JPS58952A - 新規３−シアノ−プロピオン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明め目的は、一般式： 〔式中Ｒ１は水素又はメチル基な表わし、Ｒ１１は水素
、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有するアル
キル基、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子２〜５個を有す
るアルケニル基、一般式：のフェニル基又は一般式： のベンジル基を表わし１．シ　は水素を除いてＲ自と同
じものを表わすが、但しＲ３とＲ８は同じか又は異なっ
ており、Ｒ４、Ｒ８及びＲ６は同じか又は異なっており
かつそれぞれ水素、弗素、塩素、臭素、メチル基又はト
リフルオルメチル基を表わし、ｎ及びｍは同じか又は異
なっておりかつ０、Ｈ８ Ｈ５ を表わす〕の新規３−シアノーゾ薗ピオン酸アきｒ誘導
体である。

一般式１　及びＨの３−シアノーゾ■ピオン酸アｔｙ誘
導体は、シアノ基の接触水素添加により容易に相応する
４−アミノ酪酸アミドの誘導体に変換で幹るので医薬を
製造するための有用な中間生成物である。

それ故１本発明は一般式夏又は■の３−シアノ−ゾロぜ
オン酸アｚｙ霞導体を４−アミノ−酪酸アミｒの誘導体
の製造に使用するととにも関する。

本発明による化合物は種々の方法により製造することが
できる。

方法＾：　一般式： 〔式中Ｒ１は前記のものを表わす〕の３−シアノーデ菅
ぜオン酸をジシクロへ中ジルカルｌジイミドのような結
合剤の存在において相応する諺−又は鎮二もしくは環式
のアミンと反応させる。その際、溶剤としてジクロルメ
タン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化
炭化水素ニジエチルエーテル、ジイソゾロｆルエーテル
、メチル−１−ブチルエーテル、ジオ命テン又はテトラ
ヒぜロフランのよ５　ｆｘエーテルニア七トニトリルの
ようなニトリル：　４Ｌ＜はベンゼン又はトルエンのよ
うな芳香族炭化水素を使用することができる。反応は温
度−２０〜＋２０℃、殊に一１０〜＋１０℃で行なうと
有利である。

方法Ｂ：　初めに、一般式Ｖの３−シアノープセビオン
酸を例えば酢酸を用いてその無水物又は混合無水物にも
しくは相応する酸塩化物に変換するか、又はウッドワー
ド（ｗｏｏａｗａｒａ　）試薬Ｘ％夏−エト争シカカル
ニルー２−エト命シー１．２−ジヒドロ命ノリンを用い
て活性化し、その後で相応する第−又は第二もしくは環
式のアミンと反応させる。そのｌＩに、塩基１例えばカ
セイソーダ又はピリジン、・４−（ジメチルアミン）−
一リジン又はトリエチルアミンのような諺ミアξンの存
在は有利である。

零尭明Ｋｌｌ達して適用することのできる公知のアミン
化法の概要はホーベン・ウニイル。

”メトーヂンーヂア・オルガーニツシエンーヒｘ、　ｉ
　−”　（ｌ１ｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　、　”　Ｍｓ
ｔｈｏｄｅｎ　ａｅｒＯｒｇａｎｉ＊ａＭｎ　Ｏｈａｍ
ｌｍ　’″）　　ＩＭＸＶ　　巻、第■部、１買以下（
１９７４年）Ｋ示されている。

方法Ｂの優れた実施形では一般式Ｖの３−シアノ−ｆロ
ビオン酸を塩化チオニル又は環化オ命すリルと反応させ
て相応する酸塩化物に変換し、これをカセイソーダ水の
存在においてアミンと反応させる。この反応は温度−２
０〜＋５０℃、殊に一２０〜＋５０℃で行なうと有利で
ある。

方法Ｃ：　一般式： 〔式中Ｒ１は前記のものを表わしかつ〜は直鎖状又は分
枝鎖状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基な表わス
〕の３−シアノ−ゾロぜオン酸エステルを相応する謔−
又は第二もしくは環式のアミンと反応させる。この反応
は熱時に、殊に還流下に行なう。これは付加的な溶剤の
不存在においてもしくはベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのようなものの存在において行なうことができる。

方法Ｄ：　一般式： 〔式中Ｒ１，Ｒ１１，札、ｎ％ｍ及びＸは前記のものを
表わす〕のアクリル酸アミｐを青酸と反応させてＨ−０
１をアクリル酸残基の二重結合に付加する。特に、この
付加は触媒量のアルカリ金属シアン化物１例えばシアン
化ナトリウム又はシアン化カリウムの存在においてスム
ーズに行なわれる。例えば、この反応の溶剤としてはジ
メチルホルムアサｒ、ジエチルホルムアミ？。

ジメチルア竜ドア電ド、舅−メチルぜロリＹン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド。

テトラメチレンスルホン（スルホラン）又はテトラメチ
ル尿素及び炭素厚子ａ個までを有するその同族体を使用
することができる。この反応を温度２０〜１５０℃、殊
に７０〜１２０℃で行なうと有利である。圧力は反応速
度及び反応終結後の反応混合物の組成に対して確認し得
る影響力は有していない。有利に、この反応は、一部の
溶剤中の触媒の懸濁液を用意しかつ残りの１１剤中の一
般式１又は璽のアクリル酸アｉｆ及び青酸の溶液を徐々
に配量して実施することができる。しかし同様に良好に
触媒を懸濁させたアクリル酸ア（ｐの溶液を用意しかつ
青酸を導入することもできる。前記の方法ム、Ｂ及び０
で使用するアミンは、市販の物質ではない場合、常用の
アミンの製法により、例えば相応するハロゲン化合物と
アンモニアとの反応、相応するカル？ニル化合物の還元
的アミン化、相応するニトロ化合物、ニトリル、オキシ
ム又は鹸アｔＰの還元、相応する一アミＹのホフマン分
解、又はｆプリニル合成により製造することができる。

前記の方法りで使用するアクリル酸アミＰは、それが市
販物質ではない場合、シ曹ツｆ　７−　Ａ　ウＹ　７　
（８ａｈＯｔｔ＠ｎ　−Ｂａ−ｎｎ　）法により相応す
るアミンをアクリル酸りロリＶもしくはメタクリル酸り
■すｒと反応させることにより轍得することができる。

一般式！Ｄ本発＠による化合物の例は３−シアノ−４薗
ぜオン駿−メチルア電ド、３−シアノ−ゾロピオン酸−
ジーメチルア叱ド、２−メチル−３−シアノーゾ■ピオ
ン駿−ジーメチルアミｒ、２−メチル−３−シアノ−！
ロビオン酸−エチルアミド、２−メチル−３−シアノ−
プロピオン酸−ジ−エチルアミド、３−シアノ−ゾロピ
オン酸−ジアリルγ電ド、２−メチルー３−シアノ−ゾ
ロぎオン酸−ジアリルア電ｒ、３−シアノープロピオｙ
酸−アエリド、２−メチル−３−シアヅーデロぜオン酸
−アエリｒ、３−シアノープロピオン酸−（３−フルオ
ル）−アニリＰ、　２−メチル−３−シアノ−プロぜオ
ン酸−（２−フルオル）−アエリＶ％２−メチルー３−
シアノ−ゾロピオン酸−（４−り四ル）−アニリド、５
−シアノ−ゾロピオン酸−（４−メチル−フェニル）−
７５ｙ、２−メチル−３−シアノ−ゾロピオン酸−Ｃ５
，５−ジ−メチル）−アニリド、３−シアノーゾ四−オ
ン酸−ベンジルアミド、２−メチル−３−シアノーゾ四
−オン酸−ベンジルアミド、５−シアノ−ｆ四−オン酸
−（４−クロル−ベンジル）−ア櫂Ｖ、３−シアノ−ゾ
ロピオン酸−（４−）リフルオルーメチルーペンジル）
−アｚｙ又は２−メチル−３−シアノ−！ローオン酸−
〇、５−ビス−（トリフルオルメチル）−ベンジル〕−
アｉ？である。

本発明による一般式■の化合物の例は３−シアノ−ゾロ
ピオン酸−ピペリシト、２−メチル−３−シアノ−プロ
ーオン酸−ビペリｙ）？、５−シアノーゾロピオン酸−
七ルホリド、２−メチル−３−シアノ−プロピオン酸モ
ルホリＶ。

３−シアノ−プロピオン酸−チオモルホリＶ。

２−メチル−３−シアノ−！ローオン酸−チオモルホリ
Ｙ、３−シアノ−ゾロピオン酸−一４ラジド、２−メチ
ル−３−シアノーデｕｗｐオン酸−ビペラシト、３−シ
アノ−ｆ　ａ　ｔオン酸−（Ｍ−）葵ツル）−ビペラジ
ド、２−メチルー３−シアノ−ゾロピオンｍｌ−ＣＭ−
ｙエニル）−ピペラジＰ、　２−メチル−３−シアノー
デ■ぜオン１１−ＣＭ−（２−エチルフェニル）〕−一
ペラ１Ｆ）”、２−メチル−５−シアノ−プロピオンｍ
ｌ−ＣＭ−（２−クロルフェニル））−に’ペラシト、
２−メチル−５−シアノ−デミピオン酸−ＣＭ−Ｃ５，
４−ジメチルフェニル）〕ぜペラシト、３−シアノ−プ
ロピオン酸−〔Ｎ−（５，５−ジメチルフェニル〕〕−
−ペラジｒ％−２−メチル−３−シアノ−ゾロピオン酸
−ＣＭ−２−（７エ二ル）−エチル〕−ビペラジド、２
−メチル−３−シアノ−プロＣオン酸−〔Ｎ−カルボン
酸−エチルエステル〕−ビペラジド又は２−メチル−３
−シアノ−プロピオンＨ−Ｃ４−Ｃフェニル）〕−ビピ
ペラジである。

有利に、一般式！又は■の３−シアノ−４−プロピオン
酸−誘導体を反応条件下に不活性溶剤、貴金属触媒及び
塩化水素の存在において温度０〜１５０℃で水素化する
ことにより４−アミノ−酪酸アｔｐの誘導体を製造する
ことができる。一般式１において基ＲＩＩ及び／又はＲ
５がフルケニル基な表わす場合、一般に水素化の際にオ
レフィン系二重結合も水素化されるので。

相応する飽和誘導体が得られる。

一般に、水素化の際ＩＩｃ初めに４−アミノ−酪酸アミ
ド誘導体のヒｒロクロリｒが得られ、これは場合により
非常に簡単な方法で、例えば塩基性イオン交換体により
又は好適な塩基で処理することにより遊離の４−アきノ
ー酪酸アミド誘導体に変換することができる。水素化は
水素化反応の条件下に不活性な溶剤の存在において行な
う。好適な溶剤は、水、炭素原子６個まで、殊に１〜３
傭を有する菖−又は菖ニアルコールもしくはそれら相互
の又は水との混合物である。

溶剤の使用量は絶対的ではないが、装入した３−シアノ
−ゾロピオン酸ア建ｒ誘導体が選択した反応温度で完全
に溶解するように決めると有利である。特に優れている
溶剤は水、メタノール、エタノール又はインゾロビルア
ルコールである。更に、水素化には貴金属触媒、特に白
金金属触媒の存在が必要である。４１に優れている触媒
は金属白金及び酸化白金（ｆｆ）である、同様に数種の
貴金属の混合物又は貴金属と酸化白金（ＩＶ）との混合
物を使用することもできる。

触媒は遊離形で又は担持触媒（例えば活性炭上に沈積さ
せる）として使用することかできる。

触媒は水素添加の終結後に回収しかつ精製せずに繰返し
使用することができ、その際酸化白金（■）の場合、こ
れが１回目の使用後に部分的に又は完全Ｋ　ＰｔＩＢ”
−化合物に又は金属白金に還元されて存在するかどうか
は問題受はない。貴金属触媒の使用量は絶対的ではない
。しかし短い水素添加時間を達成するには、使用する３
−シアノ−ゾロピオン酸アミド誘導体と触媒との重量比
が５００：１〜１：１、殊に１００：１〜５；１である
量で貴金属触媒を使用すると望ましい。

最後に、水素添加は、有利に使用する３−シアノーデａ
ｔオン酸アｓｙｓ導体に対して轟モル量寸使用する塩化
水素の存在で行なう。少過剰量の塩化水素の使用も可能
である。

水素添加は温度０〜１５０℃、殊に１０〜５０℃で行な
う。反応混合−に水素を導通して無圧で行なうこともで
き、又は耐圧反応器中で１００パールまでの水素圧で行
なうことができる。水素添加を２０パールまでの圧力で
行なうと有利である。水素圧は圧力の増加とと−に短縮
する、完全水素添加に必要な時間に対しである一定の作
用を与えるが、形成される４−アＺノー酪酸アミＰ誘導
体には影響を与えたい。

次に本発明を実施例により詳説する０ 例　　１ ３−シアノ−ゾロピオン酸エチμ９チル１２．７１１（
０，１モル）をｆベリジン３０−と共に還流下に５時間
沸騰させる。圧力１．７きりパール下に蒸留することに
より沸点１４３〜１４５℃で３−シアノーゾロビオシ酸
ピペリジｙ９．６１１（理論量の５８憾）が得られる。

ＩＲスペクトル（フィルム）ニジ（−０＝Ｍ）２２６０
ｃｌｒ１ ・（−〇１０） ＼Ｎ １６４５ｍ″１ 例　　２ ピペリジン１７　＃　（０，２モル）をトルエン１０〇
−中和溶解する。攪拌及び水冷下に３−シアノ−ゾロ−
オニルクロリド１１．７　Ｎ　（０，１モル）を１０分
間で滴加する。２０℃で３０分間後反応させ、晶出した
ピペリジンヒドロクロリドを吸引Ｐ取しかつＰ液を低圧
で分別する。

収量：３−シアノ−ゾロピオン酸−ピペリジ？　１０．
５１１（理論量の６２憾） 沸点：１３２〜１３５℃１０．５ミリバ一ル例３ ３−シアノ−ゾロピオン酸−ピペリジ１”１６．６ＩＩ
（０，１モル）を塩化水素０．１モルを含有するエタノ
ール１５０ＩＩｄ中に溶解しかつ酸化白金側０．８１の
存在にお４いて常圧及び３０〜３５℃で水素添加する。

１１４時間後に理論的計算量の水素が吸引されている。

触媒をＰ別する。ｒ液を濃縮乾固させ、アセトンから再
結晶させる。

このようにして４−アミノ−酪酸−ぜペリジｒ−ヒＹロ
ク謬リド１０．７　ＩＩ（理論量の５１．％）が無色の
結晶として得られる。

融点＝１４０〜１４１℃ 薄層クロマトグラム（８１０，：展開剤＝　ｎ　−エタ
ノール； 氷酢酸：水＝４＝１ ：　１　）　：　ＲＦ＝０．３５ この物質はニンヒドリンと陽性で反応する。

例　　４ 水素添加を振盪オートクレーブ中水素圧１５パールで実
施することを除いて例３を繰返す。

収量：１２．１ｇＣＩＩ論量の５８．６憾）融点１３９
〜１４１℃ この物質はニンヒドリンと陽性で反応する。

例　　５ アクリル酸ジアリルアミド５０．９　（０，２モル）及
びシアン化水素８１Ｌｌをジメチルホルムア１ｙ２５−
中に溶解しかつジメチルホルムア々ド１５−とシアン化
カリウム０．４１とからの９０℃に加熱した混合物中に
５０分間で攪拌装入する。

２１Ｖ２　時間１００〜１１０℃で後反応させかつ次い
で０．５ζリパールで蒸留する際に３−シアノ−プロピ
オン酸−ジアリルアミド２５．２９（理論量の７２憾）
が無色の液体として得られる。

沸点＝１２６〜１２７℃ 工Ｒスペクトル（フィルム）ニジ（−ＯＷＮ）２２６０
ＣＩＬ” 元素分析：　０ＩＯｉ’ｌｌ’ｌＩＯ 実測値　　ＯＨＮ ６７．４２畳７．９９憾　１４．７０憾計算値　６７．
３８憾７．９２憾　１４．７２憾−例　６ ジメチルホルムアミｒの代りに同容量のジメチルスルホ
キシドを使用して例５を繰返す。

収量：３−シアノ−プロぜオン酸−ジアリルアさド２６
．０１１（ＩＩ理論量７４憾）沸点８１２５〜１２７℃
１０．！Ｍリパール例　　７ シアン化カリウムの代りにシアン化ナトリウム１．ＯＩ
Ｉを触媒として使用して例５を繰返す。

収量＝５−シアノープロピオン酸−ジアリルアミド２６
．１　Ｎ　（理論量の７４憾）沸点＝１２６〜１２８℃
１０．５叱りパール例　　８ ３−シアノ−プロピオン酸−ジアリルアミ？１７．８１
　（０，１モル）を：ｃｐ／−ｙｔｐ１５０ｗｌ中の塩
化水素３．８　ＩＩ及び酸化白金０．８９の存在におい
て常圧で水素添加する。反応温度３０〜５５℃。２時間
４５分後に水素吸収は終結する。

触媒のＰ別後、溶剤を留去する。残渣は結晶で得られる
。

収量；４−アミノ−酪酸−ジーｎ　−ｆ　ａビルアミド
ヒＰロク四リトロ、９　＃　（ＩＩ理論量３１．４憾） 融点＝６５〜６５℃ この物質は吸湿性でニンヒドリンと陽性で反応する。

例９ 水素化を２５〜３５℃で水素圧１６パールで行なうこと
を除いて例８を繰返す。

収量ニー１２．９Ｉｉ（３１１ｉｉｉ１ｆ）５６１　）
融点：６４〜６６℃ この物質はニンヒｐ　１７ンと陽性で反応する。

例１０ アクリル酸ジアリルアミＩＳの代りにアクリル酸−（３
，５−ジメチル）−アニリド２６．５１（０，１５モル
）を使用することを除いて例５を繰返す０反応混合物の
後処理には溶剤を留去させかつ残渣をトルエンから再結
晶さセル。３−シアノ−ゾロピオン酸−（５，５−ジメ
チル）−アニリド１　Ｂ、６　、ｐ　（理論量の６１憾
）が得られる。

融点：１６４〜１６５℃ 工Ｒスペクトル（フィルム）ニジ（−〇三Ｎ）２２５０
α−１ 元素分析”　１ｇＨ１４Ｍ１０ ０　　　　　　　ＨＮ 実測値７１．和’６　６．８９４　１！ｔ、９９憾計算
値７１．２６係　６．９８憾　１５．８５幅例１１ シアン化カリウムの代りにシアン化ナトリウム１ｇ及び
ジメチルホルムアミｒの代りに同量のジメチルスルホキ
シＰを使用することを除いて例１０を繰返す。

収ｔ：３−シアノ−プロピオンＩＩ−（３゜５−ジメチ
ル）−アニリド２７ｐ （理論量の８９傷） 例１２ 例３と同様に行なう。３−シアノ−ゾロピオン酸−ピペ
リジげの代りに５−シアノ−プロピオン酸−（３，５−
ジメチル）−７ニリｒ２０．４１１（０，４モル）を使
用する。水素添加の関に４−アミノ−酪酸−（３，５−
ジメチル）−アニソＰ・ヒドロクロリｒが結晶する。沈
ｉｌｌ蒼熱いエタノール中に溶かしかつ触媒を分離する
。冷却後に４−アミノ−酪酸−（３，５−ジメチル）−
アニソＰ・ヒＶロクロリｙ　１６．６　ｇ（理論量の６
８．５−）が得られる。

融点：１９０〜１９２℃ この物質はニンヒドリンと陽性で反応する。

例１３ □２−メチルー３−シアノープロピオン酸２２．６．９
　（０，２モル）及びモルホリン１７．１　＃（０，２
モル）をジクロルメタン２００ｄ中に溶解しかつ０〜５
℃でジクロルメタン１００ｄ中のＮ、Ｖ−ジクロルへキ
シルカルメジイミド４１．２１ｉ（０，２モル）を加え
る。ジシクロヘキシル尿素が直ちに晶出し始める。２０
〜２５℃で２時間攪拌し、固体なｆ取しかつｒ液を順次
に２Ｍ−塩酸、ＮａＨＯＯ３溶液及び水で洗う。硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、濾過しかつ溶剤を減圧下に留去さ
せる。

残渣として２−メチル−３−シアノ−プロピオン酸−モ
ルホリド２９．５１１（理論量の８１−）が残る。−・
・ 元素分析”９Ｈ１４ＭｆｆｉＯ１ ０１１Ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： 〔式中Ｒ１は水素又はメチル基を表わし、Ｒ♀は水素、
   直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有するアル中
   ル基、直鎖状又は分校鎖状の炭素原子２〜５個を有する
   アルケニル本一般式： のツエニル基又は一般式： ｓ のベンジル基を表わし、Ｒ３は水素を除いて−と同じも
   のを表わすが、但しＲＱとＲ６は同しか又は異なってお
   り、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は同じか又は異なっておりかつ
   それぞれ水素、弗素、塩素、臭素、メチル基又はトリフ
   ルオルメチル基を表わし、ｎ及びｍは同じか又は異なっ
   ておりかつ１．２又は３を表わし、かり■凰δ　　　　
   　　　　　　ｃ１ Ｏｌｌ。 ＯＨＢ を表わす〕の新風３−シアノープロｆオン酸アミド誘導
   体。