DE2954076C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruchs.
Aus der US-PS 40 29 547 ist (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-
phenylbutanoylaminoessigsäure, die auch als Bestatin bezeichnet
wird, als Substanz mit relativ geringer Toxizität
bekannt. Sie wurde von H. Umezawa et al. aus Kultur
filtraten von Streptomyces olivoreticuli als Aminopepti
dase B-Inhibitor isoliert. Diese Verbindung übt eine erhöhte
Wirkung auf die Immunowirkung aus, wie die verzögerte
Hypersthesie, aktiviert den in-vivo-Verteidigungsmechanismus
und zeigt eine inhibierende Wirkung gegenüber Krebs
(vgl. JA-OS 1 17 435/1971). Ferner wird angegeben, daß man von
der Verbindung eine Wirkung als Pharmazeutikum erwartet.
Es ist ferner bekannt, daß verschiedene 3-Amino-2-hydroxy-
butanoylaminoessigsäuren neben Bestatin eine gleiche oder
noch stärker inhibierende Aktivität gegenüber Aminopeptidase
B ausüben als Bestatin.
Aus der DE-OS 28 40 636 sind 3-Amino-2-hydroxy-butanoyl-
arginin-Derivate einschließlich deren optischer Isomere
bekannt. Weiterhin werden hier Syntheseverfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen bereitgestellt.
Der Erfindung liegt demnach die Aufgabe zugrunde,
(2S, 3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin
mit einer noch besseren Hemmwirkung gegenüber der Aminopeptidase B
bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird gemäß Patentanspruch gelöst.
Die DE-OS 26 32 396 betrifft Bestatinderivate und Verfahren
zu ihrer Herstellung. Die hier erwähnten Verbindungen Nr. 21
und Nr. 22, welche die höchste Aktivität der Verbindungen
dieser DE-OS besitzen, weisen IC₅₀-Werte von 0,01 µg/ml
auf, wohingegen die erfindungsgemäße Verbindung einen IC₅₀
von 0,006 µg/ml besitzt. Eine derartig gesteigerte Aktivität
war in Kenntnis des Standes der Technik nicht zu erwarten.
Die erfindungsgemäße Verbindung übt eine inhibierende
Wirkung gegenüber Aminopeptidase B aus, hemmt die Bildung
von Bradykinin und zeigt antiinflammatorische Wirkungen,
so daß sie sich als Pharmazeutika für verschiedene
Krankheiten eignet.
Die Inhibierungswirkung gegenüber der Aminopeptinase B
wird, wie nachfolgend beschrieben durchgeführt.
Die Messung der inhibierenden Wirkung gegenüber Aminopeptidase
B wird nach der Methode durchgeführt, die von Hopsu et
al. (V. K. Hopsu, K. K. Makinen, G. G. Glenner; Archives of
Biochemistry and Biophysics, 114, 557 (1966)) beschrieben
wird, wobei jedoch das Verfahren etwas modifiziert wird.
Eine gemischte Lösung (pH 7,0), die in der Weise hergestellt
worden ist, daß 1,0 ml einer 0,1 m Tris-Chlorwasserstoffsäure
pufferlösung und 0,7 ml einer Lösung, die eine Testprobe enthält,
zu 0,3 ml 0,1 M Arginin-β-naphthylamid zugesetzt
werden, wird auf 37°C während 4 Minuten erhitzt. Anschließend
werden 0,2 ml einer Aminopeptidase B-Lösung, die nach dem
gleichen Enzymreinigungsverfahren wie im Falle des Verfahrens
von Hopsu et al. unter Verwendung von Sephadex® G-100
gereinigt worden ist, zugesetzt und
während 30 Minuten bei 37°C reagieren gelassen. Dann werden
0,6 ml einer 1,0 M Essigsäurepufferlösung (pH 4,2), die
Garnet GBC (o-Aminoazotoluoldiazoniumsalz) in einer Konzentration
von 1,0 mg/ml, sowie Tween® 20 in einer
Konzentration von 1,0% enthält zugesetzt,
worauf man das Ganze während 15 Minuten bei Zimmertemperatur
stehenläßt. Anschließend wird das Absorptionsverhältnis
(a) bei 530 nm gemessen. Das Absorptionsverhältnis
(b) der Blindlösung, in der nur die Pufferlösung verwendet
wird, die keine Probe enthält, wird gleichzeitig
gemessen. Die Inhibierungswirkung gegenüber Aminopeptidase
B wird nach der Beziehung (b-c)/b × 100 berechnet.
Die Inhibierungswirkungen einer jeden Probe bei verschiedenen
Konzentrationen werden nach der vorstehenden Testmethode
ermittelt, wobei die IC₅₀-Werte (50%ige Hemmwerte)
abgeleitet werden. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I
hervor.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach den in der
DE-OS 29 47 140 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften der neuen
Verbindung gehen ebenfalls aus der genannten DE-OS hervor.
Claims (1)
- (2S, 3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin.
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