DE2262441B2

DE2262441B2 - Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Amin

Info

Publication number: DE2262441B2
Application number: DE19722262441
Authority: DE
Inventors: Fukuji Higashi; Noboru Yamazaki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-08-07
Filing date: 1972-12-20
Publication date: 1974-11-14
Also published as: FR2174505A5; GB1374900A; DE2262441A1; CA990283A; DE2262441C3

Description

R³COOH

!IM

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Amin in Gegenwart einer phosphorhaltigen Verbindung und einer organischen Base. Dieses Verfahren ist insbesondere auf die Synthese von Peptiden aus Aminosäuren anwendbar.

Bisher wurden Carbonsäuren zur Amidierung mit Aminen erhitzt und ohne oder mit einem Katalysator, z. B. einer phosphorhaltigen Verbindung, dehydratisiert. Die Reaktion dieses Verfahrens ist jedoch eine Gleichgewichtsreaktion und bringt daher verschiedene Nachteile mit sich.

Weiterhin sind Peptidbildungsreaktionen mit Aminosäuren als Ausgangsmaterialien nach verschiedenen Verfahren ausgeführt worden. Diese Verfahren hatten jedoch die Nachteile, daß in den Seitenketten vorhandene Carboxyl- oder Hydroxylgruppen vorher mit gewissen Gruppen geschützt werden müssen. Die Schutzgruppen sind dann nach der Umsetzung zu entfernen. Selbst wenn keine solche Schutzgruppen erforderlich sind, ergeben diese Verfahren im allgemeinen geringe Selektivität und Ausbeute.

Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Carbonsäureamiden, insbesondere auch von Peptiden oder Polypeptiden, unter milden Bedingungen mit hohen Ausbeulen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 200° C in Gegenwart von phosphoriger Säure oder ihres Monomethyl-, Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl- oder Diphenylesters und von Pyridin, 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder Nicotinamid durchführt. Die erfindungsgemäße Umsetzung ist eine Nichtgleichgewichtsreaktion. Sie geht daher auch unter worin R³ eine geradkettige, verzweigtkettige oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die teilweise mit einer vorher geschützten Aminogruppe substituiert sein kann, mit einem Amin der Formel

35 R⁴

R⁵

NH

(III)

worin R⁴ und R⁵ jeweils einzeln eine geradkettige, verzweigtkettige oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die teilweise mit einer geschützten Carboxylgruppe substituiert sein kann, und R⁴ oder R⁵ auch ein Wasserstoffatom bedeuten können, umsetzt. Besondere Beispiele für Carbonsäuren sind aliphatische und aromatische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure. Propionsäure, n-Buttersäure. Isobuttersäure. Pivalinsäure, Benzoesäure und Trifluoressigsäure. Besondere Beispiele für Amine sind aliphatische. aromatische und cyclische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Butylamin, Cyclohexylamin, Anilin, N-Methylanilin, N-Äthylanilin. Toluidin und Diphenylanilin. Andererseits können die Carbonsäure und das Amin auch eine Aminosäure mit einer geschützten

55· Aminogruppe bzw. eine Aminosäure mit einer geschützten Carboxylgruppe sein. Besondere Beispiele dieser Aminosäuren sind Alanin, Asparagin. Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Leucin, Lysin. Methionin, Phenylalanin, Tyrosin und Valin. Weiterhin kommen Aminosäuren mit einer geschützten Carboxylgruppe oder einer geschützten Aminogruppe in Frage, wie z. B. Glycinäthylesterhydrochlorid, Tyrosinäthylesterhydrochlorid, N-Benzyloxicarbonylglycin, N-Benzyloxicarbonylglutamin. N-Benzyloxicarbonylmethionin.

Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung beträgt das molare Verhältnis der Carbonsäure zum Amin im allgemeinen etwa 1:1, das molare Verhältnis hat

wenig Hinfluß auf die Produkiausbeute. Die Mengen der phosphorigen Säure bzw. ihres Esters und der organischen Base sind nicht besonders besrenzt. jedoch vorzugsweise wenigstens äquimolar im Verhältnis IU den vorstehend genannten Umsetzungskomponenten. Die Amidierung nach der Erfindung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 200 C* vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120 C, während wenigstens 30 Minuten, vorzugsweise während 30 Minuten bis 10 Stunden.

Bei der Peptidierung kann die Aminogruppe oder die Carboxylgruppe einer Aminosäure nach irgendeiner bei der Peptidsynthese bekannten Methode geschützt werden. Beispielsweise wird die Carboxylgruppe durch Umsetzung der Aminosäure in einen Niedrigalkylester. einen Benzyicbicr oder in ihr Salz geschützt. Andererseits wird die Aminogruppe durch Acylierung mit einer Schulzgruppe, wie beispielsweise einer Formylgruppe. Trifiuoracetyhrruppc. Benzyioxicarbonylgruppe. tert.-Butoxicarbonylgruppe oder tert-Amyloxicarbonylgruppc geschützt Nach Beendigung der Peptidierungsreaktion können die genannten Schutzgruppen in üblicher Weise entfernt werden Beispielsweise kann die Benzyloxicarbonylgruppe durch katalytische Reduktion mit einem Palladiumkatalysator in einem Lösungsmittel, wie Äthanol. Dioxan. Dioxan—Wasser oder Dimethylformamid, freigesetzt werden. Die tert.-Amylcarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe kann durch Behandlungmit beispielsweise Trifluoressigsäure entfernt werden (vgl. Kirk — O t h m e r »Encyclopedia of Chemical Technology«, zweite Auflage, Bd. 2, S. 170 17:).

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend an Hand einzelner Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1,03 g (12,5 mMol) phosphoriger Säure. 30ml Pyridin, 0,75 g (12,5 mMol) Essigsäure und 1.2 g (12.SmMoI) Anilin wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde die Reaktionsflüssigkeit konzentriert; der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 2n-HCl. einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde Äthylacetat durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, wobei 1.0 g Acetanilid erhalten wurde, d. h. eine Ausbeute von 30%. bezogen auf Essigsäure.

Beispiele 2 bis 5

L:n Gemisch aus 3,0 g (12,5 mMol) Diphenylester der phosphorigen Säure, 50 ml Acetonitril als Lösungsmittel. 2.61g (12,5 mMol) Glycin (nachstehend bezeichnet als »Z — GIy · OH«; GIy zeigt einen Glycinrestjmit einer Aminogruppe, die durch eine Benzyloxicarbonylgruppe geschützt ist (nachstehend bezeichnet als »Z«) als carboxylgruppenhaltige Verbindung, 1,2 g (12,5 mMol) Anilin und einer solchen Menge Pyridin. wie in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben, wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt und dann in derselben Weiter wie im Beispiel 1 behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1	Beispie)	5	■ Kontrolle ...	Pvndicmengc	Z-GIy -Am-
	Beispiel ">	(molares Verhältnis zn	lid Aus
Beispiel 3	Z-GIy - OH)	beule (%)
¹⁰ Beispiel 4	0	17
Beispiel 5	0,5	38
	1,0	51
2,0	79
Überschuß (verwendet	81
als Lösunesmittel)

Beispiele 6 bis 10

Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 25 mMol jeweils von den tertiären Aminen, «ie in Tabelle JJ angegeben, an Stelle von Pyridin eingesetzt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenenden Tabelle II angegeben.

	Beispiel	35	Tabelle!!	Z-Gl) An
25				lid Aus
Beispiel 6	Tertiäres Amin	beute I %)
₃„ Beispiel 7		59
Beispiel 8	3-Methylpyridin	59
Beispiel 9	4-Methylpyridin	38
Beispiel 10	2-Methylpyridin	26
2.6-Dimethylpyridin	40
Nicotinamid

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 3.0 g (12.5 mMol) Diphenylester der phosphorigen Säure. 30 ml Pyridin. 2.61 g (12.5 mMol) Z—GIyOH mit einer durch Z geschützten Aminogruppe und 1.74 g (12,5 mMol) GIycinäthylesterhydrochlorid (nachstehend angegeben als »Gly · OEt · HC1«) wurde bei Raumtemperatur JO Minuten lang umgesetzt. Im Anschluß an die Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit konzentriert; der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 2n-HCl. einer wäßrigen Natriumbicav·.-.·. tlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gew. ■ h." und dann mit Natriumsulfat getrocknet. I\< ' '. *urde Äthylacetat durch Destillation unter ;, '\ ■ ■< m Druck entfernt; der Rückstand wurde mit Η·τ „aiher behandelt, wobei N-Benzyloxicarbonylglycylglycinäthylester (nachstehend bezeichnet als »Z — GIy · GIy ■ OEt«) in einer Ausbeute von 81% mit einem Schmelzpunkt von 80^uC erhalten wurde.

Beispiel 12

ao Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß 12.5 mMol N-Bcnzyloxicarbonylphenylalanin (L) (nachstehend bezeichnet als »Z — Phe · OH (L)«) an Stelle von Z — GIy · OH verwendet wurden, wobei N-Bcnzyloxycarbonylphenylalanylglycinathylester (L) (nachstehend bezeichnet als »Z— Phe GIy · OEt (L)«) in einer Ausbeute von 65% mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109"C und einem Wert von [«] · -17,6" (C = 5. Äthanol) erhalten wurde.

Beispiel 13

Beispiel 12 wurde wiederholt, jedoch mil der Ausnahme, daß die Reaktion bei 40 C 6 Stunden lang ausgeführt wurde, wobei Z Phe · GIy ■ OEt (L) mit einer Ausbeute von 90% erhallen wurde.

Beispiel 14

Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß J2,5 mMol Tyrosinäthylesterhydrochlorid (L) (nachstehend bezeichnet als »Tyr ■ OEt · HCl (L)«) an Stelie von GIy - OEt · HCI eingesetzt wurden, wobei N-Benzyloxicarbonylglycyltyrosinäthylester (L) erhalten wurde (nachstehend bezeichnet als »Z — GIy - Tyr · OEt iL)«); Ausbeute 60%, Schmelzpunkt 125 bis 126°C, [r«]_o +19,8°C; C = 5. Äthanol.

Beispie f 15

Beispiel 14 wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß die Reaktion bei 40 C 6 Stunden lang ausgeführt wurde, wobei Z — GIy · Tyr · OEt (L) in einer Ausbeute von 88% erhalten wurde.

Beispiel 16

Beispiel 13 wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß 12,5 mMol N-Benzyloxicarbonylglutamin (nachstehend bezeichnet als »Z — GIu(NH₂)(L)«) an Stelle von Z — Phe · OH (L) eingesetzt wurden. woHci N - BenzyloxicarbonylglutaminylglycinäthylesterlL) (nachstehend bezeichnet als »Z — GIu(NH₂) GIy · OEt (L)«) in einer Ausbeute von 85% mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 17OC und einem Wert von ["«]„ —6,5° erhallen wurde (C= 1. Dimethylformamid).

Beispiel 17

Beispiel 16 wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß 12,5 mMol N-Benzyloxicarbonylmethionin (DL) (nachstehend bezeichnet als »Z — Met (DL)«) an Stelle von Z-GIu(NH₂)(L) eingesetzt wurden, wobei N-Benzyloxicarbonylmethionylglycinäthylester (DL) (nachstehend bezeichnet als »Z — Met · GIy · OEt (DL)«) in einer Ausbeute von 91% mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 73^CC erhalten wurde.

Beispiele 18 bis 21

Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß das molare Verhältnis des Diphenylesters der phosphorigen Säure zu Z — GIyOH wie in Tabelle III angegeben variiert wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III veranschaulicht.

	Kontrolle	Tabelle III	Z-GIy · GIy · OH
20	²⁵ Beispiel 18	Molares Verhältnis	Ausbeute (%)
	Beispiel 19	des Diphenylesters
	Beispiel 11	der phosphorigen	0
	Beispiel 20	Säure zu Z-GIy - OH	17
³⁰ Beispiel 21	O	33
0,25	81
0,50	91
1,0	94
1,5
2,0

Beispiel 22

Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß 12,5 mMol Diisopropylester der phosphorigen Säure an Stelle von Diphenylester der phosphorigen Säure eingesetzt wurden; die Reaktion wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang ausgeführt, wobei Z — GIy · GIy ■ OEt in einer Ausbeute von 46% erhalten wurde.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden, durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Amin in Gegenwart einer phosphorhaltigen Verbindung und einer organischen Base, dadurchgekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 200^rC

in Gegenwart von phosphoriger Säure oder ihres Monomethyl-, Monoäthyl-, Monoisopropyl-, Monophenyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Din-butyl- oder Diphenylesters und von Pyridin, 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder Nicotinamid durch- ι s führt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 120 C ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wenigstens äquimolare Menge der phosphorigen Säure bzw. ihres Esters und der organischen Base im Verhältnis zur Carbonsäure und zum Amin einsetzt.

äußerst milden Bedingungen im wesentlichen vollständig vor sich, ohne daß es nötig ist, das bei der Amidierung gebildete Wasser abzutrennen.

Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 120 C aus.

Nach der bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung setzt man eine wenigstens äquimolare Menge der phosphorigen Säure bzw. ihres Esters und der organischen Base im Verhältnis zur Carbonsäure und zum Amin ein. Hierbei werden besonuers hohe Ausbeuten an Säureamid erhalten.

Besonders bevorzugt von den genannten Verbindungen sind der Diphenylester der phosphorigen Säure und Pyridin.

Wenn die organische Base flüssig ist, dient diese auch als Lösungsmittel, so daß ein anderes Lösungsmittel nicht erforderlich ist. Falls erwünscht, kann die Reaktion jedoch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid, ausgeführt werden.

Die Amidierung gemäß der Erfindung wird dadurch auigcfühit. daß man in Gegenwart der phosphorigen Säure oder ihres Esters und der organischen Base eine Carbonsäure der Formel