DE2947140C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4- oxobuttersäure oder deren Alkyl- oder Benzylester der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
R₁ eine Naphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel
wobei R₆ und R₇ jeweils für Wasserstoff, Halogen, Amino oder geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl stehen, R₂ eine geschützte Aminogruppe ist, wobei als Schutzgruppen für R₂, R₆ und R₇ Formyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, Benzoyl, das gegebenenfalls durch eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe, eine (C₁-C₆)-Alkoxygruppe oder Halogen am Phenylring substituiert ist, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, das gegebenen­ falls durch Halogen substituiert ist, (C₅-C₆)-Cycloalkyl­ oxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy oder Halogen am Phenylring substituiert ist, Carbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl oder Phthalyl vorgesehen sind, und R₃ Wasserstoff, eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder eine Benzyl­ gruppe, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei man ein N-geschütztes 2-Oxo-ethylamin der Formel
mit 1 bis 2 mol Glyoxylsäure oder deren Ester der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von 0,5 bis 10 mol, pro mol Glyoxylsäure oder deren Ester, einer Base in Wasser, organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel III zur Herstellung von Threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl- aminoessigsäure-derivaten der allgemeinen Formel
worin R₁ die angegebene Bedeutung hat und R₄ Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 3-Guanidinpropyl bedeutet, wobei jeweils in an sich bekannter Weise
  • - die Verbindung gemäß Anspruch 1 reduziert wird,
  • - erforderlichenfalls der Esterrest abgespalten, gegebenen­ falls optisch aufgespalten und/oder die Aminoschutz­ gruppen abgespalten werden und
  • - die erhaltene Verbindung mit einer Aminoessigsäure der Formel deren funktionelle Gruppen erforderlichenfalls geschützt worden sind, kondensiert wird und gegebenenfalls die Schutzgruppen abgespalten werden.
Zahlreiche Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsäuren sind aus den US-PS 40 29 547 und 40 52 449 sowie den GB-PS 15 10 477 und 15 40 019 bekannt.
Beispielsweise ist (2S, 3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl­ aminoessigsäure (nachfolgend als Bestatin bezeichnet) die am wenigsten toxische Substanz, die aus Kulturfiltraten von Streptomyces olivoreticuli als ein Aminopeptidase B-Inhibitor (vgl. US-PS 40 29 547) von H. Umezawa et al. isoliert worden ist. Diese Verbindung übt eine erhöhte Wirkung auf die Immun­ antwort aus, aktiviert den in vivo-Abwehrmechanismus und zeigt eine inhibierende Wirkung gegenüber Krebs (vgl. JA-OS 1 17 435/1977).
Es ist ferner bekannt, daß verschiedene 3-Amino-2-hydroxy­ butanoylaminoessigsäuren neben Bestatin eine gleiche oder eine noch stärker inhibierende Aktivität gegenüber Amino­ peptidase B ausüben als Bestatin. Ein Syntheseverfahren wird in der GB-PS 15 10 477 beschrieben. Bei dem in dieser GB-PS beschriebenen Verfahren wird zwar beispielsweise (2S, 3R)-3-Amino-2-hydroxybuttersäure als Zwischenprodukt für Bestatin über die nachfolgend beschriebenen Stufen synthetisiert, das Verfahren ist jedoch mit verschiedenen nachfolgend näher erläuterten Nachteilen behaftet.
(R)-Phenylalanin (1) wird in ein Benzyloxycarbonylderivat (2) umgewandelt, das dann mit 3,5-Dimethylpyrazol unter Verwen­ dung von Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert wird. Das 3,5- Dimethylpyrazolid (3) wird zu Benzyloxycarbonyl-(R)-phenyl­ alaninal (4) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, das dann in das entsprechende Addukt (5) durch Umsetzung mit Natrium­ hydrogensulfit und weiter zu dem Cyanhydrin (6) durch Reak­ tion mit einem Cyanid ungewandelt wird. Das vorstehend genannte Derivat wird unter sauren Bedingungen zu (2RS, 3R)-3- Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure (7) hydrolysiert, das man mit einem Benzyloxycarbonylierungsmittel zur Umwandlung in (2RS, 3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-buttersäure (8) reagieren läßt. Die Säure wird fraktioniert zu (2S, 3R)-3- Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure (9) unter Verwendung von Brucin kristallisiert.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann ohne Schwierig­ keiten in Labormaßstab durchgeführt werden, es ist jedoch für eine Durchführung in technischem Maßstab nicht geeignet, da sehr teueres (R)-Phenylalanin eingesetzt werden muß, das keine natürliche Aminosäure ist. Ferner muß stark entzünd­ liches Lithiumaliminiumhydrid für die Reduktion des Pyrazolids eingesetzt werden, wobei man ferner sehr giftiges Cyanid zur Synthese des Cyanhydrins verwenden muß.
Im Hinblick auf die verstehenden Problemen hat sich die Erfin­ dung die Aufgabe gestellt, neue threo-3-geschützte Amino-2- hydroxy-4-oxobuttersäuren oder Alkyl- oder Benzylester sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das hohe Ausbeuten ohne Verwendung der Aminosäuren und ohne Einsatz von Cyanid ermöglicht sowie die Verwendung dieser threo-3-geschützten Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäuren oder deren Ester zur Herstellung von Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsäure­ derivaten der eingangs gezeigten allgemeinen Formel VII.
Diese Aufgabe wird durch die eingangs gezeigten Verbindungen sowie das Verfahren und die Verwendung der Verfahrensprodukte gelöst.
R₆ und R₇ können, wie eingangs erwähnt, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy, oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispiels­ weise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, sein. Das niedere Alkoxy oder das niedere Alkyl kann verzweigt sein.
Die Gruppe der Formel
besteht beispielsweise aus Phenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Fluorphenyl, Aminophenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxy­ phenyl, n-Propoxyphenyl, Isopropoxyphenyl, n-Butoxyphenyl, Isobutoxyphenyl, sec.-Butoxyphenyl, Methylphenyl, n-Propyl­ phenyl, Isopropylphenyl, n-Butylphenyl, Isobutylphenyl, sec.-Butylphenyl, Biphenyl, Dihydroxyphenyl, Dimethoxyphenyl oder Hydroxymethoxyphenyl. Substituenten an dem Benzolkern können alle möglichen Positionen einnehmen, d. h. die o-, m- oder p-Stellung, die o- und m-Stellung, die p- und o- Stellung oder die p- und m-Stellungen.
Die Schutzgruppe an der geschützten Aminogruppe R₂ besteht aus Formyl, einem C₁-C₆-Alkylcarbonyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, wobei die Substituenten die Reaktion nicht beeinflussen dürfen, beispielsweise Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Bromacetyl, 2-Chlorpropionyl oder 2-Brompropionyl, oder Benzoyl, gegebenenfalls mit Substituenten, wie einem C₁-C₆-Alkoxy, einem C₁-C₆-Alkyl oder Halogen am Phenylring, wobei diese Substituenten die Reaktion nicht beeinflussen dürfen, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl, das mit Halogen substituiert sein kann, wobei die Substituenten nicht die Reaktion beeinflussen dürfen, beispielsweise Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycyrbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl oder 2,2,2- Trichloräthoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl oder Cyclo­ hexyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl mit gegebenenfalls C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkyl oder Halogen am Phenylring, wobei diese Substituenten die Reaktion nicht beeinflussen dürfen, beispiels­ weise Benzyloxycarbonyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Nitroben­ zyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Methylbenzyloxy­ carbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, beispielsweise Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl, Propylcarbamoyl oder Butyl­ carbamoyl sowie Phenylcarbamoyl, ferner Phthalyl.
Die vorstehend angegebenen schützenden Gruppen können auch als schützende Gruppen für R₆ und R₇ verwendet werden, falls es sich um Amino- oder Hydroxygruppen handelt.
Ein N-geschütztes 2-Oxoäthylamin der allgemeinen Formel (I), das als Ausgangsmaterial gemäß der Erfindung eingesetzt wird, kann aus vielen neuen Verbindungen bestehen. Diese Verbin­ dungen können in der gleichen Weise wie die bekannten Ver­ bindungen aus einem Methylketon der allgemeinen Formel
R₁-COCH₃ (VIII)
worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durch Bromierung zu dem entsprechenden Brommethylketon, Umsetzung des bromierten Ketons mit Hexamethylentetramin, Hydrolyse zu einem entsprechenden 2-Oxoäthylamin und anschließendes Schützen der Aminogruppen durch Umsetzung mit einem geeig­ neten Acylierungsmittel synthetisiert werden.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere
N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)acetamid,
N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)benzamid,
N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)phthalimid,
2-Methoxycarbonylaminoacetophenon,
2-t-Butyloxycarbonylaminoacetophenon,
N-[2-Oxo-2-(4-hydroxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-hydroxyphenyl)äthyl]chloroacetamid,
2-Äthoxycarbonyamino-4′-hydroxyacetophenon,
N-[2-Oxo-2-(3-hydroxyphenyl)äthyl]benzamid,
2-t-Butyloxycarbonylamino-3′-hydroxyacetophenon,
N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)chloracetamid,
2-t-Butyloxycarbonylaminoacetophenon,
N-[2-Oxo-2-(4-chlorophenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(3-chlorophenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-methylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(3-methylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(1-naphthyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(2-naphthyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-fluorphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-bromphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(2-methoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(3-methoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(2-äthoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(3-äthoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-äthoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-n-propoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-iso-propoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-n-butoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-isobutoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-sec-butoxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(2-äthylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(3-äthylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-äthylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-n-propylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-iso-propylphenyl)äthyl]benzamid,
N-[2-Oxo-2-(4-n-butylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(4-iso-butylphenyl)äthyl]benzamid,
N-[2-Oxo-2-(4-sec-butylphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(2-hydroxyphenyl)äthyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2-(3-hydroxyphenyl)äthyl]acetamid, sowie
N-[2-Oxo-2-(3,4-dihydroxyphenyl)äthyl]acetamid.
Die Esterreste R₃ in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) sind niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl oder Benzyl, die durch Halogen substituiert sein können.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann beispielsweise aus Glyoxylsäure oder ihren Methyl-, Äthyl- oder Benzyl­ estern bestehen.
Die Reaktion des N-geschützten 2-Oxoäthylamins der allgemeinen Formel (I) sowie 1-2 mol Glyoxylsäure oder eines Esters davon der allgemeinen Formel (II) wird erfindungsgemäß in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 0,5-10 mol, pro mol Glyoxylsäure oder deren Ester, einer Base durchgeführt.
Organische Lösungsmittel, die als gemischte Lösungsmittel mit Wasser eingesetzt werden, unterliegen keinen besonderen Beschränkungen, sofern sie mit Wasser mischbar sind. Bevor­ zugt werden polare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, bei­ spielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol, Ketone, bei­ spielsweise Aceton oder Methyläthylketon, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid.
Organische Lösungsmittel, in denen die Reaktion durchgeführt wird, unterliegen ebenfalls keinen besonderen Einschränkungen, sofern sie die Ausgangsmaterialien auflösen. Vorzugs­ weise werden zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Lösungsmitteln Ester, beispielsweise niedere Alkylester von Essigsäure, wie Methylacetat oder Äthylacetat, Äther, bei­ spielsweise Diäthyläther ode Diisopropyläther, sowie halo­ genierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, verwendet.
Als Basen kommen anorganische Basen, wie Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Ammoniak, organische Basen, wie Alkalimetallsalze von organischen Säuren, beispielsweise Alkalimetallsalze von niederen Alkylcarbonsäuren, wie Kalium­ acetat, Natriumacetat, Natriumformiat oder Kaliumpropionat, aromatische Amine, beispielsweise Pyridin, oder aliphatische Amine, beispielsweise Trimethylamin oder Triäthylamin, in Frage. Zur Durchführung der Reaktion in Wasser oder einem wasser­ enthaltenden organischen Lösungsmittel werden anorganische Basen, insbesondere Hydrogencarbonate von Alkalimetallen, bei­ spielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat bevorzugt. Zur Durchführung der Reaktion in einem organischen Lösungsmittel werden organische Basen, vorzugsweise Alkylamine, insbesondere Triäthylamin, bevorzugt.
Die Reaktionslösung soll zwischen leicht sauer und alkalisch gehalten werden. Vorzugsweise werden die Base in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol Glyoxylsäure oder dem Ester davon der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Reaktion kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis zu dem Siedepunkt eines Lösungsmittels und gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 60°C durchge­ führt werden.
Die Reaktioszeit schwankt in Abhängigkeit von der Reaktions­ temperatur, den Ausgangsbedingungen und dem Lösungsmittel, so daß sie nicht näher festgelegt werden kann. Die Reaktion ist jedoch meistens nach ungefähr 2 bis 100 Stunden und gewöhnlich nach ungefähr 12 bis 20 Stunden bei Reaktions­ temperaturen, die zwischen Zimmertemperatur und 60°C schwanken, beendet.
Im Falle der Glyoxylsäure der allgemeinen Formel (II), worin R₃ für ein Wasserstoffatom steht, kann eine billige wäßrige Lösung verwendet werden, ohne daß dabei die Reaktion gefähr­ det wird.
Durch die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann auf diese Weise die Verbindung der allgemeinen Formel (III) gebildet werden.
Die Verbindung wird aus der Reaktionsmischung beispielsweise wie folgt isoliert:
  • (a) Im Falle der Verbindung, in der R₃ für ein Wasserstoff­ atom steht:
    • (1) Wird Wasser als Reaktionslösungsmittel verwendet, dann wird die Reaktionsmischung mit einer Säure zur Ausfällung von Kristallen angesäuert, die durch Filtration entfernt werden.
    • (2) Wird ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel als Reaktions­ lösungsmittel eingesetzt, dann wird das organische Lösungsmittel zuerst unter vermindertem Druck ent­ fernt, worauf der Rückstand durch Zugabe einer Säure zur Ausfällung von Kristallen angesäuert wird, die durch Filtration abgetrennt werden.
  • (b) Für den Fall, daß R₃ ein Esterrest ist:
    Da normalerweise ein organisches Lösungsmittel oder ein Wasser enthaltendes Lösungsmittel als Reaktions­ lösungsmittel in diesem Falle eingesetzt wird, wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck nach der Reaktion zur Entfernung des organischen Lösungs­ mittels konzentriert. Dann wird Wasser dem Rückstand zugesetzt, der dann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert wird. Die Äthylacetat­ phase wird mit Wasser gewaschen und über einem Trock­ nungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit n-Hexan verrieben und anschließend die ausgefallenen Kristalle durch Filtra­ tion gesammelt.
Alle erhaltenen Threo-(2RS)-3-geschützte-amino-2-hydroxy-4-oxobutter­ säuren oder ihre Ester der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen. Typische Beispiele dafür sind folgende:
Threo-(2Rs)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure,
Äthylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- phentylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-chloroacetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure,-
Äthylester von Threo-(2RS)-3-chloracetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-phenylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-methoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl­ buttersäure,
Threo-(2RS)-3-t-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl­ buttersäure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-hydroxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-hydroxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-äthoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxy­ phenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-t-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3- hydroxyphenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(1-naphthyl)buttersäure,-
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-naphthyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-fluorphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-bromphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-methoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-methoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenyl) buttersäure,
Methylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- (4-methoxyphenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-äthoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-äthoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-äthoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-propoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-propoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-butoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-butoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-sec-butoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-äthylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-äthylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-äthylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-propylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-propylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-butylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-butylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-sec-butylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-hydroxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-hydroxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3,4-dihydroxyphenyl) buttersäure.
Die erhaltene Threo-(2RS)-3-geschützte-amino-2-hydroxy-4- oxobuttersäure oder ihre Ester der allgemeinen Formel (III) können mit Leichtigkeit in Threo-(2RS)-3-geschützte-amino-2-hydroxy­ buttersäure oder ihre Ester der allgemeinen Formel (IV)
worin R₁, R₂ und R₃ die früher angegebenen Bedeutungen haben, durch Reduktion umgewandelt werden.
Das angewendete Reduktionsverfahren unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, Voraussetzung ist jedoch, daß es die Carbonylgruppe, die direkt mit einem aromatischen Kern verknüpft ist, in eine Methylengruppe zu reduzieren ver­ mag. Das Verfahren besteht beispielsweise in einer kataly­ tischen Hydrierung unter Verwendung von Palladium, wie Palladiumschwarz, Palladiumruß oder Palladium-Bariumsulfat oder Raney-Nickel, einer Reduktion mit Lithiumaluminium­ hydrid, Natriumbis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid, einer Reduk­ tion mit einer Säure und Zink oder Zinn, oder einer Reduk­ tion mit metallischem Natrium oder metallischem Lithium in flüssigem Ammoniak. Die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium, wie Palladiumschwarz und Palla­ diumruß oder Raney-Nickel wird besonders bevorzugt.
Die Reduktion unter Verwendung von Palladium oder Raney-Nickel wird in der Weise durchgeführt, daß die Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder ihr Ester der allgemeinen Formel (III) in einem Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert werden, worauf Palladium oder Raney-Nickel zugesetzt werden und die Reduktion in einer Wasserstoff­ atmosphäre durchgeführt wird. Der Wasserstoff kann unter Atmosphäre­ druck oder unter erhöhtem Druck in einem Autoklaven verwendet werden, wobei die Reduktion schnell unter erhöhtem Druck abläuft.
Das Reduktionslösungsmittel unterliegt keinen besonderen Ein­ schränkungen, sofern es dazu in der Lage ist, die Threo-3- geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder ihre Ester der allgemeinen Formel (III) auch bei Verwendung in einer kleinen Menge aufzulösen, wobei man vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, niedere Alkyl­ carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, Wasser, das diese Verbindungen enthält oder gemischte Lösungsmittel, die diese Verbindungen mit anderen organischen Lösungsmitteln enthalten, bevorzugt. Es kann eine Reaktionstemperatur von 0 bis 150°C eingehalten werden, die Reaktion wird jedoch vorzugs­ weise bei 40 bis 100°C in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Essigsäure oder Methanol enthält.
Die gebildete 3-geschützte Amino-2-hydroxybuttersäure oder ihr Ester der allgemeinen Formel (IV) können leicht aus der Reaktionsmischung durch Abfiltrieren des Katalysators, Konzentrieren des Filtrats und Zugabe eines geeigneten Lösungs­ mittels zu dem Rückstand zur Ausfällung von Kristallen und Sammeln der ausgefällten Kristalle durch Filtration isoliert werden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen R₂ durch Schutzgruppen geschützt ist, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclo­ hexylcarbonyl oder Phthalyl, sind besonders bevorzugt, da sie, nach einer optischen Aufspaltung, falls erforder­ lich, direkt mit einer Aminoessigsäure der allgemeinen Formel (VI) zur Herstellung einer Threo-3-amino-2-hydroxybuta­ noylessigsäure der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt werden können.
Typische Beispiele für Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy­ buttersäuren oder ihrer Ester der allgemeinen Formel (IV) sind folgende:
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure,
Äthylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-phenyl­ buttersäure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-chloroacetylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure,
Methylester von Threo-(2RS)-3-chloracetylamino-2-hydroxy-4- phenylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-methoxycarbonylamino-4-phenylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-t-butoxycarbonylamino-4-phenylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-phthalimino-4-phenylbuttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(1-naphthyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-fluorophenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-bromphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butter­ säure,
Methylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxy­ phenyl)buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-äthoxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-äthoxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-äthoxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-n-propoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-iso-propoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-n-butoxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-iso-butoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-sec-butoxyphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-äthylphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-äthylphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-äthylphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-n-propylphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-iso-propylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-n-butylphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-isobutylphenyl) buttersäure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-sec-butylphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butter­ säure,
Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl) buttersäure
sowie optische (2S, 3R)-Typ-Isomere davon, ferner niedere Alkyl­ ester, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylester, ferner Benzyl- oder Chlorbenzylester dieser Säuren.
Handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) im Ester, dann können sie in Threo-3-amino-2-hydroxy­ buttersäuren der allgemeinen Formel durch Entfernen der Ester­ reste in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion und erforderlichenfalls weitere Beseitigung der Aminoschutzgruppen umgewandelt werden.
Eine Threo-(2RS)-Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann optisch in ein (2S, 3R)- und ein (2R, 3S)-Isomeres aufgespalten werden, falls dies erforderlich ist. Im Falle einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R₃ für Wasserstoff steht, kann man wie folgt vorgehen: (a) Es erfolgt eine direkte Aufspaltung mit einer optisch aktiven Base, wie Brucin und S(-)- oder R(+)-1-Phenyläthylamin. (b) es erfolgt eine Aufspaltung mit einer optischen aktiven Sulfonsäure, wie Kampfersulfonsäure oder Bromkampfersulfonsäure, nachdem eine Aminoschutzgruppe in der Verbindung in der herkömmlichen Weise entfernt worden ist. Im Falle einer Verbindung der allge­ meinen Formel (IV), in welcher R₃ für einen Esterrest steht, kann man wie folgt vorgehen: (c) Es erfolgt eine Aufspaltung nach der vorstehend beschriebenen Methode, nachdem der Ester­ rest in der herkömmlichen Weise entfernt worden ist, oder (d) es erfolgt eine Aufspaltung mit einer optisch aktiven Säure, wie einem Weinsäurederivat und Kampfersulfonsäure, nachdem eine Aminoschutzgruppe nach der allgemeinen Methode entfernt worden ist.
Das zur optischen Aufspaltung verwendete Lösungsmittel wird in geeigneter Weise ausgewählt, und zwar in Abhängigkeit von der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und dem Typ des Aufspaltungsmittels.
Weist ein erhaltenes (2S, 3R)-Isomeres einen Esterrest auf, dann kann es in (2S, 3R)-3-Amino-hydroxybuttersäure der all­ gemeinen Formel (V)
worin R₁ die früher angegebene Bedeutung besitzt und R₂′ Amino oder geschütztes Amino darstellt, durch Beseitigung des Esterrestes in herkömmlicher Weise umgewandelt werden.
Die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (V) mit einer Aminoessigsäure der allgemeinen Formel (VI) wird in herkömmlicher Weise zur Bildung einer Peptidverknüpfung durchgeführt, wobei solche funktionellen Gruppen erforderlichenfalls geschützt werden, die für die Reaktion nicht relevant sind.
Eine 3-Amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsäure der allgemeinen Formel (VII), welche die gesuchte Verbindung gemäß vorliegender Erfindung ist, kann durch Entfernen der Schutzgruppen für die funktionellen Gruppen nach Beendigung der Kondensationsreaktion hergestellt werden.
Ein Schützen der funktionellen Gruppen, die für die Reaktion nicht relevant sind, beispielsweise ein Schützen der Aminogruppe von R₂′ der Verbindung der allgemeinen Formel (V) und der Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (VI), kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Der Schutz der Aminogruppe mit beispielsweise einer Benzyloxycarbonylgruppe kann in der Weise durchgeführt werden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (V), in welcher R₂′ eine Aminogruppe darstellt, mit Benzoyloxycarbonylchlorid nach der Schotten-Baumann-Methode umgesetzt wird. Ferner kann man eine Reaktion mit einem Benzyloxycarbonylierungsmittel, wie p-Nitrophenylbenzyloxycarbonat, Benzyloxycarbonylazid, Benzyloxycarbonyl- N-hydroxysuccinimidester oder Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimid- 2-yl-thiocarbonat, in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder N-Methylmorpholin, in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid, durchführen.
Als Methoden zur Kondensierung der Säure der allgemeinen Formel (V) mit der Aminoessigsäure der allgemeinen Formel (VI) kommen beispielsweise in Frage: ein Carbodiimidverfahren unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Äthyl-3- (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, ein Azidverfahren, ein gemischtes Säureanhydridverfahren unter Verwendung von Äthylchlorformiat und Isobutylchlorformiat, ein Aktivesterverfahren unter Verwendung von Cyanomethylester, Vinylester, einem substituierten oder nichtsubstituierten Phenylester, einem Thiophenylester oder einem Hydroxysuccinimidester, ein O- Acylhydroxylaminderivat-Verfahren unter Verwendung von Acetoxim und Cyclohexanonoxim oder ein N-Acylverbindung-Verfahren unter Einsatz von Carbodiimidazol.
Lösungsmittel, die zur Bildung der herkömmlichen Peptidverknüpfung eingesetzt werden, können auch als Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Kondensation verwendet werden. Die folgenden Lösungsmittel können beispielsweise eingesetzt werden: Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, wie Äthylacetat und Methylacetat, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, sowie Nitrile, wie Acetonitril.
Nach Beendigung der Kondensationsreaktion werden die Schutzgruppen nach der Weise entfernt, wie sie für die Beseitigung von Schutzgruppen in der Peptidchemie üblich ist, beispielsweise durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium als Katalysator, durch eine Acidolyse mit Bromwasserstoff in Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, durch Verseifung mit einem Alkali, oder durch Reduktion mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak.
Repräsentative Beispiele für schließlich erhaltene Produkte der allgemeinen Formel (VII) sind folgende:
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(1-naphthyl)butanoyl-(S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)butanoyl-(S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-fluorphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-äthoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-äthoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-äthoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-propoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-propoxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-butoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-butoxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-sec-butoxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-äthylphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-äthylphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-äthylphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-propylphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-propylphenyl)butanoyl- (S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-butylphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-butylphenyl)butanoyl- (S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-sec-butylphenyl)butanoyl- (S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin,
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)butanoyl-(S)- leucin und
Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-chlorphenyl)butanoyl-(S)- leucin
oder solche Verbindungen, in welchen die Threo-(2RS)-Konfiguration durch die (2S,3R)-Form ersetzt ist und (S)-Leucin durch (RS)- oder (R)-Leucin, (S)-, (RS)- oder (R)-Valin, (S)-, (RS)- oder (R)-Norvalin, (S)-, (RS)- oder (R)-Isoleucin, (S)-, (RS)- oder (R)-Norleucin, (S)-, (RS)- oder (R)-tert-Leucin oder (S)-, (RS)- oder (R)-Arginin ersetzt ist. Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen:
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-aminophenyl)butanoyl-(S)-leucin,
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin (Bestatin),
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin (o-Hydroxybestatin),
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin (m-Hydroxybestatin),
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin (p-Hydroxybestatin),
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin,
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-valin,
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-norvalin,
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-arginin und
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)- arginin,
ferner physilogisch nichttoxische Salze davon, beispielsweise Salze von Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure.
Von den vorstehend erwähnten Verbindungen sind viele neu. Da diese neuen Verbindungen eine inhibierende Wirkung gegenüber Aminopeptidase B zeigen, die Bildung von Bradykinin hemmen und antiinflammatorische Wirkungen wie die bekannten Wirkungen zeigen, eignen sie sich als Pharmazeutika für verschiedene Krankheiten.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind diejenigen Verbindungen neu, in denen R₁ für eine Naphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel
steht, wobei R₇ ein Wasserstoffatom darstellt und R₆ Fluor, C₁-C₆ Alkyl (mit Ausnahme von Methyl), C₁-C₆ Alkyloxy, Phenyl, m- oder o-Hydroxy ist oder sowohl R₆ als auch R₇ andere Gruppen als Wasserstoff darstellen. Die Aminopeptidase B-Inhibierungswirkung repräsentativer Verbindungen ist wie folgt:
Inhibierende Aktivität gegenüber Aminopeptidase B.
Testmethode
Die Messung der inhibierenden Wirkung gegenüber Aminopeptidase B wird nach der Methode durchgeführt, die von Hopsu et al. (V. K. Hopsu, K. K. Makinen, G. G. Glenner; Archives of Biochemistry and Biophysics, 114, 557 [1966]) beschrieben wird, wobei jedoch das Verfahren etwas modifiziert wird.
Eine gemischte Lösung (pH 7,0), die in der Weise hergestellt worden ist, daß 1,0 ml einer 0,1 m tris-Chlorwasserstoffsäurepufferlösung und 0,7 ml einer Lösung, die eine Testprobe enthält, zu 0,3 ml 0,1 m Arginin-β-naphthylamid zugesetzt werden, wird auf 37°C während 4 Minuten erhitzt. Anschließend werden 0,2 ml einer Aminopeptidase-B-Lösung, die nach dem gleichen Enzymreinigungsverfahren wie im Falle des Verfahrens von Hopsu et al. unter Verwendung von Sephadex G-100 (eingetragenes Warenzeichen) gereinigt worden ist, zugesetzt und während 30 Minuten bei 37°C reagieren gelassen. Dann werden 0,6 ml einer 1,0-m-Essigsäurepufferlösung (pH 4,2), die Garnet GBC (o-Aminoazotoluoldiazoniumsalz) in eine Konzentration von 1,0 mg/ml sowie Tween 20 (eingetragenes Warenzeichen) in einer Konzentration von 1,0% enthält, zugesetzt, worauf man das Ganze während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen läßt. Anschließend wird das Absorptionsverhältnis (a) bei 530 nm gemessen. Das Absorptionsverhältnis (b) der Blindlösung, in der nur die Pufferlösung verwendet wird, die keine Probe enthält, wird gleichzeitig gemessen. Die Inhibierungswirkung gegenüber Aminopeptidase B wird nach der Beziehung (b-c)/b×100 berechnet.
Ergebnis
Die Inhibierungswirkungen einer jeden Probe bei verschiedenen Konzentrationen werden nach der vorstehenden Testmethode ermittelt, wobei die IC₅₀-Werte (50%ige Hemmwerte) abgeleitet werden. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor.
Tabelle I
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4- oxo-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
82,8 g (0,400 Mol) N-[2-Oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]acetamid, 95,8 g (1,14 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 66,3 g (0,720 Mol) Glyoxylsäure-Monohydrat werden in einer Mischung aus 700 ml Methanol und 200 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 60°C reagieren, dann ist die Reaktion nach 4 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)buttersäure
30,0 g (0,107 Mol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(4-methoxyphenyl)buttersäure werden in 300 ml Methanol aufgelöst, worauf 1,50 g eines 5%igen Palladiumrußes zugesetzt werden.
Wird die Lösung in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 40°C sowie unter einem Wasserstoffdruck von 25 kg/cm² reduziert, dann ist die Reaktion nach ungefähr 3 Stunden beendet.
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat versetzt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino- 2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
(3) Herstellung des S(-)-Phenyläthylaminsalzes von (2S,3R)-3- Acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
10,0 g (37,0 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)buttersäure und 4,8 g (37,0 mMol) S(-)- 1-Phenyläthylamin werden unter Erhitzen in 75 ml Äthanol aufgelöst. Dann läßt man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,56 g Kristalle.
[α]+32,1° (c=1,9, Methanol).
4,50 g der Kristalle werden in 30 ml Äthanol unter Erhitzen aufgelöst, worauf man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen läßt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das S(-)-1-Phenyläthylaminsalz von (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausbeute: 4,24 g, F. 194-195°C.[α]+32,8° (c=0,5, Methanol).
(4) Herstellung von (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-(4- methoxyphenyl)buttersäure
2,79 g (7,20 mMol) S(-)-Phenyläthylaminsalz von (2S,3R)-2- Acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure werden zu 15 ml einer 0,5 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. S(-)-1-Phenyläthylamin wird durch Zusatz von jeweils 15 ml Äthylacetat dreimal extrahiert.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Aceton versetzt. Unlösliche Verbindungen werden durch Filtration entfernt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird. Dem Rückstand werden 30 ml Äthylacetat zugegeben. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausbeute 1,32 g (68,1%).[α]+27,7° (c=1,1, Methanol).
(5) Herstellung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
4,89 g (18,3 mMol) (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-(4- methoxyphenyl)buttersäure werden zu einer Mischung von 22 ml einer 2,5-n-Chlorwasserstoffsäure und 22 ml Dioxan gegeben. Wird die Lösung auf 60°C erhitzt, dann ist die Reaktion nach 8 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und erneut unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst, worauf unlösliche Verbindungen durch Filtration abgetrennt werden. Dann wird die wäßrige Phase mit einer wäßrigen 2-n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 5 bis 6 eingestellt und in einem Eisbad abgeschreckt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
(6) Herstellung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
2,70 g (12,0 mMol) (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure, 2,52 ml (18,0 mMol) Triäthylamin und 3,95 g (14,4 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl- thiocarbonat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 12 ml Wasser und 12 ml Dioxan aufgelöst.
Die Reaktion wird durch Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur beendet. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Abdestillierung von Dioxan konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt, worauf die Lösung jeweils mit 50 ml Äthylacetat zweimal gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedene ölige Produkte werden zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit jeweils 50 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid dreimal gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, worauf der Rückstand mit Petroläther verrieben wird. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure.
(7) Herstellung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucinbenzylester
1,44 g (4,00 mMol) (2S,3R)-3-Benyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure, 1,91 g (4,80 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(S)-leucinat und 0,65 g (4,8 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 23 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Kühlen in einem Eis/Salz- Bad werden 0,67 ml (4,8 mMol) Triäthylamin und 0,99 g (4,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid der Lösung zugesetzt, worauf man die Reaktion über Nacht ablaufen läßt.
Abgeschiedener Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird in 40 ml Äthylacetat aufgelöst. Unlösliche Produkte werden durch Filtration entfernt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit einer 0,5-n-Chlorwasserstoffsäure zweimal, dreimal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dreimal mit einer wäßrigen Lösung von Steinsalz aufeinanderfolgend gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird mit n-Hexan verrieben. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Benzylester von (2S,3R)-3- Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin wird erhalten.
(8) Herstellung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin
1,69 g (3,00 mMol) des Benzylesters von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin werden in 30 ml einer 95%igen Essigsäure aufgelöst. Eine katalytische Menge Palladiumschwarz wird zugesetzt, worauf Wasserstoff unter Atmosphärendruck in die Lösung eingeführt wird.
Nachdem die katalytische Reduktion bei Zimmertemperatur nach 4,5 Stunden beendet ist, wird das Pallaldiumschwarz durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird. Der Rückstand wird mit 20 ml Aceton versetzt. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt und dann mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4- methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Beispiel 2 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure
16,6 g (80,0 mMol) N-[2-Oxo-2-(2-methoxyphenyl)äthyl]acetamid (F. 75-78°C) und 37,6 g (0,450 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in eine Mischung aus 92,7 ml (0,450 Mol) einer 25%igen wäßrigen Glyoxylsäurelösung und 150 ml Methanol aufgelöst. Läßt man die Reaktionsmischung bei 50 bis 60°C ablaufen, dann ist die Reaktion nach ungefähr 40 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (1) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino- 2-hydroxy-4-oxo-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure
1,41 g (5,00 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(2-methoxyphenyl)buttersäure werden in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure und 5 ml Methanol aufgelöst. Werden 0,3 g eines 10%igen Palladiumrußes zugesetzt und Wasserstoff bei 60°C unter Atmosphärendruck eingeleitet, dann ist die Reaktion nach ungefähr 7,5 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (2) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino- 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure.
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure
0,50 g (1,9 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2- methoxyphenyl)buttersäure werden in einer Mischung aus 3 ml 2-n-Chlorwasserstoffsäure und 3 ml Dioxan aufgelöst. Wird die Reaktionsmischung auf 50°C erhitzt, dann ist die Reaktion nach 20 Stunden beendet. Die Reaktionslösung wird mit einer wäßrigen 5-n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 7 eingestellt. Zu der vorstehend beschriebenen Lösung werden 0,35 ml (3,7 mMol) Triäthylamin und 0,77 g (2,8 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin- 2-isothiocarbonat in 2 ml Dioxan gegeben.
Die Reaktion wird durch Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (6) beschriebenen Weise behandelt. Halbfeste Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure werden erhalten.
Ausbeute 0,42 g (63%).
(4) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucinbenzylester
0,42 g (1,2 mMol) Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäure, 0,56 g (1,4 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von (S)-Leucinbenzylester und 0,19 g (1,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 13 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Abkühlen in einem Eis/Salz-Bad werden 0,20 ml (1,4 mMol) Triäthylamin und 0,24 g (1,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Reaktionsmischung über Nacht reagieren läßt. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (7) beschriebenen Methode behandelt. Der Benzylester von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin wird erhalten.
(5) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin
0,34 g (0,60 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin werden in 5 ml Essigsäure aufgelöst, der man eine katalytische Menge Palladiumschwarz zusetzt, worauf Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeleitet wird. Läßt man die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur reagieren, dann ist die katalytische Reduktion nach 7 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (8) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy- 4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Beispiel 3 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure
3,00 g (14,5 mMol) N-[2-Oxo-2-(3-methoxyphenyl)äthyl]acetamid (F. 104-107°C) und 10,2 g (0,121 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in einer Mischung aus 20,4 ml (78,2 mMol) einer wäßrigen 25%igen Glyoxylsäurelösung und 30 ml Methanol aufgelöst. Läßt man die Reaktionsmischung bei 50 bis 60°C reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgelöst und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedene ölige Produkte werden mit Äthylacetat dreimal extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Äthylacetat versetzt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(3-methoxyphenyl)buttersäure.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl)buttersäure
1,41 g (5,00 mMol) Threo-(2RS)-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- (3-methoxyphenyl)buttersäure werden in 50 ml Essigsäure aufgelöst, worauf 1,4 g eines 10%igen Palladiumrußes zugesetzt werden. Wasserstoff wird bei 60°C unter Atmosphärendruck eingeführt. Die Reaktion ist nach ungefähr 5 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (2) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino- 2-hyroxy-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure.
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure
0,70 g (2,6 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3- methoxyphenyl)buttersäure werden in einer Lösung von 3 ml 2-n-Chlorwasserstoffsäure und 3 ml Dioxan aufgelöst. Läßt man die Reaktion bei 50°C reagieren, dann ist die Reaktion nach 20 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird mit einer wäßrigen 5-n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 7 eingestellt. Dieser Lösung werden 0,50 ml (5,2 mMol) Triäthylamin und 1,08 g (3,93 mMol) Benzyl- S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiocarbonat in 3 ml Dioxan zugegeben.
Läßt man die Reaktionsmischung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (6) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält halbfeste Threo-(2RS)-3- benzyloxycarbonyl-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure.
Ausbeute 0,63 g (67%).
(4) Herstellung des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyl- oxy-carbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin
0,63 g (1,8 mMol) Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)buttersäure, 0,84 g (2,1 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von (S)-Leucinbenzylester und 0,28 g (2,1 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Kühlen mit einer Mischung aus Steinsalz und Eis werden 0,30 ml (2,1 mMol) Triäthylamin und 0,36 g (1,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Reaktionsmischung über Nacht reagieren läßt. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (7) beschriebenen Weise behandelt. Der Benzylester von Threo-(2RS)-3- benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl- (S)-leucin wird erhalten.
(5) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3- methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxy­ phenyl)butanoyl-(S)-leucin
0,45 g (0,80 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyl­ oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin werden in 7 ml Essigsäure aufgelöst, worauf eine kata­ lytische Menge Palladiumschwarz zugesetzt und Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeleitet wird. Die katalytische Hydrierung ist bei Zimmertemperatur nach 8 Stunden beendet.
Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird. Der Rückstand wird mit 10 ml Aceton versetzt. Ausge­ fällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in 1n Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Unlösliche Materialien werden zusammen mit einer zugesetzten kleinen Menge an Aktiv­ kohle abfiltriert, worauf das Filtrat mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH von 5 bis 6 eingestellt wird. Abgetrennte Kri­ stalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenylbutanoyl-(S)- leucin.
Beispiel 4 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4-(4-phenylphenyl)buttersäure
19,8 g (78,0 mMol) N-[2-Oxo-2-(4-phenylphenyl)äthyl]acetamid (F. 144-146°C), 18,4 g (0,218 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 14,4 g (0,156 Mol) Glyoxylsäure-Monohydrat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 10 ml Wasser und 150 ml Methanol aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 60°C reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (1) beschrie­ benen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino- 2-hydroxy-4-oxo-4-(4-phenylphenyl)buttersäure.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-phenylphenyl)buttersäure
4,91 g (15,0 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-(4-phenylphenyl)buttersäure werden in einem gemischten Lö­ sungsmittel aus 135 ml Essigsäure und 30 ml Methanol aufge­ löst, worauf 1,0 g eines 10%igen Palladiumrußes der Lösung zugesetzt wird. Läßt man die Mischung in einem Wasserstoff­ strom bei 60°C unter Atmosphärendruck reagieren, dann ist die Reaktion nach ungefähr 11 Stunden beendet. Die Reaktions­ mischung wird nach der in Beispiel 1 (2) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4-(4-phenylphenyl)buttersäure.
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenyl­ phenyl)buttersäure
3,13 g (10,0 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4- phenylphenyl)buttersäure werden in einem gemischten Lösungs­ mittel aus 12 ml einer 2n Chlorwasserstoffsäure und 12 ml Dioxan aufgelöst. Läßt man die Lösung unter Erhitzen auf 60°C reagie­ ren, dann ist die Reaktion nach 24 Stunden beendet. Die Reak­ tionslösung wird durch Zugabe einer kleinen Menge Aktivkohle entfärbt. Nach dem Abtrennen der Aktivkohle durch Filtration wird das Filtrat mit einem konzentrierten wäßrigen Ammoniak auf einen pH von 5 bis 6 eingestellt. Nach einem Eiskühlen werden abgeschiedene Kristalle durch Filtration gesammelt, mit kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man er­ hält Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butter­ säure.
(4) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure
1,90 g (7,00 mMol) Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenyl­ phenyl)buttersäure, 1,96 ml (14,0 mMol) Triäthylamin und 2,88 g (10,5 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 7 ml Wasser und 10 ml Dioxan aufgelöst.
Läßt man die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagie­ ren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktions­ lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Die konzen­ trierte Lösung wird mit Wasser versetzt und dann mit Chlorwas­ serstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Aus­ gefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4(4-phenylphenyl)buttersäure.
(5) Herstellung des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxy­ carbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)- leucin
1,42 g (3,50 mMol) Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-phenylphenyl)buttersäure, 1,67 g (4,20 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(S)-leucinat und 0,57 g (4,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 40 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Kühlen mit Steinsalz und Eis werden 0,50 ml (4,2 mMol) Triäthylamin und 0,72 g (3,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Mi­ schung über Nacht reagieren läßt.
Die Reaktionsmischung wird nach der in Beispiel 1 (7) beschrie­ benen Weise behandelt. Der Benzylester von Threo-(2RS)-3-ben­ zyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)- leucin wird erhalten.
(6) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenyl­ phenyl)butanoyl-(S)-leucin
1,22 g (2,00 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyl­ oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)-leu­ cin werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 15 ml Essig­ säure, 15 ml Äthylacetat und 10 ml Methanol aufgelöst. Eine katalytische Menge Palladiumschwarz wird der Lösung zugesetzt, worauf Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeführt wird. Die katalytische Hydrierung ist bei Zimmertemperatur nach ungefähr 8 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird nach der in Bei­ spiel 1 (8) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)- 3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Beispiel 5 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy- 4-oxo-(4-isopropylphenyl)buttersäure
3,38 g (12,0 mMol) N-[2-Oxo-2-(4-isopropylphenyl)äthyl]benz­ amid (F. 115-117°C), 2,82 g (33,6 mMol) Natriumhydrogen­ carbonat und 2,21 g (24,0 mMol) Glyoxylsäure-Monohydrat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Methanol, 10 ml Äthanol und 2 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 60°C reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser auf­ gelöst und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedenes öliges Produkt wird mit Äthyl­ acetat zweimal extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration abge­ trennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck konzen­ triert wird. Der Rückstand wird aus Äther und Isopropyläther kristallisiert. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2- hydroxy-4-oxo-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropylphenyl)buttersäure
1,78 g (5,00 mMol) Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure werden in 82 ml Essig­ säure aufgelöst. Wird die Lösung unter Zugabe von 0,89 g eines 10%igen Palladiumrußes unter Einführung von Wasser­ stoff bei 60°C unter Atmosphärendruck hydriert, dann ist die Reaktion nach ungefähr 6 Stunden beendet. Der Katalysa­ tor wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat un­ ter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird. Der Rückstand wird aus Chloroform/Petroläther kristallisiert. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-iso­ propylphenyl)buttersäure.
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso­ propylphenyl)buttersäure
1,20 g (3,53 mMol) Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4- isopropylphenyl)buttersäure werden in einem gemischten Lö­ sungsmittel aus 1 ml einer 10n Chlorwasserstoffsäure und 1 ml Dioxan aufgelöst. Läßt man die Lösung unter Rückfluß reagie­ ren, dann ist die Reaktion nach 6 Stunden beendet. Wasser wird der Reaktionslösung zugesetzt, die dann mit Äthylacetat ge­ waschen wird. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit einer wäßri­ gen 5n Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 5-6 gewaschen. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)- 3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure
Ausbeute 0,50 g (60%).
(4) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure
0,50 g (2,10 mMol) Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso­ propylphenyl)buttersäure, 0,44 ml (3,2 mMol) Triäthylamin und 0,69 g (2,5 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl- thiolcarbonat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 2,5 ml Wasser und 2,5 ml Dioxan aufgelöst. Läßt man die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird in der in Beispiel 1 (6) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (4-isopropylphenyl)buttersäure.
(5) Herstellung des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyloxy­ carbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)- leucin
0,37 g (1,0 mMol) Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)buttersäure, 0,48 g (1,2 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(S)-leucinat und 0,16 g (1,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 12 ml Tetra­ hydrofuran aufgelöst. Unter Abkühlen in einem Bad aus Stein­ salz und Eis werden 0,17 g (1,2 mMol) Triäthylamin und 0,25 g (1,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Man läßt die Lösung über Nacht reagieren. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (7) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält den Benzylester von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbo­ nylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
(6) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso­ propylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin
0,29 g (0,50 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyl­ oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)- leucin werden in 11 ml einer 90%igen Essigsäure aufgelöst. Eine katalytische Menge Palladiumschwarz wird der Lösung zu­ gesetzt, worauf Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeführt wird. Die Katalytische Reduktion ist bei Zimmertemperatur nach 7 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird nach der in Bei­ spiel 1 (8) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo- (2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)- leucin.
Beispiel 6 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
1,90 g (8,05 mMol) N-[2-Oxo-2-(4-isopropoxyphenyl)äthyl]acet­ amid (F. 92-95°C), 1,89 g (22,5 mMol) Natriumhydrogencarbo­ nat und 1,33 g (14,5 mMol) Glyoxylsäure-Monohydrat werden in 30 ml Methanol aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 60°C reagieren, dann ist die Reaktion nach 6,5 Stunden been­ det. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand in 30 ml Wasser aufge­ löst. Unlösliche Verbindungen werden mit Äthylacetat abge­ trennt. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoff­ säure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Abgeschiedenes öliges Produkt wird mit 30 ml Äthylacetat zweimal extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natrium­ sulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzen­ triert. Der Rückstand wird mit 20 ml Äther verrieben. Ausge­ fallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo- (2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-isopropoxyphenyl)­ buttersäure.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
1,50 g (4,80 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure werden in 20 ml Metha­ nol aufgelöst, worauf 0,2 g eines 10%igen Palladiumrußes zugesetzt werden. Wird die Lösung katalytisch in einem Auto­ klaven unter einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm² bei 40°C während einer Zeitspanne von 1 Stunde und dann bei 90°C wäh­ rend einer Zeitspanne von 4 Stunden reduziert, dann ist die Reaktion beendet. Der Katalysator wird durch Filtration ab­ getrennt und das Filtrat zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat aufge­ löst, worauf Dicyclohexylamin zur Einstellung eines pH von 7 zugesetzt wird. Dabei werden Kristalle abgeschieden. Aus­ gefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Di­ cyclohexylaminsalz von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure wird erhalten.
Ausbeute 1,90 g (81,3%). F. 182-184°C.
Die vorstehend beschriebene Säure zeigt nach der Entfer­ nung von Dicyclohexylamin nach der in dem nachfolgenden Beispiel 6 (3) beschriebenen Weise das folgende NMR-Spektrum.
(3) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure
1,90 g (3,90 mMol) des Dicyclohexylaminsalzes von Threo- (2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butter­ säure werden zu einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml n Schwefelsäure und 20 ml Äthylacetat zugesetzt und geschüt­ telt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit Wasser ge­ waschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne kon­ zentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Dioxan aufge­ löst. Wird die Lösung auf 70°C erhitzt, dann ist die Reak­ tion nach 1 Stunde beendet.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trock­ ne konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Dioxan aufgelöst. Nach einem Einstel­ len des pH auf 8 bis 9 durch Zugabe von Triäthylamin werden 1,60 g (5,90 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl- thiolcarbonat zugesetzt. Läßt man die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren, dann ist die Reaktion nach 2 Tagen beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Bei­ spiel 1 (6) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo- (2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxy­ phenyl)buttersäure.
(4) Herstellung des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyl­ oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buta­ noyl-(S)-leucin
0,40 g (1,0 mMol) Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)buttersäure, 0,44 g (1,1 mMol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(S)-leucinat und 0,16 g (1,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 5 ml Tetra­ hydrofuran aufgelöst, dem 0,13 ml (1,1 mMol) Triäthylamin und 0,25 g (1,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt wor­ den sind, wobei mit Steinsalz und Eis gekühlt wird. Die Lö­ sung läßt man über Nacht reagieren. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 1 (7) beschriebenen Weise behandelt. Der Benzylester von Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin wird er­ halten.
(5) Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso­ propoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
0,20 g (0,33 mMol) des Benzylesters von Threo-(2RS)-3-benzyl­ oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin werden in 9 ml einer 90%igen Essigsäure aufgelöst.
Eine katalytische Menge Palladiumschwarz wird der Lösung zu­ gesetzt, worauf Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeführt wird. Die katalytische Reduktion ist bei Zimmertemperatur nach 7 Stunden beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Bei­ spiel 1 (8) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält Threo- (2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin.
Beispiel 7 (1) Herstellung des Methylesters von Threo-(2RS)-3-acetylamino- 2-hydroxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
4,14 g (20,0 mMol) N-[2-Oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]acetamid, 2,52 g (40,0 mMol) des Methylesters von Glyoxylsäure und 2,52 g (30,0 mMol) Natriumhydrogencarbonat werden in einem gemisch­ ten Lösungsmittel aus 50 ml Methanol und 3 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50 bis 60°C reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird zur Trock­ ne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und mit Wasser, einer verdünn­ ten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natrium­ sulfat wird durch Filtration abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wird. Erhaltenes öliges Produkt wird einer Kieselgelsäulenchromatographie unter Ver­ wendung von Chloroform/Methanol (9 : 1, Volumen/Volumen) als Lösungsmittel unterzogen. Fraktionen, die das gesuchte Pro­ dukt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Methylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-(4-methoxyphenyl)buttersäure wird erhalten.
(2) Herstellung des Methylesters von Threo-(2RS)-3-acetylamino- 2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure
2,00 g (6,78 mMol) des Methylesters von Threo-(2RS)-3-acetyl­ amino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenyl)buttersäure werden in 50 ml Methanol, das mit 0,20 g eines 10%igen Palladiumrußes versetzt worden ist, aufgelöst. Wird die Lösung in einem Auto­ klaven unter einem Wasserstoffdruck von 30 kg/cm² bei 40°C während 1 Stunde und dann bei 80 bis 90°C während 5 Stunden reduziert, dann ist die Reaktion beendet. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert wird. Aus Äther abge­ schiedene Kristalle werden durch Filtrationgesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält den Methylester von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)but­ tersäure.
Andere in der Tabelle II angegebene Verbindungen werden eben­ falls nach Methoden hergestellt, die den Methoden der vorste­ henden Beispiele analog sind. Als Ausgangsverbindungen der Formel (III) werden Verbindungen verwendet, die den Verbin­ dungen der Formeln (I) oder (II) entsprechen. Alle Verbindun­ gen liegen in der Threo-(2RS)-Form vor, sofern nicht eigens auf ihre optische isomere Form hingewiesen wird.
Anmerkung 1 Herstellung von Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2- hydroxyphenyl)buttersäure
2,67 g (10,0 mMol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- (2-methoxyphenyl)buttersäure, hergestellt gemäß Beispiel 2 (2) werden zu 12 ml einer 47%igen Bromwasserstoffsäure gegeben. Wenn die Mischung auf 100°C erhitzt wird, ist die Reaktion nach 6 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgelöst und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Die vorste­ hend beschriebene Auflösungs- und Konzentrierungsmethode wird nochmals wiederholt. Schließlich wird der Rückstand in 10 ml Wasser aufgelöst, worauf die wäßrige Phase mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH von 5-6 konzentriert wird. Nach einem Eiskühlen werden abgeschie­ dene Kristalle durch Filtration gesammelt, mit kaltem Was­ ser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,40 g Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)buttersäu­ re.
Anmerkung 2
Threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3,4- dihydroxyphenyl)buttersäure, hergestellt durch Umsetzung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphe­ nyl)buttersäure und Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl- thiolcarbonat, wird nach der Weise isoliert, wie die Iso­ lierung des Reaktionsproduktes von Beispiel 1 (6) durch­ geführt wird. Das isolierte Produkt ist hygroskopisch. NMR-Spektren der isolierten Verbindung sind in der Spalte A der Tabelle zusammengefaßt.
Ein Teil der Kristalle wird in Aceton aufgelöst, worauf die Lösung durch Zugabe von Dicyclohexylamin neutrali­ siert wird. Abgeschiedene Kristalle werden durch Filtra­ tion gesammelt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrock­ net. Der Schmelzpunkt sowie die NMR-Spektren des herge­ stellten Dicyclohexyalaminsalzes gehen aus Spalte B der Tabelle hervor.
Anmerkung 3
Das eingesetzte Ausgangsmaterial besteht aus (2S, 3R-3-Ben­ zyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)buttersäu­ re, hergestellt gemäß Beispiel 1 (6).
Anmerkung 4
Das eingesetzte Ausgangsmaterial besteht aus Threo-(2RS)-3- benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)buttersäure, der Verbindung gemäß Formel (V), hergestellt gemäß Bei­ spiel 12.
Anmerkung 5
Die physikalischen Eigenschaften der folgenden Verbindun­ gen, die aus Materialien zur Durchführung der Beispiele 8 und 10 eingesetzt werden, sind wie folgt:
N-[2-Oxo-2-(4-isobutylphenyl)äthyl]benzamid: F. 106-109°C;
N-[2-Oxo-2-(4-fluorphenyl)äthyl]acetamid: F. 153-155°C.
Beispiel 18 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4-(4-bromphenyl)buttersäure
17,0 g (66,0 mMol) N-[2-Oxo-2-(4-bromphenyl)äthyl]acet­ amid (F. 173-175°C), 15,8 g (0,188 Mol) Natriumhydro­ gencarbonat und 10,9 g (0,120 Mol) Glyoxylsäure-Monohy­ drat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 170 ml Methanol und 20 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50-60°C reagieren, dann ist die Reaktion nach 5 Stunden beendet. Die Reaktionslösung wird nach der in Bei­ spiel 1 (1) beschriebenen Methode behandelt. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-bromphenyl)­ buttersäure.
Beispiel 19 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-phenylbuttersäure
4,43 g (0,025 Mol) N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)acetamid und 4,20 g (0,05 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in einem gemisch­ ten Lösungsmittel aus 13,0 g (0,44 Mol) einer wäßrigen 25%igen Glyoxylsäurelösung und 25 ml Wasser aufgelöst. Läßt man die Lösung bei 50-60°C reagieren, dann ist die Reaktion über Nacht beendet. Die Reaktionslösung wird mit Eis gekühlt und mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Ausgefallene Kristal­ le werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- phenylbuttersäure.
Zusätzlich tritt bei 6,6 bis 8,0 eine breite, auf NH und OH zurückgehende Absorption auf, die durch die Zugabe von deuteriertem Wasser beseitigt wird.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4-phenylbuttersäure
3,00 g (0,012 Mol) Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4-phenylbuttersäure werden in 25 ml Essigsäure aufge­ löst. Wird die Lösung durch Zugabe von 0,30 g eines 5%igen Palladiumrußes und durch Einführung von Wasserstoff unter Atmosphärendruck bei 60°C hydriert, dann ist die Umsetzung nach ungefähr 6 Stunden beendet.
Nach dem Abtrennen des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Äthylacetat verrieben. Ausgeschie­ dene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthyl­ acetat gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält Threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-phenylbut­ tersäure.
Ausbeute 2,33 g (82,3%). F. 174-176°C.
Zusätzlich wird eine breite Absorption, die auf OH zurück­ geht, bei 7,0-8,0 festgestellt, die bei der Zugabe von deuteriertem Wasser verschwindet.
(3) Herstellung von (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4- phenylbuttersäure
10,87 g (0,046 Mol) Threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4- phenylbuttersäure und 5,55 g (0,046 Mol) S(-)-1-Phenyläthylamin werden unter Erhitzen in 90 ml Äthanol aufgelöst, worauf man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen läßt. Ausgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 6,37 g optisch unreiner Kristalle.
+ 16,8° (c = 1, Methanol).
6,30 g der Kristalle werden unter Erhitzen in 100 ml Äthanol aufgelöst, worauf man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen läßt. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält das S(-)-1-Phenylaminsalz von (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-phenylbuttersäure.
Ausbeute 3,45 g. F. 194-195°C.
+ 29,0° (c = 1, Methanol).
Die spezifische optische Drehung des authentischen Salzes, das aus (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure und S(-)-1-Phenyläthylamin hergestellt worden ist, ist wie folgt:
+ 29,1° (c = 1, Methanol).
(4) Herstellung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure
4,25 g (0,0119 Mol) des S(-)-1-Phenyläthylaminsalzes von (2S,3R)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure und 1,49 g (0,0178 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in 80 ml Wasser aufgelöst, aus dem S(-)-1-Phenyläthylamin dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert wird.
Die wäßrige Phase wird mit einer konzentrierten Chlorwasser­ stoffsäure auf einen pH von 1-2 eingestellt und unter vermindertem Druck bis auf ungefähr 40 ml konzentriert. Wird die konzentrierte Lösung unter Erhitzen sowie unter Zugabe von 1,7 ml (0,02 Mol) einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß gehalten, dann ist die Reaktion nach 2 Stunden beendet.
Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgelöst und dann zur Trockne konzentriert. Das vorstehend beschriebene Auflösen und Konzentrieren werden wiederholt.
Schließlich wird der Rückstand in 40 ml Wasser aufgelöst, worauf die Lösung mit einer wäßrigen Lösung von 2 n Natriumhydroxid auf einen pH von 5-6 eingestellt wird. Nach einem Eiskühlen werden abgeschiedene Kristalle durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausbeute 1,48 g (63,8%).
+ 32,5° (c = 0,76, N HCl).
Der Bezugswert der Verbindung (J. Med. Che., 20, 510 [1977]) ist wie folgt:
+ 29,5° (c = 1, N HCl).
(5) Herstellung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-phenylbuttersäure
1,45 g (7,44 mMol) (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure, 1,13 g (11,2 mMol) Triäthylamin und 2,24 g (8,20 mMol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 7 ml Wasser und 7 ml Dioxan aufgelöst. Läßt man die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren, dann ist die Reaktion nach 3 Stunden beendet.
Der Reaktionslösung weden 20 ml Wasser zugesetzt, worauf man die Lösung zweimal mit je 25 ml Äthylacetat wäscht. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1-2 eingestellt. Abgeschiedenes öliges Produkt wird zweimal mit jeweils 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, dreimal mit jeweils 30 ml einer Steinsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abtrennen des Natriumsulfats durch Filtration wird das Filtrat zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben. Ausgeschiedene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Benzyl-oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausbeute 2,10 g (85,7%). F. 154-155°C.
+ 82,5° (c = 1, Essigsäure).
Der Bezugswert der Verbindung (Beispiel 1 (1) gemäß der JA-OS 1 36 118/1977) beträgt:
F. 154,5°C.  + 83,5° (c = 1,34, Essigsäure).
(6) Herstellung des Benzylesters von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin
2,00 g (6,00 mMol) (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-phenylbuttersäure, 2,63 g (6,60 mMol) des p- Toluolsulfonsäuresalzes von Benzyl-(S)-leucinat sowie 0,97 g (7,20 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Abkühlen mit Steinsalz und Eis werden 0,67 g (6,6 mMol) Triäthylamin und 1,49 g (7,20 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Lösung über Nacht reagieren läßt.
Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration abgetrennt, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wird. Der Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat versetzt. Nach der Abtrennung werden unlösliche Produkte durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und zweimal mit einer 0,5 n Chlorwasserstoffsäure, dreimal mit einer wäßrigen Steinsalzlösung, zweimal mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann dreimal mit einer wäßrigen Steinsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abtrennen des Natriumsulfats durch Filtration wird das Filtrat zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, worauf der Rückstand mit n-Hexan verrieben wird. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Benzylester von (2S,3R)-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl- (S)-leucin wird erhalten.
Ausbeute 3,19 g (99,4%). F. 122-123°C.
+ 15,2 ° (c = 1, Essigsäure).
Die Bezugswerte der Verbindung (Beispiel 2 (3) der JA-OS 1 36 118/1977) sind wie folgt:
F. 122°C.  + 15,1° (c = 0,77, Essigsäure).
(7) Herstellung von Bestatin[(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4- phenyl-butanoyl-(S)-leucin]
3,00 g (5,60 mMol) des Benzylesters von (2S,3R)-3-Benzyl­ oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin werden in 50 ml einer 95%igen Essigsäure aufgelöst. Wird eine katalytische Menge Palladiumschwarz der Lösung zugesetzt und Wasserstoff unter Atmosphärendruck eingeführt, dann ist die katalytische Reduktion nach 2 Stunden beendet. Nach einer Abtrennung von Palladiumschwarz durch Filtration wird das Filtrat gründlich zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, worauf der Rückstand mit 30 ml Aceton verrieben wird. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und in 1 n Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Nach der Abtrennung von unlöslichen Materialien durch Zugabe einer kleinen Menge Aktivkohle wird das Filtrat mit verdünntem wäßrigem Ammoniak auf einen pH von 5 bis 6 eingestellt. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Bestatin[(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl- (S)-leucin] wird erhalten.
Ausbeute 1,47 g (85,0%).
- 21,1° (c = 1, Essigsäure).
Der Bezugsert der Verbindung (Beispiel 2 (4) der JA-OS 1 36 118/1977) ist wie folgt:
- 21,8° (c = 0,45, Essigsäure).
Beispiel 20 (1) Herstellung des N-Hydroxysuccinimidesters von (2S,3R)- 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure
6,58 g (0,02 Mol) (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-phenylbuttersäure, hergestellt nach der in Beispiel 19 (5) beschriebenen Weise, und 2,30 g (0,02 Mol) N-Hydroxysuccinimid werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 60 ml Dioxan und 60 ml Äthylacetat aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf einen Wert unterhalb 0°C werden 4,12 g (0,02 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf man die Reak­ tionsmischung bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde und dann über Nacht bei Zimmertemperatur reagieren läßt.
Nach dem Abtrennen von ausgeschiedenen unlöslichen Verbindungen durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 30-70°C Fraktion) verfestigt und erneut aus Äthylacetat und Petroläther ausgefällt. Man erhält den N-Hydroxysuccinimidester von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2- hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausbeute 6,51 g (76,4%). F. 111-112°C.
+ 35,4° (c = 1,5, Essigsäure).
(2) Herstellung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl- (S)-argininhydrochlorid
4,26 g (0,01 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters von (2S,3R)- 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure werden in 30 ml Dioxan aufgelöst, dem eine Lösung von 2,11 g (0,01 Mol) Argininhydrochlorid und 1,40 ml (0,01 Mol) Tri­ äthylamino in 30 ml Wasser zugesetzt worden ist. Die Lösung läßt man bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Tagen reagieren.
Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer Lösung aus Chloroform und Methanol (1 : 1, Volumen/Volumen) aufgelöst. Die Lösung wird unter Verwendung von Kieselgel des H-Typs 60 einer Säulenchromatographie unterzogen, um die Fraktionen zu sammeln, die das gewünschte Produkt enthalten, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Man erhält öliges (2S,3R)-Benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-argininhydrochlorid.
Ausbeute 2,02 g (38,7%).
Das hergestellte Hydrochlorid wird in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 20 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird katalytisch bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck während einer Zeitspanne von 6 Stunden unter Verwendung von Palladiumschwarz reduziert.
Nach dem Abtrennen des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Aceton wird dem Rückstand zur Ausfällung von Kristallen zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)- argininhydrochlorid.
Ausbeute 1,19 g (30,7%).
- 6,4° (c = 1,2, Essigsäure).
Der Rf-Wert beträgt 0,08 (gemessen an einer Silicagel 60 F₂₅₄-Platte [hergestellt von Merck]) unter Verwendung eines Entwick­ lungslösungsmittels aus n-BuOH : AcOH : H₂O = 4 : 1 : 1).
Beispiel 21 Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo- 4-phenylbuttersäure
16,7 g (0.07 Mol) N-(2-Oxo-2-phenyläthyl)benzamid und 13,0 g (0,155 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden einem gemischten Lösungsmittel aus 3,75 g (0,13 Mol) einer wäßrigen 25%igen Glyoxylsäurelösung, 100 ml Wasser sowie 250 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung läßt man bei 50-60°C über Nacht reagieren. Nach der Abtrennung unlöslicher Produkte in der Reaktionslösung durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck zum Abdestillieren des Methanols konzentriert. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure wird der konzentrierten Lösung zur Einstellung eines pH von 1-2 zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
17,6 g rohe 08667 00070 552 001000280000000200012000285910855600040 0002002947140 00004 08548r Kristalle werden erhalten, worauf diese mit Äthylacetat umkristallisiert werden. Man erhält Threo- (2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy- 4-phenylbuttersäure
5,00 g (0,016 Mol) Threo-(2RS)-3-benzoylmaino-2-hydroxy-4- oxo-4-phenylbuttersäure und 0,50 g eines 10%igen Palladiumrußes werden zu 90 ml Essigsäure gegeben. Läßt man die Lösung unter Einführung von Wasserstoff bei 70°C unter Atmosphärendruck reagieren, dann ist die Reaktion nach ungefähr 8 Stunden beendet.
Nach dem Abtrennen des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wird gründlich mit Petroläther (Fraktion mit einem Kp. von 30-70°C) verrieben, worauf die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt wird. Nach der Zugabe von neuem Petroläther und Reiben der Glaswand mit einem Glasstab unter Kühlen erfolgt eine Kristallisation. Nach einem Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 1 Stunde werden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
(3) Herstellung von (2S,3R)-3-Benzylamino-2-hydroxy-4- phenylbuttersäure
6,30 g (0,0211 Mol) Threo-(2RS)-3-Benzoylamino-2-hydroxy-4- phenylbuttersäure und 2,57 g (0,211 Mol) S(-)-1-Phenyläthylamin werden unter Erhitzen in 18 ml Äthanol aufgelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das S(-)-1- Phenyläthylaminsalz von (2S,3R)-3-Benzoylamino-2-hydroxy- 4-phenylbuttersäure.
Ausbeute 1,22 g (27,5%). F. 147-148°C.
+ 70,6° (c = 1,02, Essigsäure).
Elementaranalyse für C₂₅H₂₈N₂O₄:
gefunden: C 71,67, H 6,99, H 6,73;
berechnet: C 71,39, H 6,72, N 6,67.
1,00 g (2,38 mMol) des hergestellten Salzes werden zu einer Mischung aus 20 ml 1 n Schwefelsäure und 50 ml Äthylacetat gegeben und darin geschüttelt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen, bis sie neutral geworden ist. Dann wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abtrennen des Magnesiumsulfats durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, worauf der Rückstand aus Äthylacetat und Petroläther (Fraktion mit einem Siedepunkt von 30-70°C) kristallisiert wird. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit dem gleichen gemischten Lösungsmittel, wie es vorstehend beschrieben worden ist, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausbeute 0,64 g. F. 172-173°C.
+ 109,5° (c = 1,1, Essigsäure).
Elementaranalyse für C₁₇H₁₇NO₄:
gefunden: C 68,34, H 5,92, N 4,44;
berechnet: C 68,19, H 5,73, N 4,68.
Beispiel 22 (1) Herstellung von Threo-(2RS)-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl- 3-phthaliminobuttersäure
10,0 g (0,0377 Mol) N-(2-oxo-2-phenyläthyl)phthalimid und 9,00 g (0,107 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 20,1 g (0,068 Mol) einer wäßrigen 25%igen Glyoxylsäurelösung und 20 ml Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird bei 50-60°C während 24 Stunden reagieren gelassen.
Die Reaktionslösung wird dann unter vermindertem Druck zum Abdestillieren des Äthanols konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält Threo-(2RS)-2-hydroxy-4-oxo- 4-phenyl-3-phthaliminobuttersäure.
(2) Herstellung von Threo-(2RS)-2-hydroxy-4-phenyl-3- phthaliminobuttersäure
1,00 g (2,90 mMol) Threo-(2RS)-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-3- phthaliminobuttersäure und 0,10 g eines 10%igen Palladiumschwarzes werden zu 20 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird katalytisch unter Einführen von Wasserstoff bei 70°C unter Atmosphärendruck während 5,5 Stunden reduziert.
Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Petroläther (Fraktion mit einem Kp. von 30-70°C) und dann eine kleine Menge Äthylacetat werden dem Rückstand zum Kristallisieren von öligem Produkt zugesetzt. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Threo- (2RS)-2-hydroxy-4-phenyl-3-phthaliminobuttersäure.
Andere in der Tabelle III angegebene Verbindungen werden in analoger Weise wie die Verbindungen der Beispiele 18 bis 22 hergestellt. Als Ausgangsmaterial für die Verbindungen der Formel (III) werden entsprechende Verbindungen der Formel (I) oder (II) verwendet. Alle Verbindungen in Tabelle III liegen in der Threo-(2RS)-Form vor.
Anmerkung 1
2-tert.-Butoxycarbonylaminoacetophenon, das als Ausgangs­ material verwendet wird, wird durch Umsetzung von 2-Amino­ acetophenonhydrochlorid mit tert.-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimidin- 2-yl-thiolcarbonat und Triäthylamin in einer Mischung aus Dioxan und Wasser (1 : 1) hergestellt.
Beispiel 28
39,0 g (0,200 Mol) Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-phenyl­ buttersäure, hergestellt aus Threo-(2RS)-3-acetylamino- 2-hydroxy-4-phenylbuttersäure, erhalten gemäß Beispiel 19 (2) nach einer Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure nach der in Beispiel 1 (4) beschriebenen Weise, 65,80 g (0,240 Mol) Benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat und 42,0 ml (0,300 Mol) Triäthylamin läßt man in einem gemischten Lösungsmittel aus 300 ml Wasser und 300 ml Dioxan reagieren und behandelt die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 1 (6) beschriebenen Weise. Man erhält Threo- (2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausbeute 61,30 g (93,2%). F. 133-134°C.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₉NO₅:
gefunden: C 65,83, H 5,77, N 4,13;
berechnet: C 65,62, H 5,82, N 4,26.
5,73 g (0,0174 Mol) der hergestellten Threo-(2RS)-3-benzyl­ oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure und 7,47 g (0,0174 Mol) Brucinmonohydrat werden unter Erhitzen in 100 ml Äthylacetat aufgelöst, worauf man die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehenläßt. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Äthylacetat umkristallisiert. Das Brucinsalz von (2S,3R)-3-Benzyl­ oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure wird erhalten.
Ausbeute 3,58 g (56,9%). F. 144°C.
+ 35,9° (c = 1,2, Essigsäure).
2,00 g (2,63 mMol) des erhaltenen Brucinsalzes werden in eine Mischung aus 50 ml n Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Äthylacetat aufgelöst und darin geschüttelt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und mit Wasser wiederholt gewaschen, bis sie neutral geworden ist. Dann wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach einem Abtrennen von Magnesiumsulfat durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat und Petroläther (Fraktion mit einem Kp. von 30-70°C) kristallisiert. Ausgefällte Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit dem gleichen gemischten Lösungsmittel, wie es vorstehend beschrieben worden ist, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausbeute 0,77 g. F. 154-155°C.
+ 83,0° (c = 1,0, Essigsäure).
Die in Beispiel 1 (2) der JA-OS 1 36 188/1977 angegebenen Bezugswerte sind folgende:
F. 154,5°C.  + 83,5° (c = 1,34, Essigsäure).

Claims (3)

1. Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder ihr Alkyl- oder Benzylester der allgemeinen Formel worin bedeuten:
R₁ eine Naphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel wobei R₆ und R₇ jeweils für Wasserstoff, Halogen, Amino oder geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl oder Phenyl stehen,
R₂ eine geschützte Aminogruppe, wobe als Schutzgruppen für R₂, R₆ und R₇ Formyl,
(C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, Benzoyl, das gegebenenfalls durch eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe, eine (C₁-C₆)-Alkoxygruppe oder Halogen am Phenylring substituiert ist, (C₁-C₆)-Alkyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy oder Halogen am Phenylring substituiert ist, Carbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl oder Phthalyl vorgesehen sind, und
R₃ Wasserstoff, eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind.
2. Verfahren zur Herstellung einer Threo-3-geschützten Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder deren Ester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-geschütztes 2-Oxo-ethylamin der Formel mit 1 bis 2 mol Glyoxylsäure oder deren Ester der Formel worin R₁, R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von 0,5 bis 10 mol, pro mol Glyoxylsäure oder deren Ester, einer Base in Wasser, organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.
3. Verwendung von nach Anspruch 2 hergestellter Threo-3- geschützter Amino-2-hydroxy-4-oxobuttersäure oder deren Ester zur Herstellung von Threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl-aminoessigsäure-derivaten der allgemeinen Formel worin
R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R₄ Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 3-Guanidinpropyl bedeutet, sowie deren physiologisch nicht-toxische Salze, wobei jeweils in an sich bekannter Weise
  • - die Verbindung gemäß Anspruch 1 reduziert wird,
  • - gegebenenfalls der Esterrest abgespalten, optisch aufgespalten und/oder die Aminoschutzgruppen abgespalten werden und
  • - die erhaltene Verbindung mit einer Aminoessigsäure der Formel deren funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt worden sind, kondensiert wird und gegebenenfalls die Schutzgruppen abgespalten werden und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein physiologisch nicht-toxisches Salz überführt wird.
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