JPH02138243A

JPH02138243A - トラニラスト中間生成物及びこのものの製造方法

Info

Publication number: JPH02138243A
Application number: JP1214271A
Authority: JP
Inventors: Gyoergy Toth; ジェルジー　トート; Janos Balint; ヤーノシュ　バーリント; Ildiko Mihokne; イルディコー　ミホーク; Zsuzsanna Emri; ジュジャンナ　エムリ; Zsuzsanna Moricz; ジュジャンナ　モーリツ; Eva Mudrane; エーヴァ　ムドラ
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 1988-05-23
Filing date: 1989-08-22
Publication date: 1990-05-28
Also published as: JPH02149550A; JPH01313457A; HU200996B; HUT49846A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記の式　（１）　　の新規なＮ−（２−（ｒ
ａ置換カルボニロキシ−３“、４−ジメトキシ−シンナ
モイル）−アンスラニル酸及びそのエステル、並びにこ
れらの製造方法に関する。

この化合物はＮ−（３°、４−ジメトキシ−シンナモイ
ル）−アンスラニル酸（一般にトラニラストとして知ら
れている）を′！Ａ造するための有用な中間化合物であ
る。

この新規な、下記式　（１）（但しこの式においてｌ＜はカルボキシエステル化基を表わし、そしでＲ１は水素原子またはカルボキシエステル化基を、α味
する）のＮ−＜２−　（置換カルボニロキシ）−３°、４°−
ジメトキシ−シンナモイル）−アンスラニル酸及びその
エステルは今日まで知られていない。

適当なカルボキシエステル化基は容易に解裂除去するこ
とのできる如何なる有機基であってもよい。

適当なカルボキシエステル化基は例えば脂肪族アルコー
ル、芳香脂肪族アルコール又はフェノールから誘導され
た有機基であることができる。

前記式（１）　　のＲ及びＲ１は直鎖状又は分岐鎖状の
置換又は非置換の、好ましくは１ないし４個の炭素原子
を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル
、１ｓｏ−プロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル又はｔｅ
ｒｔ−ブチルを表わすが、これらは場合によりｌないし
４個の炭素原ｒのアルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、　
ｔ、ｃｒｔ−ブトキシ及び５ｅｃ−ブトキシ′：ｉ？）
、ハロゲン（例えば弗素、塩素、臭素又はよう素）、シ
アノ基、脂肪族又は芳香族アシル基（例えば　ｐ−ブロ
モベンゾイル又はｐ−ニトロベンゾイル等）又はＣ１−
４のアルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、　１ｓ
ｏ−プロポキシカルボニル、ブトキシ力ルボニネル、ｌ
；ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、５ｅｃ−ブトキシカル
ボニル等によって置換されていてもよく、あるいはまた
Ｒ及び）？１は３ないし６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル等）を表わすことも
できる。

更に、ｌ（及びＲ１はまた例えば、場合によりｌないし
４個の炭素原子を有するアルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ブチル、５ＱＣ−ブ
チル又はｔ、ｅｒＬ−ブチル）、ｌないし４個の炭素原
子を有するアルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ブトキシ又はＬｅｒｔ
、−ブトキシ）、ハロゲン（例えば弗素、塩素、臭素又
は沃素）、ニトロ、シアノ、アルキル基中に１ないし４
個の炭素原子を何するジアルキルアミノ（例えばジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノ）、
アルキル基中に１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、１ｓｏ−プロピルチオ、ブチルチオ、　ＬｅｒＬ−ブ
チルチオ又は　５ｅｅ−ブチルチオ等）或はメルカプト
基によって置換されていでもよい、置換又は非置換のベ
ンジル基を表わすことができる。

１１及びＲ１は同一であっても異なっていてもよい。

前記式　（１）　　の好ましい化合物は弐　（１１にお
いて１（がベンジル又は場合によりハロゲンによって置換さ
れている１ないし４個の炭素原子のアルキル基を表わし
、そしてＲ１が水素、ベンジル又は場合によりハロゲンによって
ｉｆｆ換されている！ないし４個の炭素原子のアルキル
を表わすものである。

式　（１）　　の化合物の更に好ましいものはこの式に
おいてＲがベンジル、メチル、エチル、１ｓｏ−プロピル、プ
ロピル、ブチル、　シｅ「シーブチル又はトリフルオロ
メチルを表わし、そしてＲ１が水素、ベンジル、メチル、エチル、１ｓｏ−プロ
ピル、プロピル、ブチル、ＬｃｒＬ−ブチル又はトリフ
ルオロメチルを表わすものである。

式　＋１１　　の化合物の最も好ましいものはこの式に
おいでＲがメチル又はエチルであり、そしてＩ＜　’　　がメチル又はエチルであるものである。

式　（＋１　　の化合物は新規化合物であり、そしてこ
れは下記式　（１１１（但しこの式において■では前述の意味を有する）の　
（３，４−ジメトキシフェニル）メチレンマロン酸のモ
ノエステルをその反応性誘導体に変え、そしてこの反応
性誘導体を下記式　（ＩＩＩ）ＣＯＯ１１’ ／＜Ｊ−Ｎｌ＋□　　　　　　　　（１１１）（（ＩＩ　
シＲ’は前記の意味を有する）の化合物と縮合反応させ
ることによって部用に且つ良好な収率で得ることができ
る。

＋’＋Ｍ記弐　（１）　　の化合物を製造するための出
発物質として用いられる上記式　（１１１及び　（Ｉｌ
ｌ）　　の各化合物は公知化合物である。

上記式　（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体としてはアシ
ルハライド又は混合酸無水物を使用するのが好ましい。

アシルハライドの中では塩素化物及び臭素化物が好まし
い。

これらアシルハライドは公知の方法で作ることができる
。収率の点から見て好ましいハロゲン化剤はＳＯＣｌ　
２　　である。このハロゲン化剤は　（１１）の式の化
合物１モルについて４：ｌ、好ましくは（１，２−１，
５１：　ｌのモル川で便用することができる。ハロゲン
化反応は溶媒を用い、又は溶媒を用いることな〈実施す
ることができる。もし反応無和洋場意中で実施する場合
には不活性の種々の溶媒を用いるべきであり、中でもベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。

前記式　（Ｉｌｌの化合物の混合酸７１１（水物は公知
の方法によって作ることができる。例えば式　（Ｉ　Ｉ
）の化合物は第３級アミン（例えばｌ・リエチルアミン
、トリブチルアミン等）の（ｒ在のもとに一１０℃から
２５℃までの温度において不活性溶媒（例えばテトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、トルエン等）の中で例えば
エチルクロロホルメートのような八日蟻酸エステルと反
応させることができる。

式　（Ｉ　Ｉ）の化合物の反応性誘導体は所望に応じて
酸結合剤、好ましくは第３級アミン（例えばトリエチル
アミン、ピリジン等）の仔在のもとに式（Ｉ　ｌ　［１
の化合物とｌ：３のモル比、好ましくは１：　（Ｉ　−
１，５）のモル比で反応させる。第３級アミンは反応媒
体としても用いることができるけれども、しかしながら
例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジオキサン、ク
ロロホルム等の種々の不活性溶媒又はそれらの混合物を
反応媒体として便用することもできる。

前記式　（Ｉｌｌ　の化合物のアシルハライドを出発物
質としてとして使用する場合には前記式　（Ｉｌｌｌの
化合物は酸結合剤の役目をもなし、そしてこの場合には
他の酸結合剤の使用は不必要である。しかしながら式　
（ＩＩＩ）　　の化合物を酸結合剤としても使用する場
合にはこれは式（ＩＩ）の化合物１モルについて約２：
ｌのモル呈で便用するへきである。

１１；ｉ記載　［１１１の化合物のアシルハライドを出
発物質として使用する場合には、その反応は−ｌＯ℃か
らその反応混合物の沸点までの温度において実施するこ
とができる。

前記式　（Ｉ　Ｉ）の化合物の混合酸無水物を出発物質
として使用する場合には、その反応は一１Ｏ℃から＋２
５℃までの温度において実施することができる。

［実施例］以下に本発明を幾つかの例により更に詳細に説明するが
、これらの例は本発明に何等の制限を′テえるものでは
ない。

鯉−」Ｎ−（３°、４−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル
シンナモイル）−アンスラニル酸メチルエステル［式　
ｆｌ）のＲとＲとがメチル基の化合物］１００１のペンゾール中に２６．５　ｇ　（０，１０モ
ル）の３．４−ジメトキシフェニルメチレンマロン酸モ
ノメチルエステル　（融点：　１７６−１７７℃）を含
む溶液に３５．７　ｇ　（０，３０モル）の塩化チオニ
ル及び３滴のジメチルホルムアミドを加えた後、この混
合物を３時間温和に還流する。次いで減圧のもとにペン
ゾールと塩化チオニルの過剰分とを蒸留除去する。その
残液を５０ｍ１のテトラヒドロフランの中に溶解し、そ
してこの溶液を２５℃以下の温度において２５分間以内
に、５０　ｍｌ　　のテトラヒドロフラン中の　１６．
６　ｇ　（０，１１モル）のアンスラニル酸メチルエス
テルと　９．５　ｇ　（０，１２モル）のピリジンとの
溶液に加える。この反応混合物を５０℃において３時間
撹拌し５次いで減圧のもとに溶剤を除去する。その残留
物をメタノール中に懸濁させ、ＩＩｌ遇し、次いで先ず
水で、次にメタノールで洗浄し、そして最後に５０℃に
おいで減圧下に乾燥する。表題の化合物３６．４　ｇ　
（９１，１％）　が（すられるが、このものの融点は　
１３４．５−１３５．５℃である。

ＩＲ（にｌ１ｒ）：　１７３０．１７００．１６７５　
ｃｍ−’　　（ＣＯＩ’ｔｌ−ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ）：
　３．８１　（ｓ、３１１．　ｏｃｌｌ、ｌ、３゜８６
　（ｓ、　３１１．０ＣＩＩ−）、３、９４　（ｓ、６
ｔｌ、　０ＣＩＩ−）、７．０５−８．５１　（ｍ、　
７１１．ａｒｏｍ、）、７、７６　（ｓ、　ＩＩｌ、　
−Ｃ１ｈｌ、Ｉｌ、　２０　（ｓ、　ＩＩＩ、　Ｎｉ１
）凹−一λ Ｎ−（３’、４−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル
シンナモイル）−アンスラニル酸〔式　（１１のＲ−メ
チル、１１１＝水素の化合物］２６．６　ｇ　ｆＯ，ｌＯモル）の　（３，４−ジメト
キシフェニル）−メチレンマロン酸モノメチルエステル
及び１５．１　ｇ　（０，１１モル）のアンスラニル酸
を例１に記載した方法で互いに反応させる。

１６．１　ｇ　（４１，７％）の表題の化合物が得られ
、その融点は２１３−２１４℃である。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｌ　７５５．１７３０　ｃｒ＠−
’　（ＣＯ）’Ｉｔ−ＮＭＩＩ　（ＣＤＣＩｓｌ：　３
．９６　（ｓ、　３１１．０Ｃｔｌｓ）、３、９９　（
ｓ、３１１．０ＣＩＩ−）、４、０４　（ｓ、　３Ｈ，
０Ｃｔｌａ）　。

６、９３−８．２６　　（ｍ、　　７１１．　　ａｒｏ
ｎ＋暑、７、８５　（ｓ、　Ｈｌ、　−Ｃｌｌ−）例−
一正Ｎ−（３°、４°−ジメトキシ−２−エトキシカルボニ
ルシンナモイル）−アンスラニル酸メチルエステル〔式
　（■）０〕Ｒ−エチル、Ｒ’　：　Ｃｌｌ、　　の化
合物］２８．０　ｇ　［０，１０モル）の３．４−ジメ
トキシフェニルメチレンマロン酸モノエチルエステル　
（融点１５４−１５５℃）及び１６．６　ｇ　（口１１
モル）のアンスラニル酸メチルエステルを例１に記載し
た方法で互いに反応させる。

３７　ｇ　（８９，５％）の表題の化合物が得られ、そ
の融点は　＋４４−１４５℃である。

ＩＲ（ＫＢｒｌ　：　１７２０．１７００．１６８０　
ｃｍ−’　（Ｃｏ）’ＩＩ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ）：　　
１．３３　　（１；、　　３＋１．　Ｃ１＋３１．３、
９０　（ｓ、　３８．０ＣＨｓｌ、３、９５　（ｓ、　
３１１．０ＣＩＩ、）、３、９８　（ｓ、３１１．０Ｃ
ＩＩｓｌ、４．４３　（ｑ、２１１．　Ｃ１１□）、６
、８６−Ｉｌｌ、　８（１（ｍ、　７１１．　ａｒｏｍ
、　）、７．８９　Ｉｓ、　　団、　−ＣＩＩ＝）何−
−４Ｎ−（３”、４−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル
シンナモイル）−アンスラニル酸〔式（１１のＲ＝エチ
ル、Ｒ’＝Ｈの化合物〕２８．０　ｇ　（０，１０モル）の３．４−ジメトキシ
フェニルメチレンマロン酸モノエチルエステル及び１５
．１　ｇ　（０，１１モル）のアンスラニル酸を例１に
記載した方法で互いに反応させる。

１６．０　ｇ　（４０，１％）の表題の化合物が得られ
、その融点は＋９１−１９３℃である。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１ｔ６０．１７２５　ｃｍ−’　
（Ｃｏ）’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．４３　
（ｔ、３１１．　Ｃ１１３）、３、９０　（ｓ、　３ｔ
ｌ、　０ＣＨａ）、３．９３　（ｓ、　３Ｈ，ＯＣＲ，
）。

４、４８　（ｑ、　２Ｈ，Ｃｌ１ｇ）、６、８８４．２
３　（ｌｌｌ、　７１１．　ａｒｏｍ、　ｌ、７．９１
　（ｓ、　ＩＨ，−Ｃ１ｌ＝）例−一」− Ｎ−（３°、４−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル
シンナモイル）−アンスラニル酸エチルニスデル２８．０　ｇ　（０，１０モル）の３．４−ジメトキシ
フェニルメチレンマロン酸モノエチルエステル及び１８
．２　ｇ　ｔＯ，１１モル）のアンスラニル酸エチルを
例１に記載した方法で互いに反応させる。

３８．７　ｇ　（９０，６％）の表題の化合物が得られ
、その融点は　＋０２゜５−１０３．５℃である。

Ｉｎ　（Ｋ１３ｒ）　：　１６７０．１６９０．１７０
５　ｃｍ−’　（Ｃｏ）’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｌ
：　　１．３１　　（ｔ、　　３＋１．　Ｃ１１３１，
１，４３（ｔ、　３＋１．ＣＩｌ、）、３、８９　（ｓ
、　３１１．０ＣＩＩｓ）、３、９４　（ｓ、　３１１
．０Ｃｌｌａｌ、４、４１　（ｑ、　４ｔｌ、　２０Ｃ
Ｈｓ）、７、８５　［ｓ、Ｉｌｌ、−ＣＩＩ＝）、６．
８６−８．７９　（ｍ、　７１１．　ａｒｏｍ、　）、
Ｉｌ、　６３　（ｓ、　Ｉｌｌ、　Ｎ１１）医−一旦Ｎ−（３’、４−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル
シンナモイル）−アンスラニル酸ブチルエステル２８．０　ｇ　！０．１０　　モル）の３．４−ジメト
キシフェニルメチレンマロン酸モノエチルエステル及び
２１．３　ｇ　（０，１１モル）のアンスラニル酸ブチ
ルを例１に記載した方法で互いに反応させる。

４１．１　ｇ　（９０，２％ｌの表題の化合物が得られ
、その融点は９２．５−９３．５℃である。

Ｉｎ　　（ＫＢｒ）　：　　１６５５．１７［１０，１
７１５ｃｍ−’　　（Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ
ｌ：　　１．００　　Ｄ；、　　３＋１．　ＣＩｌ、）
、１．３１　　（ｔ、、　　３Ｈ，ＣＩｌ、ｌ）、１、
４９　　（ｍ、　　２１１．　　Ｃ１ｌ□）、１、７９
　　（ｍ、　　２１１．　　ＣＨ２１，３、８９（ｓ、
　　３１１．　０ＣＩＩｓ）、３、９４　　ｔｓ、　　
：３）１．ＯＣＩ＋、）、４．４０　　（ｍ、４Ｈ，２
０ＣＨａ）、７．８８　（ｓ、　　団、−ＣＨ＝）、６
、８６−８．７９　　（ｍ、　　７１１．　　ａｒｏｍ
、　）、１１．７１　　（Ｓ、　　ＩＨ，ＮＨＩ凹−−
ヱ２８．０ニルメ２５．０を例１４４．１Ｎ−（３°、４−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル
シンナモイル）−アンスラニル酸フェニルエステルｇ（０，１０モル）の３．４−ジメトキシフエチレンマ
ロン酸モノエチルエステル及びｇ　（ｏ、ｔｔモル）の
アンスラニル酸ベンジルに記載した方法で互いに反応さ
せる。

ｇ（９０％）の表題の化合物が得られ、その融点は＋０２１０３℃である。

（Ｋｆｌｒ）　：１７２０、１６９０、ｃｍ−’　　（Ｃｏ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式　（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（この式においてＲはカルボキシエステル化基を表わし
、そてしＲ＾１は水素原子またはカルボキシエステル化
基を意味する）のＮ−｛２−（置換カルボニロキシ）−
３’，４’−ジメトキシシンナモイル｝−アンスラニル
酸誘導体。
（２）上記式（ I ）においてＲがベンジル又は場合によりハロゲンによって置換され
ていてもよい１ないし４個の炭素原子のアルキルを表わし、そしてＲ＾１が水素原子、ベンジル又は場合によりハロゲンに
よって置換されていてもよい１ないし４個の炭素原子のアルキルを表わす、請求項１記載の化合物。
（３）上記式（ I ）においてＲがベンジル、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、プ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメ
チルを表わし、そしてＲ＾１が水素原子、ベンジル、メチル、エチル、ｉｓｏ
−プロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフル
オロメチルを表わす、請求項１記載の化合物。
（４）上記式（ I ）においてＲがメチル又はエチルを表わし、そしてＲ＾１がメチル又はエチルを表わす、請求項１記載の化合物。
（５）上記式（ I ）のＮ−｛２−（置換カルボニロキ
シ）−３’，４’−ジメトキシシンナモイル｝−アンス
ラニル酸又はそのエステルを製造するに当り、下記式（
II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（但しこの式においてＲは前述の意味を有する）の化合
物の反応性誘導体を場合により酸結合剤の存在のもとに
下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（但しＲ＾１は前記の意味を有する）の化合物と縮合反
応させることを特徴とする、製造方法。
（６）前記式（II）の化合物のアシルハライド、好まし
くは塩素化アシル又は臭素化アシル、或は混合酸無水物
を使用する、請求項５記載の方法。
（７）前記式（II）の化合物のアシルハライドを出発物
質として用い、そして反応を−１０℃からその反応混合
物の沸点までの温度で実施する、請求項５記載の方法。
（８）前記式（II）の化合物の混合酸無水物を出発物質
として用い、そして反応を−１０℃から−２５℃までの
温度で実施する、請求項５記載の方法。