wobei 3,04 g (= 65%) kristalliner

Ester vom F. = 90 bis 92° erhalten werden. Nach zwei- Beispiel 17
maligem Umkristallisieren aus Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 93 bis 94°. . 1,12 g Hippursäure-methoxymethylester werden in Beispiel Ib _{25 10 cm3 Essigester} g_ei_{öst) m}j_r 1,07 g Benzylamin versetzt

Eine Suspension von 1,57 g Hippursäure-p-nitro- und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach etwa

phenylmethylester in 10 cm³ Essigester wird mit 1,07 g 15 Minuten beginnt die Abscheidung von Kristallen, die

Benzylamin versetzt und während 5 Stunden am Rück- nach 1 Stunde abfiltriert werden. Aus der eingeengten

fluß gehalten. Dabei geht das Ausgangsmaterial in Lösung, Mutterlauge läßt sich bei Zugabe von Äther eine zweite

und ein neues Produkt scheidet sich ab, das nach dem 30 Kristallfraktion gewinnen. Es werden so 1,34 g (= 100%)

Abkühlen des Reaktionsgemisches abfütriert wird. Das Hippursäure-benzylamid erhalten, das mit dem im

in einer Ausbeute von 1,10 g (= 82%) erhaltene Material Beispiel 8 beschriebenen Amid vom F. = 157 bis 158°

vom F. = 157 bis 158' ist identisch mit dem im Beispiele identisch ist.

beschriebenen Hippursäure-benzylamid. Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:

-CONHCH₂COOCh₂OCH₃ + H₂NCH₂- >

> -CONHCH₂CONHCh₂- + CH₂O + CH₃OH

Das Ausgangsmaterial läßt sich nach der im Beispiel 8 Beispiel 19
beschriebenen Methode durch Umsatz von Hippursäure

mit Chlormethyläther gewinnen. Der Hippursäure-meth- 2,49 g Carbobenzoxy-glycin-cyanmethylester (0,01 Mol)

oxymethylester vom Kp. = 136 bis 138/0,01 mm wird und 0,36 g Äthyleiidiamin (0,006 Mol) werden in 17cm^s

in einer Ausbeute von 67% erhalten. 40 Essigester gelöst, worauf sofort die Abscheidung des

_ . ■ 1 .0 Diamids beginnt. Nach 23 Stunden bei 20° wird das

^{ei 8}P^{1 e} Reaktionsprodukt isoliert und aus Aceton umkristallisiert.

1,24gCarbobenzoxy-glycin-cyanmethylester (0,005Mol) Das Ν,Ν'-Dicarbobenzoxy-glycyl-äthylendiamin schmilzt

werden in 10 cm³ Essigester gelöst und mit 0,53 g Benzyl- bei 202 bis 203°. Ausbeute 1,57 g (= 71 %).

amin (0,005 Mol) versetzt. Nach 10 Minuten beginnt 45

die Abscheidung von Kristallen, die nach 30 Minuten Beispiel Λ)

abfiltriert werden. Das in einer Ausbeute von 1,20 g Eine Lösung von 12,9 g Phthalyl-jJ-alanin-cyanmethyl-

(=80%) erhaltene Material vom F. = 113 bis 114° ist ester (0,05 Mol) und 10,2g Piperidin (0,12 Mol) in 70cm³

identisch mit dem im Beispiel 14 beschriebenen Carbo- Essigester wird während 3 Stunden bei 60° und darauf

benzoxy-glycin-benzylamid. 50 wahrend 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen-

In gleicher Weise entsteht aus dem Phthalyl-glycin- gelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum cyanmethylester das Phthalyl - glycin -benzylamid, eingedampft und der kristalline Rückstand aus Methylen-F. =--209 bis 210°, in 88%iger Ausbeute und aus Tosyl- chlorid—Petroläther umkristallisiert. Das Phthalylglycin-cyanmethylester das Tosyl-glycin-benzylamid, /ϊ-alanin-piperidid schmilzt bei 137 bis 138°. Ausbeute F. == 114 bis 115°, in 92%iger Ausbeute. 55 12,2 g (=85%).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester werden nach In analoger Weise kann der Phthalyl-ß-alanin-carbäth-

der im Beispiel 8 angegebenen Methode durch Umsatz oxymethylester mit Piperidin umgesetzt werden, wobei

des am Stickstoff entsprechend substituierten Glycins jedoch eine längere Reaktionszeit notwendig ist (5Stunden

mit Chloracetonitril hergestellt: Carbobenzoxy-glycin- bei 60°).

cyanmethylester, F. = 64 bis 65°, Ausbeute 83%, 60 Der als Ausgangsmaterial verwendete Cyanmethylester Phthalyl-glycin-cyanmethylester, F. = 129 bis 130°, Aus- wird analog der im Beispiel 8 angegebenen Methode herbeute 76 %, Tosyl - glycin - cyanmethylester, F. = 82 gestellt; er schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol— bis 83°, Ausbeute ei %. Ligroin bei 97 bis 97,5°. Ausbeute 85%. Der Phthalyl-

Bei der Darstellung des letztgenannten Esters ist eine /S-alanin-carbäthoxymethylester läßt sich ebenfalls nach

längere Dauer des Erhitzens (5 Stunden) erforderlich. 70 der im Beispiel 8 angegebenen Methode durch Veresterung

von Phthalyl-/5-alanin mit Bromessigsäureäthylester darstellen; er schmilzt bei 91 bis 92°. Ausbeute 96%.

Beispiel 21

UO mg Glycyl-glycin-hydrochlorid (0,65-10-³MoI) werden in 0,2 cm³ heißem Wasser gelöst und mit 0,2 cm³ Triäthylamin versetzt (1,4-10-³MoI). Darauf wird die Lösung mit 0,5 cm³ Acetonitril verdünnt und 160 mg Carbobenzoxy-glycin-cyanmethylester (0,65 · 10-³ Mol) zugegeben. Nach 1 Stunde bei 60° wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in 1 cm³ 2 η-Salzsäure aufgenommen. Beim Kühlen mit Eis scheidet sich das Reaktionsprodukt in Form farbloser Kristalle aus. Die Substanz wird getrocknet und mit absolutem Alkohol gewaschen. Ausbeute 200 mg (= 96%), F. = 194 bis 195°, mit authentischem Carbobenzoxy-triglycin (F. = 196 bis 197°) keine Schmelzpunkterniedrigung.

Der als Ausgangsstoff verwendete Carbobenzoxyglycin-cyanmethylester ist im Beispiel 18 beschrieben.

Beispiel 22

0,6 · lO-'MolCarbobenzoxy-glycin-carbäthoxymethylester wird mit Glycyl-glycin-hydrochlorid unter den im Beispiel 21 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Das Carbobenzoxy-triglycin entsteht dabei in etwa 40% Ausbeute.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Carbobenzoxyglycin-carbäthoxymethylester der Formel

CH₂OCONHCH₂COOCh₂COOC₂H₈

wird wie folgt hergestellt:

2,09 g Carbobenzoxy-glycin (1 · 10-²MoI) werden mit 1,1 g Triäthylamin (1,09 · 10-² Mol) in 10 cm³ Essigester gelöst und mit 1,85 g Bromessigsäureäthylester (1,1 · 10-² Mol) versetzt. Alsbald beginnt bei Zimmertemperatur die Abscheidung von Triäthylammoniumbromid. Nach 1 Stunde wird zur Beendigung der Reaktion noch 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt und nach dem Erkalten das Triäthylaminsalz abgetrennt und mit Essigester und Äther gewaschen. Es werden derart 1,75 g des Salzes isoliert, was 100% der erwarteten Menge entspricht. Die Essigesterlösung wird hierauf mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 2,9 g eines bald kristallisierenden Öles (Ausbeute roh 98%), welches mit Petroläther verrieben wird. Die derart gewonnenen, nadeiförmigen Kristalle schmelzen bei 44 bis 45°, der Schmelzpunkt läßt sich durch weitere Kristallisationen aus Äther—Petroläther nicht erhöhen.

Beispiel 23

Analog der im Beispiel 21 beschriebenen Methode werden 445 mg Carbobenzoxy-glycin-cyanmethylester (2-10-³MoI) und 267 mg DL-Methionin (2-10-³MoI) umgesetzt. Dabei entsteht das Carbobenzoxy-glycyl-DL-methionin der Formel

CH,

CH₂SCH₃

-CH₂OCONHCH₂CONHCHCOOh

in 86°/_oiger Ausbeute.

Nach Umkristallisieren aus Essigester—Petroläther schmilzt das Amid bei 121 bis 123°.

Beispiel 24

50 mg Carbobenzoxy-glycyl-dl-alanyl-glycin-cyanmethylester (1,33 · 10 ~⁴ Mol) werden in eine Lösung von 30 mg Glycinmethylester-hydrochlorid (2,4 · 10-⁴ Mol) in 0,5 cm³ Acetonitril und 3 Tropfen Triäthylamin eingetragen. Nach 20 Stunden bei 20° wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus heißem Wasser (nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure) umkristallisiert. Der Carbobenzoxy-glycyl-DL-alanyl-glycyl- glycinmethylester wird aus 1,5 cm³ Methanol umkristallisiert. Farblose mikroskopische Kristallnadeln, welche in siedendem Aceton fast unlöslich sind. Ausbeute 50 mg (= 92°/₀), F. == 144 bis 145°.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird folgendermaßen hergestellt:

0,44 g Carbobenzoxy-glycyl-DL-alanyl-glycin (1,3 · 10- ³ Mol) und 0,2 g Triäthylamin (2-10-³MoI) werden in 1 cm³ Chloracetonitril gelöst und V₂ Stunde auf 80° erhitzt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Essigesteraufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergeben 490 mg kristallisierten Ester. Aus Aceton kristallisiert der Carbobenzoxy-glycyl-DL-alanyl-glycin-cyanmethylesterin Form farbloser Kristalle, welche bei 145 bis 145,5° schmelzen. Ausbeute = 470 mg {= 95 °/₀.

Beispiel 25

1,87 g p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure-di-cyanmethylester (0,005 Mol) werden in 30 cm³ absolutem Essigester gelöst, 5,36 g Benzylamin (0,05 Mol) zugefügt und das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Schon nach einer Stunde beginnt das Reaktionsprodukt auszufallen. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand aus Dimethylformamid—Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute = 89°/₀. Das p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure-di-benzylamid der Formel

-CO-NH-CH-CH₈-CH₉-CONh-CH₉-C₁₅H

O,N —

6**5

CONHCH* —

schmilzt bei 219 bis 220°.

In ähnlicher Weise lassen sich die folgenden Ester mit Benzylamin umsetzen:

Dicarbobenzoxy-L-cystin-dicyanmethylester,

Dicarbobenzoxy-L-cystin-dicarbäthoxymethylester,

Carbobenzoxy-L-asparagin-cyanmethylester,

Carbobenzoxy-L-asparagin-carbäthoxymethylester,

N-Tosyl-L-pyrrolidon-2-carbonsäure-cyanmethyl-

ester,

S-Benzyloxy-indolyl-S-essigsäure-cyanmethylester,
S-Benzyloxy-indol^-carbonsäure-carbäthoxy-

methylester.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Cyanmethylester lassen sich wie folgt darstellen:

2,96 g p-Nitrobenzovl-L-glutaminsäure (0,01 Mol) werden in 22,6 g (0,3 Mol) Chloracetonitril und 3,0 g (0,03 Mol) Triäthylamin heiß gelöst und 2 Stunden auf 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft, der kristalline Rückstand in Essigester aufgenommen und die organische Schicht mit Wasser und halbgesättigter Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand liefert, aus Aceton—Petroläther umkristallisiert, 2,77 g (= 74°/₀) p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäuredicyanmethylester. F. = 102 bis 102,5°.

In gleicher Weise werden hergestellt:

Dicarbobenzoxy-L-cystiri-dicyanmethylcster,
F. = 93 bis 93,5°,

Carbobenzoxy-L-asparagin-cyanmethylcster,
F. = 128 bis 129^C,

5-Benzyloxy-indolyl-3-essigsäurecyanm(;thylester,
F. = 91 bis 92^C.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Carbäthoxymethylester:

Dicarbobenzoxy-L-cystin-dicarbäthoxymethylester,
F. = 105,5 bis 106°, '

Carbobenzoxy-L-asparagin-carbäthoxymethylester,
F. = 112 bis 113°,

5-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure-carbäthoxymethylester, F. = 148 bis 149°,

v/erden gemäß der im Beispiel 22 angegebenen Methode hergestellt.

Der N-Tosyl-L-pyrrolidon-2-carbonsaure-cyanmethylester wird wie folgt dargestellt:

8,49 g N-Tosyl-L-pyrrolidon-2-carbonsäure (0,03 MoI), 2,85 cm³ Chloräcetronitril (0,045 Mol) und 6,33 cm³ Triäthylamin (0,045 Mol) werden in 100 cm³ Essigester gelöst und während 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird ein kristallisierender Rückstand erhalten, der nach Umkristallisieren aus Benzol 7,96g (=82%) Ester vom F. = 139 bis 140° ergibt; [a]f = -26° (c = 1 in Aceton).

Beispiel 26

Eine Lösung von 1,02 g Tosyl-glutamin-cyanmethylester und 0,62 g Glycinäthylester in 15 cm³ Essigester

wird während 2¹Z₄ Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird darauf im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Acetonitril—Essigester umkristallisiert. Ausbeute 0,80 g (=72%). Der Tosylglutaminyl-glycin-äthylester der Formel

CH₂CONHo

CH₂

CH₃-;

^- SO,NHCHCONHCH,COOC,H,

schmilzt bei 169 bis 170°.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird nach der im Beispiel 25 für die Darstellung von Cyanmethylestern angegebenen Methode hergestellt; F. = 116bisll7°, Ausbeute 68 %.

20

Beispiel 27

Eine Lösung von 1,75 g p-Nitrobenzyloxycarbonyl-DL-leucin-cyanmethylester in 10 cm³ Essigester wird mit 1,03 g frisch destilliertem Glycin-äthylester versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Die derart gewonnenen Kristalle (1,54 g = 78 %) schmelzen bei 90 bis 91°; der Schmelzpunkt läßt sich durch Umkristallisieren aus Alkohol—Äther nicht erhöhen. Das gewonnene Peptid entspricht der Formel

CHo

N O, —

— CH₂OCONHCH- CONHCh₂COOC₂H,

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird nach der im Beispiel 8 beschriebenen Methode hergestellt. Er schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther—Petroläther bei 64 bis 65°; Ausbeute 68 %.

Beispiel 28

2,23 g p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Di.-leucin-p-nitro-phenylmethylester und 1,07 g Benzylamin werden in 10 cm^s Essigester gelöst, und die Lösung wird während 10Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Äther. Nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther schmilzt das p-Nitrobenzyloxycarbonyl-DL-leucin-benzylamid bei 129 bis 131 °. Ausbeute 1,52 g (= 76%).

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird durch Veresterung von p-Nitrobenzylcarbonyl-DL-Ieucin mit p-Nitrobenzylchlorid nach der im Beispiel 8 beschriebenen Methode erhalten, wobei jedoch längeres Erhitzen (15 Stunden) erforderlich ist; F. = 71 bis 73° nach Umkristallisieren aus Äther—Petroläther. Die Ausbeute beträgt 72%.

Beispiel 29

1,03 g Tosyl-DL-methionin-cyanmethylester wird nach der im Beispiel 27 beschriebenen Methode mit 0,62 g Glycin-äthylester umgesetzt. Das gebildete Peptid der Formel

C H2SC Hg

CH₁₁-,

CH₂

V-S(XNHCHCONHCHXOOCaH.

schmilzt bei 88 bis 90° nach Umkristallisieren aus Alkohol—Äther. Ausbeute 1,0 g (= 86%).

Der als Ausgangsmaterial verwendete Cyanmethylester wird wie folgt hergestellt:

3,03 g Tosyl-DL-methionin wird in 20 cm³ Chloracetonitril gelöst und mit 1,9 g Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden auf 50° erhitzt, und darauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, vorn Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der vorerst als öl erhaltene Ester kristallisiert beim Verreiben mit Äther; die so gewonnenen Kristalle (2,75 g = 80%) schmelzen bei 80 bis 81°; durch Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther wird der Schmelzpunkt nicht erhöht.

Beispiel 30

Eine Lösung von 1,95g Tosyl-DL-methionin-carbäthoxymethylester und 1,21 g Phenyläthylamin in 10 cm³ Essigester wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird darauf mit 1 n-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Äther verrieben und liefert so 1,71 g (= 84°/₀) Substanz vom F. = 89 bis 90°. Nach weiterem Umkristallisieren aus Aceton—Äther schmilzt das Tosyl-DL-methionin-phenyläthylamid bei 94 bis 95°.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird nach der im Beispiel 29 angegebenen Methode durch Umsatz von Tosyl-DL-methionin mit Bromessigsäureäthylester erhalten, wobei jedoch kürzeres Erhitzen (1 Stunde bei50°) genügt. Der so gewonnene Ester wird durch Destillation gereinigt, Kp. = 203 bis 206° (0,01 mm Hg). Die Ausbeute beträgt 69°/₀.

Wird der Ester nach der im Beispiele angegebenen Methode dargestellt, so beträgt die Ausbeute 62°/₀.

Beispiel 31

0,98 g Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-cyanmethylester werden in 5 ecm Essigester gelöst und mit 0,43 g Benzylamin versetzt. Die Lösung wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und darauf im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äther gewaschen und liefert so 1,0 g (= 93°/₀) Amid der Formel

/ S-CH₉OCOO

CH,

)— CH, OCONHCH — CONHCH,

Nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther schmilzt die Substanz bei 187 bis 189°.

Das gleiche Amid wird erhalten, wenn Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-carbäthoxymethylester mit Benzylamin umgesetzt wird. Bei Anwendung der oben angegebenen Reaktionsbedingungen beträgt die Ausbeute 75 °/₀.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Ester werden nach der im Beispiel 29 angegebenen Methode durch LTmsatz von Dicarbobenzoxy-L-tyrosin und Chloracetonitril bzw. Bromessigsäureäthylester gewonnen:

Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-cyanmethylester,
F. = 79 bis 80°; Ausbeute 82 %.
Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-carbäthoxymethylester,
F. = 98 bis 100°; Ausbeute 71 »/„.

Beispiel 32

Eine Lösung von 3,90 g Dicarbobenzoxy-L-tyrosincyanmethylester und 1,55 g Glycinäthylester in 15 ecm Essigester werden 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach etwa 1 Stunde beginnt die Abscheidung von Kristallen, die nach 8 Stunden abfiltriert werden (2,35 g). Das Filtrat wird mit ln-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Verreiben mit Äther weitere 1,65 g kristallines Material, so daß die Gesamtausbeute 4,0 g (=94%) beträgt. Der Dicarbobenzoxy-L-tyrosylglycinäthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei 164 bis 165°.

In gleicher Weise werden 0,98 g Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-cyanmethylester mit einer äquimolaren Menge von DL-Leucin-äthylester (0,32 g) umgesetzt, wobei jedoch eine längere Reaktionszeit (40 Stunden bei Zimmertemperatur) erforderlich ist. Der Dicarbobenzoxy-L-tyrosyl-DL-leucin-äthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei 159 bis 160°. Die Ausbeute beträgt 68 %.

Beispiel 33

0,55 g Hippursäure-cyanmethylester (0,0025 Mol) und xo 0,48 g L-Isoleucinester (0,003 Mol) werden in 1 cm³ Essigester gelöst und 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach Verdünnen mit Essigester wird die Lösung mit 1 n-Salzsäure, 2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei 0,01 mm destilliert, wobei die Hauptmenge (0,72 g = 90°/₀) bei 195 bis 200° übergeht. Nochmalige Destillation ergibt 0,62 g (= 81 °/₀) reinen Hippuryl-L-isoleucin-äthylester vom Kp. = 195 bis201°/0,01 mm.

Beispiel 34

Eine Lösung von 0,54 g Hippursäure-cyanmethylester (0,0025 Mol) und 0,63 g L-Tyrosin-äthylester (0,003 Mol) in 1 cm³ Essigester wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und darauf nach der im Beispiel 33

angegebenen Weise aufgearbeitet. Der als Öl erhaltene rohe Hippuryl-L-tyrosin-äthylester (0,92 g; etwa 90 bis 100 °/₀) wird mit überschüssiger 0,5 η-Natronlauge bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis alles gelöst ist. Das Verseifungsprodukt wird mit verdünnter Salzsäure als

Öl ausgefällt, mit Wasser gewaschen und mit Essigester verrieben. Es werden auf diese Weise 0,6 g (= 69°/o) N-Hippuryl-L-tyrosin erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 199 bis 200° schmilzt.

Beispiel 35

1,4 g O-Benzoyl-L-tyrosin-äthylester-hydrochlorid 0,004 Mol) werden in 50 cm³ Äther suspendiert, auf 0° gekühlt und mit 4 cm 1 η-Natronlauge unter Kühlung geschüttelt. Die Ätherlösung wird getrocknet, auf ein Volumen von etwa 3 cm³ eingeengt und mit einer Lösung von 0,66 g (0,003 Mol) Hippursäure-cyanmethylester in 5 cm³ Essigester versetzt. Die Mischung wird während 60 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann in der im Beispiel 26 angegebenen Weise aufgearbeitet. Der kri-

stalline Rückstand wird mit Äther ausgewaschen und ergibt 1,42 (= 100°/₀) N-Hippuryl-O-benzoyl-L-tyrosinäthylester, F. = 147 bis 148° nach Umkristallisieren aus Aceton.

Die gleiche Verbindung wird in 65°/_oiger Ausbeute erhalten, wenn der im Beispiel 13 beschriebene Hippursäuredicarbäthoxymethylester mit O-Benzoyl-L-tyrosin-äthylester umgesetzt wird.

Beispiel 36

0,61 g Carbobenzoxy-DL-leucin-cyanmethylester (0,002 Mol) und 0,27 g Benzylamin (0,0025 Mol) werden in 3 cm³ Essigester gelöst und S Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die während dieser Zeit gebildeten Kristalle von Carbobenzoxy-DL-leucin-benzylamid werden ab-

filtriert und mit Essigester und Äther gewaschen: 0,63 g (== 89°/₀). Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 116 bis 117°.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester läßt sich wie folgt herstellen:

Eine Lösung von 24 g Carbobenzoxy-DL-leucin (0,09 Mol), 10,1 gTriäthylamin (0,1 Mol) und 15,1 gChloracetonitril (0,2 Mol) in 100 cm³ Essigester wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird darauf abfiltriert, und das Filtrat wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und

17 18

Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom die mit dem nach Methode a) hergestellten DL-Leucyl-

Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand kristallisiert glycinamid identisch sind,

nach Zugabe von Äther und ergibt 23,1g (=83%) .

Carbobenzoxy-DL-leucin-cyanmethylester, der nach Um- Beispiel 40

krsitallisieren aus Aceton-Äther bei 83 bis 85° schmilzt. 5 0,61 g Carbobenzoxy - L - leucin - cyanmethylester

(0,002 Mol) und 0,27 g Benzylamin (0,0025 Mol) werden in

Beispiel 6i _{3 cm3} Essigester gelöst und während 5 Stunden bei

1,52 g Carbobenzoxy-OL-leucin-cyanmethylester (0,005 Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel

Mol) und 0,62 g Glycinäthylester (0,006 Mol) werden in wird darauf im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand

10cm³ Essigester gelöst und während 5 Stunden bei j ο aus Äther—Petroläther kristallisiert: 0,64 g (=90%).

Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird Das Carbobenzoxy-L-leucin-benzylamid schmilzt nach

darauf mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei 101 bis 102';

getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene [a]|* = —17° (c = 1,02 in Chloroform).

Material wird aus Petroläther bei —10° kristallisiert und Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird

ergibt 1,31 g (= 75%) von fast reinem Carbobenzoxy- 15 analog der im Beispiel 37 angegebenen Methode herge-

DL-leucyl-glycinäthylester. Nach Umkristallisieren aus stellt. F. = 84 bis 85°; [a]|⁶ = —27,3° (c = 5 in Chloro-

Aceton — Äther schmilzt das Peptidderivat bei 85 bis 86°. form).

Beispiel 38 Beispiel 41

Eine Lösung von 12,16 g Carbobenzoxy-DL-leucin- 20 12,16 g Carbobenzoxy -L- leucin - cyanmethylester

cyanmethylester (0,04 Mol) und 3,33 g Glycinamid (0,045 (0,04 Mol) und 4,96 g Glycinäthylester (0,048 Mol) werden

Mol) in 120 cm³ Acetonitril wird während 15 Stunden bei in 60 cm³ Essigester gelöst und während 15 Stunden bei

Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach Filtration der ge- Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach der im Beispiel 37

biideten Kristalle und Einengen der Mutterlauge werden beschriebenen Aufarbeitung werden 15,7 g eines farblosen

11g (=85%) Carbobenzoxy-PL-leucyl-glycinamid vom 25 Öls erhalten, aus dem nach Zugabe von Äther 8,7 g

F. = 135 bis 138° erhalten. Nach Umkristallisieren aus (= 62%) kristalliner Carbobenzoxy-L-leucyl-glycinäthyl-

Aceton — Äther schmilzt die Verbindung bei 138 bis 139°. ester vom F. = 102 bis 103° isoliert wird; [α] $ = —26,6°

. _Q (c = 5 in Äthanol).

Beispiel ov _Zur Prüfung der optischen Reinheit wird eine Probe

0,435 g Hippursäure-cyanmethylester (0,002 Mol) und 30 der Substanz durch Verseifung und anschließende De-

0,412 g DL-Leucyl-glycinamid (0,0022 Mol) werden in carbobenzoxylierung in L-Leucyl-glycin übergeführt. Die

3 cm³ A'cetonitril gelöst und während 18 Stunden bei für diese Substanz vom F. = 240 bis 243° gefundene

Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Entfernung des Drehung, [α]" = +84,3° (c = 3,04 in Wasser), stimmt

Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essig- mit dem in der Literatur angegebenen Wert von [a]f,'

ester aufgenommen, und die Lösung wird mit verdünnter 35 =+ 85,8 gut überein.
Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im

Vakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes Beispiel 42

aus Essigester ergibt 0,59 g (= 85%) reines Hippuryl-DL- Eine Lösung von 0,41g L-Leucyl-glycinäthylester

leucyl-glycinamid vom F. = 185 bis 187°. (0,0019 Mol) und 0,33 g Hippursäure-cyanmethylester

τ-. ,» · τ 1 4° (0,0015 Mol) in 2 cm³ Essigester wird während 5 Stunden

Das als Ausgangsmatenal verwendete r>_L-Leucyl- bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Der ausgeschiedene

glycinamid läßt sich nach den folgenden Methoden her- Hippuryl-L-leucyl-glycinäthylester wird darauf abftltriert

^stellen: (0,34 g, F. = 185 bis 187°), und aus der Mutterlauge wird

a) 4,82 g des im Beispiel 38 beschriebenen Carbobenz- durch Zusatz von Äther eine weitere Menge (0,18 g, oxy-DL-leucyl-glycinamids (0,015 Mol) werden in 45 F. = 184 bis 185°) der gleichen Substanz isoliert. Aus-38,4 cm³ 1,17 η-Brom wasserstoff säure (0,045 Mol) in beute 0,52 g (=92%). Die aus Aceton umkristallitrockenem Eisessig gelöst und bis zum Aufhören der sierte Verbindung schmilzt bei 185 bis 187°; [a]" = +32° Kohlendioxydentwicklung bei Zimmertemperatur (c = 0,79 in Chloroform).

stehengelassen ^/»Stunden). Nach Entfernen des Zur Prüfung der optischen Reinheit werden 0,24g der

Lösungsmittels im Vakuum und Waschen dos Rück- 50 Substanz durch Kochen mit konzentrierter Salzsäure ver-

standes mit Äther und heißem Aceton werden 3,22 g seift. Nach Entfernung der Benzoesäure durch Filtration

(= 80%) DL-Leucyl-glycinamid-Hydrobromid erhal- und Eindampfen der Lösung im Vakuum wird aus dem

ten, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei Gemisch der Aminosäure Hydrochloride das L-Leucin

200 bis 202° schmilzt. 0,81 g dieses Hydrobromids durch Behandlung der wäßrigen Lösung mit Naphthalin-

(0,003 Mol) werden in 1,5 cm³ Wasser gelöst, mit 55 ß-sulfonsäure als L-Leucin-naphthalin-/J-sulfonat vom

10 cm³ Essigester überschichtet und bei 0° kurz mit F. = 187 bis 188,5° isoliert. Ausbeute 0,18 g (= 80%).

1 cm³ 40%iger Natronlauge geschüttelt. Die Essig- Die spezifische Drehung, [α] % = +9° (c = 0,98 in Eisesterlösung wird darauf abgetrennt, die wäßrige essig), stimmt mit derjenigen eines aus reinem L-Leucin Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert und die hergestellten Präparats Uberein.

vereinigten Essigesterlösungen getrocknet und im 60 Der als Ausgangsmaterial verwendete L-Leucyl-glycin-

Vakuum eingedampft, wobei 0,43 g (= 75 %) kristal- äthylester wird wie folgt hergestellt:

lines DL-Leucyl-glycinamid vom F. = 97 bis 98° 3,5 g des im Beispiel 41 beschriebenen Carbobenzoxy-

erhalten werden. L-leucyl-glycin-äthylesters (0,01 Mol) werden in 35 cm³

b) 0,34gCarbobenzoxy-DL-leucyl-glycinamid (0,001 Mol) absolutem Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g werden in 10 cm³ absolutem Methanol gelöst und in 65 Palladium auf Tierkohle (10% Palladium) in einem Gegenwart von 0,1 g Palladiummohr hydriert. Nach geschlossenen System hydriert, wobei das entwickelte

2 Stunden wird die Lösung vom Katalysator ab- Kohlendioxyd in einem Nebengefäß mittels verdünnter filtriert und im Vakuum eingedampft. Auf Zusatz Natronlauge absorbiert wird. Nachdem 242 cm³ Wasservon Äther scheiden sich aus dem öligen Rückstand stoff (berechnet 248 cm³) innerhalb von 25 Minuten aufge-0,18 g (= 91 %) Kristalle vom F. = 95 bis 98° aus, 70 nommen sind, kommt die Hydrierung zum Stillstand.

Die Lösung wird darauf vom Katalysator abnitriert und im Vakuum eingedampft. Das als öliger Rückstand erhaltene Acetat des L-Leucyl-glycinesters wird in bekannter Weise durch Behandlung der wäßrigen Lösung mit Kaliumcarbonat und Extraktion mit Äther in die freie Base übergeführt, die ohne weitere Reinigung für den oben beschriebenen Umsatz verwendet wird.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims

PatentANSPnoch ε

1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden aus Carbonsäureestern und Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäureester, die in der Alkoholkomponente einen Elektronen anziehenden Substituenten aufweisen, welcher direkt oder über einen Phenylrest an das die Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom gebunden ist, mit organischen Aminen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem Aminocarbonsäureester als Esterkomponente umsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Carbonsäureester als Ausgangsstoffe verwendet, die in der Alkoholkomponente eine Cyangruppe aufweisen.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Carbonsäureester als Ausgangsstoffe verwendet, die in der Alkoholkomponente eine oder mehrere veresterte Carboxylgruppen aufweisen.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man mit primären Aminen umsetzt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Aminocarbonsäuren oder Peptiden als Aminkomponente umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 194 748, 194 365;
Ber. d. dtsch. ehem. Ges., 58 (1925), S. 1100.

O 909 559/437 6.