CH647753A5 - 3-cyano-propionsaeureamid-derivate. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch definierten 3-Cyano-propionsäureamid-Derivate der Formel
CD-
Die erfindungsgemässen 3-Cyano-propionsäureamid-Derivate der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, da sie sich durch ka-
talytische Hydrierung der Cyanogruppe leicht in entsprechende Derivate des 4-Amino-buttersäureamids überführen 65 lassen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:
3
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Verfahren A:
3-Cyano-propionsäuren der Formel
NEC - CH - CH
41 !
C
II
0
- OH
(V),
in der Rj die bereits angegebene Bedeutung hat, werden mit dem entsprechenden primären oder sekundären bzw. cycli-schen Amin in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Di-cyclohexylcarbodiimid, umgesetzt. Dabei können als Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethyl-ether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Nitrile, wie Acetonitril; oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen —20 und +20°C, vorzugsweise zwischen -10 und +10°C.
Verfahren B:
3-Cyano-propionsäuren der Formel (V) werden zunächst in ihr Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit beispielsweise Essigsäure oder in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt oder mittels des Woodward-Reagenz K, N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, aktiviert und dann mit dem entsprechenden primären oder sekundären bzw. cyclischen Amin umgesetzt. Dabei ist die Gegenwart einer Base, beispielsweise Natronlauge oder ein tertiäres Amin, wie Pyridin, 4-(Dimethylamino)-pyridin oder Triethylamin. von Vorteil.
Eine Übersicht über bekannte Acylierungsverfahren, die im vorliegenden Zusammenhang Anwendung finden können, ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV, Teil II, 1974, Seiten lff., enthalten.
s Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens B wird die 3-Cyano-propionsäure der Formel (V) durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dieses in Gegenwart von wässriger Natronlauge mit dem Amin umge-io setzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen - 20 und + 50 °C, vorzugsweise zwischen —20 und +30°C.
Verfahren C:
15 3-Cyano-propionsäureester der Formel
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NEC- CH - CH -
I
R-
C - OR- (VI),
Ii 7
0
in der Rt die bereits angegebene Bedeutung hat und R7 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden mit dem entsprechen-25 den primären oder sekundären bzw. cyclischen Amin umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Wärme, vorzugsweise unter Rückfluss. Sie kann in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels oder in Gegenwart eines solchen, beispielsweise von Benzol, Toluol oder Xylol, vorgenommen werden.
30
Verfahren D:
Acrylsäureamide der Formel
CH =
C - C - N
f I)
Ri 0
(VII) oder
/"'S
C - N X (VIII) ,
in denen Rj, R2, R3, n, m und X die bereits angegebenen Be- vorteilhafterweise so durchgeführt werden, dass man eine deutungen haben, werden mit Blausäure derart umgesetzt, Suspension des Katalysators in einem Teil des Lösungsmit-dass sich H-CN an die Doppelbindung des Acrylsäurerestes 55 tels vorlegt und eine Lösung des Acrylsäureamids der For-anlagert. Die Anlagerung erfolgt besonders glatt in Gegen- mei (VII) oder (VIII) und der Blausäure im Rest des Löwart katalytischer Mengen eines Alkalimetallcyanids, bei- sungsmittels langsam zudosiert. Ebensogut kann man aber spielsweise Natrium- oder Kaliumcyanid. Als Lösungsmittel auch eine Lösung des Acrylsäureamids, in welcher der Kata-für diese Umsetzung können z. B. Dimethylformamid, Di- lysator suspendiert ist, vorlegen und die Blausäure einleiten, ethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrolidon, Te- 60 Die bei den obigen Verfahren A, B und C einzusetzenden trahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon (Sul- Amine ihrerseits können, soweit es sich nicht um handelsüb-folan) oder Tetramethylharnstoff und dessen Homologe mit liehe Substanzen handelt, nach den üblichen Verfahren zur bis zu 8 Kohlenstoffatomen dienen. Die Umsetzung erfolgt Herstellung von Aminen, beispielsweise durch Umsetzung zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen 20 und entsprechender Halogenverbindungen mit Ammoniak, re-150 °C, vorzugsweise zwischen 70 und 120 °C. Der Druck 65 duktive Aminierung entsprechender Carbonylverbindungen, hat keinen feststellbaren Einfluss auf die Reaktionsge- Reduktion entsprechender Nitroverbindungen, Nitrile, Oxi-schwindigkeit und die Zusammensetzung des Reaktionsge- me oder Säureamide, durch Hoffmann'sehen Abbau ent-misches nach beendeter Umsetzung. Die Umsetzung kann sprechender Säureamide oder durch eine Gabriel-Synthese
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hergestellt werden. Die bei dem obigen Verfahren D einzusetzenden Acrylsäureamide ihrerseits können, soweit es sich nicht um handelsübliche Substanzen handelt, aus den entsprechenden Aminen durch Umsetzung mit Acrylsäurechlo-rid bzw. Methacrylsäurechlorid nach Schotten-Baumann gewonnen werden.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) sind 3-Cyano-propionsäure-methylamid, 3-Cyano-propionsäure-di-methylamid, 2-Methyl-3-cyano-propion-säure-di-methylamid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-ethyl-amid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-di-ethylamid, 3-Cy-ano-propionsäure-diallylamid, 2-Methyl-3-cyano-propion-säure-diallylalmid, 3-Cyano-propionsäure-anilid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-anilid, 3-Cyano-propionsäure-(3-fluor)-anilid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-(2-fluor)-anilid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-(4-chlor)-anilid, 3-Cyano-propionsäure-(4-methyl-phenyl)-amid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-(3,5-di-methyl)-anilid, 3-Cyano-propionsäure-benzylamid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-benzylamid, 3-Cyano-propionsäure-(4-chlor-benzyl)-amid, 3-Cyano-propionsäure-(4-trifluor-methyl-benzyl)-amid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyl]-amid, 3-Cyano-propionsäure-piperidid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-piperidid, 3-Cyano-propionsäure-morpholid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-morpholid, 3-Cyano-propionsäure-thiomorpholid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-thiomorpholid, 3-Cyano-propionsäure-piper-azid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-piperazid, 3-Cyano-propionsäure-(N-phenyl)-piperazid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-(N-phenyl)-piperazid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[N-(2-ethylphenyl)]-piperazid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[N-(2-chlorphenyl)]-piperazid, 2-Me-thyl-3-cyano-propionsäure-[N-(3,4-dimethylphenyl)]-piper-azid, 3-Cyano-propionsäure-[N-(3,5-dimethylphenyl)]-piper-azid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[N-2-(phenyl)-ethyl]-piperazid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[N-carbonsäure-ethylester]-piperazid oder 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[4-(phenyl)]-piperidid.
Aus den 3-Cyano-propionsäureamid-Derivaten der Formel (I) können Derivate des 4-Amino-buttersäureamids zweckmässigerweise dadurch hergestellt werden, dass man sie in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, eines Edelmetallkatalysators und von Chlorwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 °C hydriert. Sofern in der Formel (I) die Reste R2 und/ oder R3 einen Alkenylrest bedeuten, werden bei der Hydrierung normalerweise auch die olefinischen Doppelbindungen hydriert, so dass man die entsprechenden gesättigten Derivate erhält.
Im allgemeinen entstehen bei der Hydrierung zunächst die Hydrochloride der 4-Amino-buttersäureamid-Derivate, die gegebenenfalls auf sehr einfache Weise, z. B. durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher oder mit einer geeigneten Base, in das freie 4-Amino-buttersäureamid-Derivat umgewandelt werden können. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines unter den Bedingungen der Hydrierungsreaktion inerten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, primäre oder sekundäre Alkohole mit bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen oder deren Gemische untereinander oder mit Wasser. Die angewandte Menge an Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie sollte aber zweckmässigerweise so bemessen werden, dass das eingesetzte 3-Cyano-propionsäureamid-Derivat bei der gewählten Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol. Die Hydrierung erfordert ferner die Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, insbesondere eines Platinmetallkatalysators. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind metallisches Platin und Platin-IV-oxid. Ebensogut können auch Gemische von mehreren Edelmetallen oder Gemische von Edelmetallen mit Platin-IV-oxid eingesetzt werden. Die Katalysatoren können in freier Form oder als Trägerkatalysatoren (z.B. auf Aktivkohle niedergeschlagen) angewandt werden. Sie können nach beendeter Hydrierung wiedergewonnen und ohne weitere Reinigung wiederholt eingesetzt werden, wobei es im Falle des Platin-IV-oxids unerheblich ist, ob dieses nach dem ersten Gebrauch partiell oder vollständig zu Pt2+-Verbindungen oder metallischem Platin reduziert vorliegt. Die einzusetzende Menge an Edelmetallkatalysator ist nicht kritisch. Zur Erzielung kurzer Hydrierungszeiten empfiehlt es sich jedoch, den Edelmetallkatalysator in solcher Menge einzusetzen, dass das Gewichtsverhältnis zwischen dem eingesetzten 3-Cyano-propionsäureamid-Derivat und dem Katalysator 300 :1 bis 1: 1, vorzugsweise 100 :1 bis 5 :1, beträgt.
Die Hydrierung erfolgt schliesslich in Gegenwart von Chlorwasserstoff, der zweckmässigerweise in äquimolarer Menge zu dem eingesetzten 3-Cyano-propionsäureamid-Derivat angewandt wird. Aber auch die Verwendung eines geringen Überschusses an Chlorwasserstoff ist möglich.
Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise zwischen 10 und 50 °C. Sie kann drucklos vorgenommen werden, indem man Wasserstoff durch das Reaktionsgemisch hindurchleitet, oder in einem druckfesten Reaktionsgefass unter einem Wasserstoffdruck bis zu 100 bar. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei Drucken bis zu 20 bar. Der Wasserstoffdruck hat zwar einen gewissen Einfluss auf die für die vollständige Hydrierung erforderliche Zeit, die mit zunehmendem Druck etwas verkürzt wird, aber kaum auf die Reinheit des gebildeten 4-Amino-buttersäureamid-Derivats.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
12,7 g (0,1 Mol) 3-Cyano-propionsäureethylester werden mit 30 ml Piperidin 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Durch Destillation unter einem Druck von 1,7 mbar erhält man bei einem Siedepunkt von 143-145 °C 9,6 g (58% der Theorie) an 3-Cyano-propionsäure-piperidid.
IR-Spektrum (Film): ^(-CrJf) 2260 cm 1 i/(-C *^° 1645 cm"1
\ nC. )
Beispiel 2
17 g (0,2 Mol) Piperidin werden in 100 ml Toluol gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung werden 11,7 g (0,1 Mol) 3-Cyano-propionylchlorid innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Man lässt 30 Minuten lang bei 20 °C nachreagieren, saugt das auskristallisierte Piperidin-hydrochlorid ab und fraktioniert das Filtrat bei vermindertem Druck.
Ausbeute: 10,3 g (62% der Theorie) 3-Cyano-propion-säure-piperidid.
Siedepunkt bei 0,5 mbar: 132-135 °C.
Beispiel 3
16,6 g (0,1 Mol) 3-Cyano-propionsäure-piperidid werden in 150 ml Ethanol, das 0,1 Mol Chlorwasserstoff enthält, gelöst und in Gegenwart von 0,8 g Platin-IV-oxid bei Normaldruck und 30 bis 35 °C hydriert. Nach 1 '/2 Stunden ist die theoretisch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird bis zur
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s io
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Trockne eingedampft und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 10,7 g (51,8% der Theorie) 4-Amino-buttersäure-piperidid • Hydrochlorid als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 140-141 °C.
Dünnschichtchromatogramm (Si02; Laufmittel = n-Butanol : Eisessig : Wasser = 4: 1: 1): RF = 0,35. Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 4
Beispiel 3 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass die Hydrierung in einem Schüttelautoklaven bei 15 bar Wasserstoffdruck durchgeführt wird.
Ausbeute:. 12,1 g (58,6% der Theorie)
Schmelzpunkt: 139-141 °C.
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 5
30 g (0,2 Mol) Acrylsäurediallylamid und 8 ml Cyanwasserstoff werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und innerhalb von 30 Minuten in eine 90 °C warme Mischung aus 15 ml Dimethylformamid und 0,4 g Kaliumcyanid eingerührt. Man lässt 2 Vi Stunden lang bei 100 bis 110 °C nachreagieren und erhält bei der anschliessenden Destillation bei 0,5 mbar 25,2 g (72% der Theorie) 3-Cyano-propionsäure-diallylamid als farblose Flüssigkeit. Siedepunkt: 126-127 °C.
IR-Spektrum (Film): v(-CsN) 2260 cm-1.
Elementaranalyse: C10HnN2O
Gefunden: C 67,42% H 7,99% N 14,70%
Berechnet: C 67,38% H 7,92% N 14,72%
Beispiel 6
Das Beispiel 5 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des Dimethylformamids die gleiche Volumenmenge an Dimethylsulfoxid verwendet wird.
Ausbeute: 26,0 g (74% der Theorie) 3-Cyano-propion-säure-diallylamid.
Siedepunkt: 125-127 °C (0,5 mbar).
Beispiel 7
Das Beispiel 5 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des Kaliumcyanids 1,0 g Natriumcyanid als Katalysator eingesetzt werden.
Ausbeute: 26,1 g (74% der Theorie) 3-Cyano-propion-säure-diallylamid.
Siedepunkt: 126-128 °C (0,5 mbar).
Beispiel 8
17,8 g (0,1 Mol) 3-Cyano-propionsäure-diallylamid werden in Gegenwart von 3,8 g Chlorwasserstoff und 0,8 g Platinoxid in 150 ml Ethanol bei Normaldruck hydriert. Reaktionstemperatur: 30 bis 35 °C. Nach 2 Stunden 45 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird kristallin erhalten.
Ausbeute an 4-Amino-buttersäure-di-n-propylamid • Hydrochlorid: 6,9 g (31,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 63-65 °C.
Die Substanz ist hygroskopisch und reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 9
Das Beispiel 8 wird wiederholt mit dem Unterschied,
dass die Hydrierung bei 25 bis 35 °C unter einem Wasserstoffdruck von 16 bar erfolgt.
Ausbeute: 12,9 g (56% der Theorie)
Schmelzpunkt: 64-66 °C.
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 10
Das Beispiel 5 wird wiederholt mit dem Unterschied,
dass anstelle von Acrylsäurediallylamid 26,3 g (0,15 Mol) Acrylsäure-(3,5-dimethyl)-anilid eingesetzt werden. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 18,6 g (61% der Theorie) 3-Cyano-propionsäu-re-(3,5-dimethyl)-anilid.
Schmelzpunkt: 164-165 °C.
IR-Spektrum (Film): v(-C=N) 2250 cm-1.
Elementaranalyse: C12H14N20
Gefunden: C 71,10% H 6,89% N 13,99%
Berechnet: C 71,26% H 6,98% N 13,85%
Beispiel 11
Beispiel 10 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass anstelle des Kaliumcyanids 1 g Natriumcyanid und anstelle des Dimethylformamids die gleiche Menge Dimethylsulfoxid verwendet werden.
Ausbeute: 27 g (89% der Theorie) 3-Cyano-propionsäu-re-(3,5-dimethyl)-anilid.
Beispiel 12
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren. Anstelle von 3-Cy-ano-propionsäure-piperidid werden 20,4 g (0,1 Mol) 3-Cy-ano-propionsäure-(3,5-dimethyl)-anilid eingesetzt. Während der Hydrierung kristallisiert 4-Amino-buttersäure-(3,5-dime-thyl)-anilid •'Hydrochlorid aus. Der Niederschlag wird in heissem Ethanol gelöst und der Katalysator abgetrennt. Nach dem Erkalten erhält man 16,6 g (68,5% der Theorie) 4-Amino-buttersäure-(3,5-dimethyl)-anilid • Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 190-192 °C.
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 13
22,6 g (0,2 Mol) 2-Methyl-3-cyano-propionsäure und 17,1 g (0,2 Mol) Morpholin werden in 200 ml Dichlorme-than gelöst und bei 0 bis 5 °C mit einer Lösung von 41,2 g (0,2 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Dichlor-methan versetzt. Dicyclohexylharnstoff beginnt sofort aus-zukristallisieren. Man rührt 2 Stunden lang bei 20 bis 25 °C, filtriert den Feststoff ab und wäscht das Filtrat nacheinander mit 2 N Salzsäure, NaHC03-Lösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Als Rückstand verbleiben 29,3 g (81% der Theorie) 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-morpholid.
Elementaranalyse: C9H14.N202
Gefunden: C 59,17% H 7,85% N 15,01%
Berechnet: C 59,32% H 7,74% N 15,37%
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Claims (3)
- 6477532PATENTANSPRUCH 3-Cyano-propionsäureamid-Derivate der Formel-r„n=c - ch0 - ch - c - n: 2 I il(I) s-a*
- "R.(iii)worin R, Wasserstoff oder einen Methylrest und R2 Wasser- , , . „ ,Stoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 10 bedeuten, R3 mit Ausnahme von Wasserstoff eine der fur R2bis 5 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweig- angegebenen Bedeutungen hat mit der Massgabe dass R2ten Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phe- u°d R3 gl^ch oder verschieden sind R4, R5 und R6 gleich nylrest der Formel oder einen Benzylrest der Formel oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, einen Methylrest oder einen Trifluormethylrest be-i5 deuten, oder R2 und R3 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel(ii)-(CH2)„-X-(CH2)„(IV)20bilden, worin n und m gleich oder verschieden sind und jeweils 1,2 oder 3 bedeuten und X für eine der Gruppen- ch2 -, - 0 -, - s -, - nh -,SN. / \:n:n-// Yi:n- <Q-
- ch.:n:n - ch2 - ch2.// \■ 'N - f - 0 - C2 H50oder:ch steht.-// \
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH374882A CH647753A5 (de) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | 3-cyano-propionsaeureamid-derivate. |
Country Status (4)
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Families Citing this family (1)
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Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE2947475C2 (de) * | 1979-11-24 | 1982-01-21 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanpropionsäureamid |
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Also Published As
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| JPS58952A (ja) | 1983-01-06 |
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