CH653687A5 - Threo-3-amino-2-hydroxy-butanoylaminoessigsaeure-derivate. - Google Patents

Threo-3-amino-2-hydroxy-butanoylaminoessigsaeure-derivate. Download PDF

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CH653687A5
CH653687A5 CH5649/81A CH564981A CH653687A5 CH 653687 A5 CH653687 A5 CH 653687A5 CH 5649/81 A CH5649/81 A CH 5649/81A CH 564981 A CH564981 A CH 564981A CH 653687 A5 CH653687 A5 CH 653687A5
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Takaaki Aoyagi
Tadashi Shirai
Rinzo Nishizawa
Masao Suzuki
Tetsushi Saino
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Nippon Kayaku Kk
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Description

653687
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Threo-3-Amino-2-hydroxy-butanoylessigsäurederivate der Formel (10)
OH
R'-CH - CH-CH-CO-NH-CH-COOH 0°)
I - 2 , r in der R'j Naphthyl oder die Gruppe (10a)
bedeutet, R'7 Wasserstoff und R'ö Fluor, Niederalkyl ausser Methyl, Niederalkoxy, Phenyl oder m- oder o-Hydroxy ist oder beide Gruppen R'e und R'7 jeweils einzeln Halogen, Amino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Phenyl sind, und R4 eine Alkylgruppe mit 3 bis 4 C-Atomen oder 3-Guanidinopropyl ist, sowie die physiologisch nicht-toxischen Salze von Verbindungen der Formel (10).
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R'j die 2-Naphthylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die in 2- oder 4-Stellung durch Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert ist.
3. (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphe-nyl)-butanoyl-(S)-leucin als Verbindung nach Anspruch 1.
5. Threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butanoyl-(S)-leucin als Verbindung nach Anspruch 1.
6. Threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butanoyl-(S)-leucin als Verbindung nach Anspruch 1.
Verschiedene threo-3-Amino-2-hydroxybutanoylami-noessigsäuren sind aus den US-PS Nrn. 4 029 547 und 4 052 449 sowie den GB-PS 1 510 477 und 1 540 019 bekannt.
Die(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoylami-noessigsäure (im folgenden auch kurz Bestatin genannt) ist z.B. eine besonders wenig toxische Substanz, die von H. Umezawa et al aus Kulturfiltraten von Streptomyces olivo-reticuli als Aminopeptidase B-Inhibitor isoliert worden ist (erwähnt in US-PS 4 029 547); diese Substanz zeigt eine zunehmende Wirkung auf Immunoreaktionen, wie verzögerte Hypersthesie, aktiviert die in-vivo-Abwehrmechanismen und zeigt inhibitive Wirkungen auf Krebs (siehe JP-OS Nr. 117 435/1977); es ist zu erwarten, dass diese Verbindung als Pharmazeutikum brauchbar ist.
Es ist auch bekannt, dass verschiedene 3-Amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsäuren ausser Bestatin eine gleiche oder stärkere Inhibierungsaktivität für Aminopeptidase B wie Bestatin haben; Synthesen für solche Verbindungen sind in der GB-PS 1 510 477 beschrieben.
Gegenstand des vorliegenden Patentes sind threo-3-Amino-2-hydroxy-butanoyl-essigsäurederivate der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel sowie die physiologisch nicht-toxischen Salze solcher Derivate. Bevorzugte Verbindungen haben die in den Ansprüchen 2 bis 6 angegebenen Merkmale.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind vorteilhaft nach dem im Patent Nr. 650 265 beschriebenen Verfahren erhältlich.
R'! in Formel (10) in Form der Naphthylgruppe kann s z.B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl sein; wenn R'j der Formel (10a) entspricht, sind als Beispiele für R'6 und R'? als Halogen Chlor, Brom und Fluor und als Niederalkoxy solche mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy zu nennen; allenfalls vorhandene io Niederalkylgruppen haben vorzugsweise höchstens 6 C-Atome; die Niederalkoxy- oder Niederalkylgruppen können verzweigt sein.
Beispiele für Verbindungen der Formel (10) sind die folgenden:
i5 threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-( 1 -naphthyl)butanoyl-(S)-leucin,
threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)butanoyl-(S)-leucin,
threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-fluorophenyl)-20 butanoyl-(S)-leucin,
threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, 25 threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-ethoxyphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-ethoxyphenyl)-30 butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-ethoxyphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-n-propoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, 35 threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-iso-propoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-n-butoxyphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-iso-butoxyphenyl)-40 butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-sec-butoxyphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-ethylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, 45 threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-ethylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-ethylphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-n-propylphenyl)-50 butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-iso-propylphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-n-butylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, 55 threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-iso-butylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-sec-butylphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)-60 butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)-
butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, 65 threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-chlorophenyl)-butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-chlorophenyl)-butanoyl-(S)-leucin
653 687
oder solche Verbindungen, bei denen die threo-(2RS)-Konfi-guration durch die (2S,3R)-Form und (S)-Leucin durch (RS)- oder (R)-Leucin, (S)-, (RS)- oder (R)-Valin, (S)-, (RS)-oder (R)-Norvalin, (S)-, (RS)- oder (R)-Isoleucin, (S)-, (RS)-oder (R)-Norleucin, (S)-, (RS)- oder (R)-tert-Leucin oder (S)-, (RS)- oder (R)-Arginin ersetzt ist, insbesondere (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-aminophenyl)-butanoyl-(S)-leucin,
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)-butanoyl-
(S)-leucin (o-Hydroxybestatin), (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl-butanoyl-
(S)-leucin (m-Hydroxybestatin), (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-buta-noyl(S)-leucin,
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-valin (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-norvalin, (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-arginin und
(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-butanoyl-(S)-arginin,
sowie die physiologisch nicht-toxischen Salze hiervon, z. B. die Salze mit HCl oder Essigsäure.
Da die neuen Verbindungen der Formel (10) Inhibie-rungswirkung gegen Aminopeptidase B zeigen, die Bildung von Bradykinin inhibieren und antiinflammatorische Effekte wie die bekannten Verbindungen zeigen, ist zu erwarten,
dass auch die neuen Verbindungen als Pharmazeutika für verschiedene therapeutische Zwecke verwendbar sind.
Die Aminopeptidase B-Inhibierungsaktivität typischer Beispiele der neuen Verbindungen der Formel (10) wurde im wesentlichen nach der von Hopsu et al (V. K. Hopsu, K. K. Makinen, G.G. Glenner, Archives of Biochemistry and Bio-physics, 114, 557 (1966)) beschriebenen, etwas modifizierten Methode bestimmt. Hierzu wurde eine gemischte Lösung (pH 7,0), die durch Zugabe von 1,0 ml einer 0,1 m tris-Chlorwasserstoff-Pufferlösung und 0,7 ml einer das Testmaterial enthaltenden Lösung zu 0,3 ml 0,1 mM Arginin-ß-naphthylamid hergestellt worden war, 4 min auf 37 °C erwärmt. Dann wurden 0,2 ml einer Aminopeptidase B-Lösung, die nach dem von Hopsu et al beschriebenen Enzymreinigungsverfahren unter Verwendung von «Sephadex» G-100 gereinigt worden war, zugegeben und 30 min bei 37 °C umgesetzt. Dann wurden 0,6 ml einer 0,1 m Essigsäurepufferlösung (pH 4,2), die «Garnet» GBC (o-Aminoazoto-luoldiazoniumsalz) in einer Konzentration von 1,0 mg/ml sowie «Tween» 20 in einer Konzentration von 1,0% enthielt, zugegeben und das Ganze 15 min bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Absorptionsverhältnis (a) bei 530 nm gemessen wurde. Das Adsorptionsverhältnis (b) für die Blindlösung, die nur die Pufferlösung ohne Probematerial enthielt und gleichzeitig vermessen wurde, sowie das Inhibitionsverhältnis für Aminopeptidase B wurde nach dem Ansatz (b-a)/b x 100 berechnet.
Aus den so erhaltenen, für jede Probe bei mehreren Konzentrationen gemessenen Inhibitionsverhältniswerten wurde der jeweilige 50%-Inhibitionsverhältniswert (IC50) abgeleitet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle 1
Nr. Verbindung IC50 (|ig/ml)
1. (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-meth-oxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 0,006
2. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 2,9
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Nr. Verbindung
1C50 (ng ml)
25
30
3. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 0,04
4. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-( 1 -naphthyl)-butanoyl-(S)-leucin 1,5
5. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butanoyl-(S)-leucin 0,10
6. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-phenyl)-butanoyl-(S)-leucin 3,6
7. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 0,12
8. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-isobutylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 2,8
9. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 1,8
10. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 6,8
11. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-isobutoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 4,5
12. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-fluorophenyl)-butanoyl-(S)-leucin 0,03
13. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butanoyl-(S)-isoleucin 0,03
14. (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-valin 0,07
15. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 0,53
16. threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin 0,09
Beispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen der 35 Formel (10) bzw. geeigneter Vorverbindungen sind im Patent Nr. 650 265 zu finden; nachfolgend werden nur einige wenige typische Beispiele gegeben.
Beispiel 1
40 Herstellung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-butanoyl-(S)-leucin:
Der nach Patent 650 265 erhältliche Benzylester von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-meth-oxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin (1,69 g, 3,00 mM) wurde in 45 30 ml 95%iger Essigsäure gelöst. Eine katalytische Menge Palladiumschwarz wurde zugegeben und Wasserstoff unter atmosphärischem Druck in die Lösung eingeführt.
Nach Beendigung der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur in 4,5 Std. wurde der Katalysator abfil-50 triert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trok-kenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Aceton versetzt und die abgeschiedenen Kristalle ausfiltriert und nach Waschen mit Aceton im Vakuum getrocknet. Das Zielprodukt wurde in einer Menge von 0,95 g (94%) erhalten; F ss 228 bis 231CC (Zersetzung).
[a]s7831 - 12,6° (c = 1, Essigsäure).
NMR (CF3COOD) 5 = 1.1 (d, 6H, J = 5 Hz; (CH^CH), 3.3 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2 - Ar), 4.0 (s, 3H; CH3-O), 4.1 (multi, H; CH-NH2), 4.7 (multi, H; CH-NH) 60 4.8 (d, H, J = 4 Hz; CH-OH) 7.0, 7.3 (d, d, 2H, 2H,
J = 9 Hz; ).
Beispiel 2
Herstellung von threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-
(2-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin: Der nach Patent 650 265 erhältliche Benzylester von threo-(2RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(2-
653 687
methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin (0,34 g, 0,60 mM) wurde in 5 ml Essigsäure gelöst, die mit einer katalytischen Menge Palladiumschwarz versetzt worden war, worauf Wasserstoff unter atmosphärischem Druck eingeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur reagieren gelassen und die katalytische Reduktion war nach 7 Std. vollständig.
Die Reaktionslösung wurde wie in Beispiel 1, Absatz 8, aufgearbeitet und lieferte das Zielprodukt von Beispiel 2, Absatz 5, in einer Ausbeute von 118 mg (58%); F 212 bis 215 C (Zersetzung).
Ms7s23 - 12,2° (c = 0.5, Essigsäure)
NMR (CF3COOD) 5 = 1.1 (dd, 6H; (CH^CH), 3.3 (d, 2H, J = 7 Hz; CH,-Ar), 3.9 (s, 3H; CH3-0), 4.2 (multi, H; CH-NH2), 4.7 (d, H, J = 3 Hz; CH-OH), 4.7 (multi, H;
CH-NH), 7.0 (multi, 4H;
Q-
).
Beispiel 3
Herstellung von threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-
(3-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin:
Der nach Patent 650 265 erhältliche Benzylester von threo-(2RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin (0,45 g, 0,80 mM) wurde in 7 ml Essigsäure gelöst, die mit einer katalytischen Menge Palladium auf Kohlekatalysator versetzt worden war. Wasserstoff wurde unter atmosphärischem Druck eingeführt und die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur in 8 Std. zur Vollständigkeit gebracht.
Der Katalysator wurde ausfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Aceton versetzt, die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und in 1 n Salzsäure gelöst. Unlösliche Anteile wurden unter Zusatz von wenig Aktivkohle ausfiltriert und das Filtrat mit wässrigem Ammoniak auf pH 5 bis 6 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden ausfiltriert und nach Waschen mit Wasser und Aceton im Vakuum getrocknet. Das Zielprodukt dieses Absatzes wurde in einer Ausbeute von 137 mg (51 %) erhalten; F 210 bis 213 =C Zersetzung).
Ms
1 - 9,5 (c = 0.5, Essigsäure).
NMR (CF3COOD) 5 = 1.0 (dd, 6H; (CHj)2CH), 3.2 (multi, 2H; CH2-Ar), 4.0 (s, 3H; CH3-0), 4.2 (multi, H; CH-NH,), 4.7 (multi, H; CH-NH) 4.7 (d, H, J = 3 Hz;
CH-OH), 7.2 (multi, 4H; ).
Absatz 8, aufgearbeitet und lieferte das vorliegende Zielprodukt in einer Ausbeute von 0,75 g (98%); F 218 bis 221 C (Zersetzung).
[v]si626- 12,9 (c = 0.5, Essigsäure).
s NMR (CF3COOD) S = 1.1 (d, 6H, J = 4 Hz; (CTyXH), 3.2 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2-Ar), 4.2 (multi, H, CH-NH2), 4.8 (multi, H; CH-NH), 5.0 (d, H, J = 4 Hz;
CH-OH), 7.5 (multi, 9H; -/jj)-- )•
Beispiel 5
Herstellung von threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin: 15 Der nach dem Patent 650 265 erhältliche Benzylester von threo-(2RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)-leucin (0,29 g, 0,50 mM) wurde in 11 ml 90%iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit einer katalytischen Menge Palladiumschwarz versetzt 20 und Wasserstoff unter atmosphärischem Druck eingeführt. Die katalytische Reduktion war bei Raumtemperatur nach 7 Std. vollständig und die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1, Absatz 8, aufgearbeitet. Das vorliegende Zielprodukt wurde in einer Ausbeute von 141 mg (80%); F 234 bis 25 237 °C (Zersetzung).
[a]57829 - 5,9° (c = 0.5, Essigsäure).
NMR (CF3COOD) § = 1.1 (d, 6H, J = 6 Hz; (qy2CH-CH2), 1.3 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH^CH-Ar), 3.0 (multi, 3H; CH2-Ar, CH-Ar), 4.2 (multi, H; CH-NH2) 4.8 30 (d, multi, 2H, J = 3 Hz; CH-NH, CH-OH), 7.3 (multi,
4H:
Beispiel 4
Herstellung von threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-
(4-phenylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin:
Der nach Patent 650 265 erhältliche Benzylester von threo-(2RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)-butanoyl-(S)-leucin (1,22 g, 2,00 mM) wurde in einer Mischung aus 15 ml Essigsäure, 15 ml Ethylacetat und 10 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer katalytischen Menge Palladiumschwarz versetzt und Wasserstoff unter atmosphärischem Druck eingeführt. Die katalytische Hydrierung war bei Raumtemperatur nach etwa 8 Std. vollständig. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1,
Beispiel 6
35 Herstellung von threo-(2RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin:
Der nach Patent 650 265 erhältliche Benzylester von threo-(2RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)-butanoyl-(S)-leucin (0,20 g, 0,33 mM) 40 wurde in 9 ml 90%iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit einer katalytischen Menge Palladiumschwarz versetzt und Wasserstoff bei atmosphärischem Druck eingeführt. Die katalytische Reduktion war bei Raumtemperatur nach 7 Std. vollständig und die Reaktionslösung wurde dann wie in 45 Beispiel 1, Absatz 8, aufgearbeitet. Das Zielprodukt wurde in einer Ausbeute von 74 mg (59%) erhalten, F 210 bis 215 C (Zersetzung).
NMR (CF3COOD) 5 = 1.0 (d, 6H, J = 5 Hz; (CH^CH-CH,), 1.4 (d, 6H, J = 6 Hz; (CH^CH-O), 3.2 so (d, 2H, J = 6 Hz; CH-CH^Ar), 4.2 (multi, H; (CH3),CH-0), 4.7 (multi, 3H; CH-OH, CH-NH2,
CH-NH), 7.1,7.3 (d, d, 2H, 2H, J = 10 Hz;
55 In analoger Weise wie in den obigen Beispielen wurden weitere Zielverbindungen der Formel (10) hergestellt. Die jeweiligen Vorverbindungen (VIF) sind nach Patent 650 265 erhältlich. Die entsprechenden Angaben sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Alle angegebenen Verbin-60 düngen liegen in der threo(2RS)-Form vor, wenn keine anderen optischen Isomerformen angegeben sind.
65
5
653 687
Tabelle
Vorverbindung der Formel (VIII')
R" = gesch. Amino 1 P = gesch.Carbonyl
Zielverbindung der Formel (10) OH
'E,
w
R.-CH_-CH-CH-CONHCH-P 1 2 | |
1
R,-CH.-CH-CH-CONHCHCOOH
CO
R2 R4 (Vorstufe von Formel 10)
! 1
NH2 R4
Ri = 4-Isobutylphenyl, R"2 = Benzyloxycarbonyl-amino, R4 = Isobutyl, p = Benzyloxycarboyl
Rj = 4-Isobutylphenyl, R4 = Isobutyl
1
F 110-113°C NMR (CDCI3)
§ = 0.9 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2-Ar), 0.9 (d, 6H, J = 7 Hz: (CH3)2CHCH2CH), 2.4 (d, 2H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2-Ar), 2.9 (multi, 2H; CHCHCH2-Ar),
5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CHj-OCONH), 5.3 (d, H, J = 9Hz; NH),
7.3 (multi, <^>-,-^)-und NH).
F 221-226°C [a]57829 - 10.1° (c = 0.5, Esssigsäure) NMR (CF3COOD)
6 = 0.9 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2),
1.1 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2), 2.5 (d, 2H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2-Ar),
3.2 (multi, 2H; CHCHCH2-Ar),
4.2 (multi, H; CH-NH2), 4.8 (multi, H; CH-NH), 5.0 (d, H, J = 4 Hz; CH-OH),
7.2 (s, 4H; ).
8
Ri = 4-Isobutylphenyl, R"2 = Benzyloxycarbonyl-amino, R4 = Isobutyl, p = Benzyloxycarboyl
R! = 4-Isobutylphenyl, R4 = Isobutyl
F 131-136°C
F 210-215° C (Zersetzung)
Zielverbindung der Formel (10)
Yorverbindung der Formel (VII')
Ri = 4-Fluorophenyl, R4 = Isobutyl
R! = 4-Fluorophenyl,
R"2 = Benzyloxycarbonylamino,
R4 = Isobutyl, p = Benzyloxycarbonyl'
9
F 220-225° C (Zersetzung)
M57827 _ 4.0° (c = 0.9, Esssigsäure)
NMR (CF3COOD) 5 = 1.0 (dd, 6H; (CH3)2CH),
3.2 (d, 2H, J = 6 Hz; CH2-Ar), 4.2 (multi, H; CH-NH2),
4.8 (multi, 2H; CH-NH, CH-OH),
7.1 (multi, 4H;-^jJ)-).
F 94-iorc NMR (CDC13)
5 = 0.8 (d, 6H; (CH3)2CH), 2.9 (d, 2H, J = 7 Hz; CH-CH2 ), 4.9, 5.1 (s, s, 2H, 2H;
CH2-OCOCH, CH2-OCONH),
5.6 (d, H, J = 9 Hz; NH), /r~\ /T\
7.2 (multi, 15H; f v"" NH).
R! = 3-Hydroxyphenyl, R4 = Isobutyl
R! = 3-Hydroxyphenyl,
R"2 = Benzyloxycarbonylamino,
R4 = Isobutyl, p = Benzyloxycarbonyl
10
F 205-210° C (Zersetzung); NMR (CFjCOOD) 5=1.1 (dd, 6H; (CH3)2CH),
3.3 (d, 2H, J = 6 Hz; CH2-Ar), 4.2 (multi, H; CH-NH2), 4.8 (multi, 2H; CH-OH, CH-NH),
7.1 (multi, 4H; ^\-)-
F 141-145:C NMR (CDCI3)
5 = 0.8 (d, 6H, J = 5 Hz; (CH3)2CH),
2.8 (d, 2H, J = 7 Hz; CHCH2-Ar),
5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH),
5.5 (d, H, J = 9 Hz; NH),
7.1 (multi, 16H; <^)~ , > OH und NH).
653 687
Tabelle (Fortsetzung)
6
Beispiel
Vorverbindung der Formel (VIII')
R" = gesch. Amino P = gesch.Carbonyl r.-ch0-ch-ch-conhch-p
1 - 1 !
R2 R4 (Vorstufe von Formel 10)
Zielverbindung der Formel (10)
oh
!
r,-ch_-ch-ch-conhchcooh
1 2 1 1
nh2 r4
Vorverbindung der Formel (VIF)
Ziel Verbindung der Formel (10)
R! = 1-Naphthyl, R'2 = Benzyloxycarbonylamino
Fl 10-120= C NMR (CDCI3)
5 = 2.8 (d, 2H, J = 8 Hz; CH2-CH)
4.1 (d, H,J = 2Hz; CH-OH),
4.4 (multi, H; CH-NH), 5.0 (s, 2H; CH2-0),
7.3 (multi, 12H; Z7"^- und ).
8.3 (d, H, J = 9 Hz; NH).
11
R1 = 1-Naphthyl,
R"2 = Benzyloxycarbonylamino
R4 = Isobutyl, p = Benzyloxycarbonyl
Ri = 1-Naphthyl, R4 = Isobutyl
F 124-128°C NMR (CDC13)
8 = 0.9 (d, 6H, J: = 4 Hz; (CH^CH),
F 185—191° C (Zersetzung)
2.8 (d, 2H, J: = 7 Hz; CH^-fls ), 5.0,5.1 (s, s, 2H,
2H; CH2-OCONH, CH2-OCOCH),
5.7 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7.4 (multi, 18H; f*" 5 ,
, O- ""d NH).
Vorverbindung der Formel (VII')
Zielverbindung der Formel (10)
Ri = 2-Naphthyl,
R"2 = Benzyloxycarbonylamino,
R4 = Isobutyl, P = Benzyloxycarbonyl
R! = 2-Naphthyl, R4 = Isobutyl
12
Fl 19-122° C NMR (CDCI3) 8 = 0.9 (dd, 6H; (CH^CH),
3.1 (d, 2H, J = 7 Hz; CH£~ÇQj ),
5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH^-OCOCH, CH^-OCONH),
5.5 (d, H, J = 8 Hz; NH), 7.4 (multi, 18H; '
und NH).
F 226-229° C (Zersetzung)
[a]S7825 - 6.5° (c = 1, Essigsäure)
NMR (CF3COOD) § = 1.0 (dd, 6H;
(CH^CH), 3.4 (multi, 2H; CH, ),
4.3 (multi, H; CH-NH,), 4.8 (multi, 2H;
CH-OH, CH-NH), 7.6 (multi, 7H; ).
7
653 687
Tabelle (Fortsetzung)
Beispiel
Vorverbindung der Formel (VIII')
. R" = gcsch. Amino 1 P = gesell.Carbonyl fl -ch--ch-ch-conhch-p
1 2 1 |
r2 r4 (Vorstufe von Formel 10)
Zielverbindung der Formel (10)
oh !
r,-ch0-ch-ch-conhchcooh
1 2 1 1
nh2 r4
Vorverbindung der Formel (VIF)
Zielverbindung der Formel (10)
Rj = 2-Hydroxyphenyl,
R"2 = Benzyloxycarbonylamino
R4 = Isobutyl, P = Benzyloxycarbonyl
R! = 2-Hydroxyphenyl, R4 = Isobutyl
13
F 120-130°C NMR (CDCla)
5 = 0.9 (d, 6H, J = 5 Hz; (CH3)2CH)
3.0 (d, 2H, J = 8 Hz; CHCH2-Ar),
5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH^-OCOCH, CH^-OCONH),
5.3 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7.1 (multi, 16H; (Qf ,
<rv
\=/ ' \=/ OH und NH).
F 238-244" C (Zersetzung)
[a]57820 - 7.7" (c = 0.5, Essigsäure) NMR CF3COOD) 5=1.1 (dd, 6H; (CH,)2CH), 3.2 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2-Ar), 4.3 (multi, H; CH-NH2), 4.7 (multi, 2H; CH-OH, CH-NH),
7.1 (multi, 4H;
Rj = 2-Hydroxyphenyl,
R"2 = Benzyloxycarbonylamino
R4 = Isobutyl, P = Benzyloxycarbonyl
Ri = 3,4-Dihydroxyphenyl, R4 = Isobutyl
14
F 70-75° C
NMR (CDC13) 5 = 0.8 (a, 6H; J = 4 Hz; (CH3)2CH) 2.7 (d, 2H, J = 7 Hz; CH-CH2-Ar, 4.1 (d, H, J = 3 Hz; CH-OH), 4.5 (multi, H; CH-NH), 5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH), 5.5 (d, H, J = 9 Hz; NH), 6.6 (multi,
3H;-£>)'13 (s's'5H'5H' Q-und^).
F 175-185° C (Zersetzung)
Msts29 - 13-3° (c = 0.5, Essigsäure) NMR (CF3COOD) 5 = 1.1 (dd, 6 H; (CH3)2CH), 3.2 (d, H, J = 6 Hz; CH2-Ar), 4.2 (multi, H; CH-NH2), 4.9 (multi, 2H; CH-OH, CH-NH), 7.1 (multi, 3H; )•
Vorverbindung der Formel VIF)
Ziel Verbindung der Formel ( 10)
R! = 2-Hydroxyphenyl, R"2 = Benzyloxycarbonylamino R4 = Isobutyl, P = Benzyloxycarbonyl, (2S, 3R)-Form
Ri = 4-Methoxyphenyl, R4 = Isopropyl
(2S, 3R)-Form
15
F 123-125°C W57828 + 22.8° (c = 1, Essigsäure)
NMR (CDC13)
8 = 0.8 (dd, 6H; (CH3)2CH),
2.1 (multi, H; (CH3)2 CH), 2.9 (d, 2H, J = 7 Hz: CH-CH2-Ar), 3.9 (s, 3H; CH3-0),
4.2 (dd, multi, H, H; CH-OH, CH2-CH-NH) 4.6 (dd, H; CO-CH-NH),
5.0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH), 5.9 (d, H, J = 8 Hz; NH), 6.7,7.1 (d, d, 2H, 2H, J = 8 Hz;
-f\~ ),7.2,7.3(s,s,5H,5H;<T^)-, <T^_ ).
(* siehe Fussnote ')
F 240-243° C (Zersetzung)
[a]57831 + 5.0° (c = 1, Essigsäure) NMR (CF3COOD)
5 = 1.1 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CH),
2.4 (multi, H; (CH3)2CH)
3.3 (multi, 2H; CH2-Ar), 4.0 (s, 3H; CH3-0) 4.1 (multi, H; CH-NH2),
4.6 (d, H, J = 6 Hz; CH-NH), 4.9 (d, H, J = 3 Hz;
CH-OH), 7.1,7.3 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; -<>>•
Fussnote 1:
Das hier verwendete Ausgangsmaterial war (2S,3R)-3-Benzyloxyearbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-butansäure, hergestellt gemäss Beispiel 1, Absatz 6 von Patent 650 265.
653 687
Tabelle (Fortsetzung)
8
Beispiel
Vorverbindung der Formel (VIII')
R" = gcsch. Amino OH p _ gcsch.Carbonyl
Zielverbindung der Formel (10) OH
R, -CH--CH-CH-CONHCH-P
1 1
1
R.-CH.,-CH-CH-CONHCHCOOH
R2 R4 (Vorstufe von Formel 10)
1 1
NH- R. 2 4
Vorverbindung der Formel (VIF)
Zielverbindung der Formel (10)
Rj = 2-Naphthyl,
R"2 = Benzyloxycarbonylamino
R4 = 1-Methylpropyl, P = Benzyloxycarbonyl
Ri = 2-Naphthyl R4 = 1-Methylpropyl
F106-1H°C NMR (CDC13)
§ = 0.8,0.9 (d, t, 3H, 3H, J = 6 Hz, J = 6 Hz; CH3-CH, CH3-CH2), 3.1 (d, 2H, J = 7 Hz; CH-CH2-Ar), 4.2 (d, H, J = 2 Hz; CH-OH),
4.6 (multi, H; CH-NH),
4.9, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2-OCOCH, CH2-OCONH),
5.7 (d, H, H = 8 Hz; NH),
F 225-230° C (Zersetzung)
[a]57831 + 17.3° (c = 1, Essigsäure) NMR (CF3COOD)
5 = 1.1 (d, t, 3H, 3H; CH3-CH, CH3-CH2),
3.4 (d, 2H, J = 6 Hz; CH2-Ar),
4.3 (multi, H; CH-NH2)
4.7 (d, H, J = 5 Hz; CH-NH),
4.9 (d, H, J = 4 Hz; CH-OH),
16
7.5 (multi, 18H; und NH).
(* siehe Fussnote2)
7.6 (multi, 7H; ).
Fussnote 2:
Das hier verwendete Ausgangsmaterial war threo-(2RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butansäure, deren Herstellung in Beispiel 12 von Patent 650 265 beschrieben ist.
Beispiel 17
Herstellung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-arginin-hydrochlorid:
Der nach Patent 650 265 erhältliche N-Hydroxysuccin-imidester von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydro-xy-4-phenyl-butansäure (4,26 g, 0,01 Mol) wurde in 30 ml Dioxan gelöst, das mit einer Lösung von 2,11 g (0,01 Mol) Argininhydrochlorid und 1,40 ml (0,01 Mol) Triethylamin in 30 ml Wasser versetzt worden war. Die Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur reagieren gelassen.
Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer 1:1 (VyV)-Mischung aus Chloroform und Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit «Silicagel» H, Typ 60, der Säulenchromatographie unterzogen. Es wurden die das Zielprodukt enthaltenden Fraktionen gesammelt und das Lösungsmittel aus diesen unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde öliges (2S,3R)-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-
4-phenylbutanoyl-(S)-arginin-hydrochlorid in einer Ausbeu-50 te von 2,02 g (38,7%) erhalten.
Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck während 6 Std. unter Verwendung von Palladiumschwarz 55 katalytisch reduziert.
Nach Ausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zur Ausfallung von Kristallen mit Aceton versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden ausfiltriert, mit Aceton ge-60 waschen und im Vakuum getrocknet. Das Zielprodukt wurde in einer Ausbeute von 1,19 g (30,7%) erhalten.
[ex]s *7 s30 - 6,4 (c = 1,2, Essigsäure).
Rf-Wert 0,08 (gemessen an «Silicagel» 60 F254 Platte (Hersteller: Merck) unter Verwendung von n-65 Bu0H:Ac0H:H20 = 4:1:1) als Entwicklungslösungsmittel.
s
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